ZELDOX - Reacciones adversas

Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de una droga no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otra droga, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Los estudios clínicos con ziprasidona administrada por vía oral incluyeron aproximadamente a 5700 pacientes y/o individuos normales expuestos a una o más dosis de ziprasidona. De estos 5700, más de 4800 fueron pacientes que participaron en ensayos sobre la eficacia con dosis múltiples, y su experiencia correspondió a aproximadamente 1831 pacientes-años. Estos pacientes incluyeron: (1) 4331 pacientes que participaron en ensayos de dosis múltiples, predominantemente en esquizofrenia, representando aproximadamente a 1698 pacientes-años de exposición a partir del 5 de febrero de 2000; y (2) 472 pacientes que participaron en ensayos de manía bipolar representando aproximadamente a 133 pacientes-años de exposición. Otros 127 pacientes con trastorno bipolar participaron en un estudio de tratamiento de mantenimiento de largo plazo, lo que representa aproximadamente 74,7 pacientes-años de exposición a la ziprasidona. Las condiciones y la duración del tratamiento con ziprasidona incluyeron estudios de doble ciego y abierto, estudios en pacientes ambulatorios y hospitalizados, y tiempo de exposición a corto y largo plazo. Los estudios clínicos con ziprasidona intramuscular incluyeron 570 pacientes y/o individuos normales que recibieron una o más inyecciones de ziprasidona. Más de 325 de estos individuos participaron en ensayos con una administración de dosis múltiples. Las reacciones adversas durante la exposición se obtuvieron con la recopilación voluntaria de experiencias adversas informadas así como también los exámenes físicos, signos vitales, pesos, análisis de laboratorio, ECG y resultados de exámenes oftalmológicos. Las frecuencias establecidas de reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, por lo menos una vez, una reacción adversa emergente del tratamiento como los que se enumeran. Una reacción fue considerada emergente del tratamiento si ocurrió por primera vez o si empeoró mientras recibía terapia luego de la evaluación inicial. Eventos adversos observados en ensayos clínicos controlados contra placebo a corto plazo con Ziprasidona administrada por vía oral. Los siguientes hallazgos se basan en los ensayos previos a la comercialización controlados contra placebo a corto plazo de esquizofrenia (un pool de dos ensayos con dosis fijas durante 6 semanas y dos durante 4 semanas) y manía bipolar (un pool de dos ensayos con dosis flexibles durante 3 semanas) en los cuales ziprasidona fue administrada con dosis que oscilaron de 10 a 200 mg/día. Reacciones adversas comúnmente observadas en ensayos controlados contra placebo a corto plazo. Las siguientes reacciones adversas fueron las más comúnmente observadas en asociación con el uso de ziprasidona (incidencia del 5% o mayor) y las no observadas con una incidencia equivalente entre los pacientes tratados con placebo (incidencia con ziprasidona por lo menos dos veces que con placebo): Ensayos de esquizofrenia (ver Tabla 1). Somnolencia. Infecciones del tracto respiratorio. Ensayos en Manía Bipolar (ver Tabla 2). Somnolencia. Síntomas extrapiramidales que incluyen las siguientes reacciones adversas: síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, disquinesia, hipoquinesia, temblor, parálisis y espasmos. Ninguna de estas reacciones adversas se produjeron de forma individual con una incidencia mayor del 10% en ensayos clínicos de manía bipolar. Mareos, que incluyen mareos y aturdimiento. Acatisia. Visión anormal. Astenia. Vómitos. Esquizofrenia: Reacciones adversas asociadas con la discontinuidad del tratamiento en ensayos controlados contra placebo a corto plazo de ziprasidona administrada por vía oral. Aproximadamente el 4,1% (29 / 702) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios controlados contra placebo a corto plazo, discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa comparada con alrededor de un 2,2% (6 / 273) con placebo. La reacción más frecuente asociada con el abandono fue rash, que incluyó 7 abandonos por rash entre los pacientes tratados con ziprasidona (1%) pero ninguno de los pacientes con placebo (ver Advertencias- Rash). Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia del 2% o más entre los pacientes tratados con Ziprasidona en ensayos controlados contra placebo por vía oral a corto plazo. La Tabla 1 enumera la incidencia, equivalente al porcentaje más cercano, de las reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda (de hasta 6 semanas) predominantemente en pacientes con esquizofrenia, incluyendo sólo a aquellas reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para la cual la incidencia en los pacientes tratados con ésta fue mayor que la incidencia en los pacientes tratados con placebo.


Dependencia a la dosis de las reacciones adversas en ensayos controlados contra placebo con dosis fijas a corto plazo. Un análisis dosis-respuesta de 1 grupo de 4 estudios en esquizofrenia reveló una aparente relación de reacciones adversas con la dosis en las siguientes reacciones: astenia, hipotensión postural, anorexia, sequedad bucal, sialorrea, artralgia, ansiedad, mareos, distonía, hipertonía, somnolencia, temblor, rinitis, rash y visión anormal. Síntomas Extrapiramidales (SEP): La incidencia de SEP que se informó (que incluyó los términos de reacciones adversas síndrome extrapiramidal, hipertonía, distonía, disquinesia, hipoquinesia, temblor, parálisis y espasmo muscular) en pacientes tratados con ziprasidona en ensayos de esquizofrenia controlados contra placebo a corto plazo fue 14% versus 8% con placebo. Objetivamente, los datos recopilados de aquellos ensayos en la Escala de Estimación de Simpson - Angus (en SEP) y la Escala de Acatisia de Barnes (en acatisia) generalmente no mostraron diferencia entre la ziprasidona y el placebo. Distonía: Efecto de la clase de medicamentos: Los pacientes susceptibles pueden presentar síntomas de distonía, contracciones anormales prolongadas de los grupos musculares, durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas distónicos son: espasmo de los músculos del cuello, que puede progresar a opresión de la garganta, dificultad para deglutir, dificultad para respirar, y/o protrusión lingual. Si bien estos síntomas pueden observarse con dosis bajas, son más frecuentes y más intensos con concentraciones y dosis más altas de antipsicóticos de primera generación. También se observa un riesgo elevado de distonía aguda en los hombres y en los grupos más jóvenes. Cambios en los signos vitales: Ziprasidona se encuentra asociada con la hipotensión ortostática (ver Advertencias). Aumento de Peso: La cantidad de pacientes que aumentaron de peso con un criterio de ≥7% del peso corporal se compararon en un grupo de cuatro ensayos clínicos de esquizofrenia controlados contra placebo de 4 y 6 semanas de duración, revelando una incidencia mayor estadísticamente significativa en el aumento de peso con ziprasidona (10%) comparado con placebo (4%). Un aumento de peso medio de 0,5 kg se observó en los pacientes con ziprasidona comparado con ningún cambio de peso medio en los pacientes tratados con placebo. En estos ensayos clínicos, el aumento de peso se informó como un evento adverso en el 0,4% y 0,4% de los pacientes con placebo y ziprasidona, respectivamente. Durante la terapia a largo plazo con ziprasidona, una categorización de pacientes al inicio sobre una base de índice de masa corporal (BMI) reveló al aumento de peso medio mayor y la incidencia más alta de aumento de peso significativo clínicamente ( > 7 del peso corporal) en pacientes con bajo BMI ( < 23) comparado con normal (23-27) o pacientes con sobrepeso ( > 27). Hubo un aumento de peso medio de 1,4 kg en aquellos pacientes con un BMI inicial "bajo", sin cambio medio en los pacientes con un BMI "normal", y una pérdida de peso media de 1,3 kg en los pacientes que comenzaron el programa con un BMI "alto". Cambios de los ECG: Ziprasidona está asociada con un aumento en el intervalo QTc (ver Advertencias). En los ensayos de esquizofrenia, ziprasidona fue asociada con un incremento medio de la frecuencia cardíaca de 1,4 latidos por minutos comparado con una disminución de 0,2 latidos por minuto entre los pacientes con placebo. Otras reacciones adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización de Ziprasidona administrada por vía oral. A continuación sigue una lista de términos de COSTART (diccionario de terminología estándar) que reflejan las reacciones adversas emergentes del tratamiento como se definen en la introducción de la sección Reacciones Adversas informadas por los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos de esquizofrenia con dosis múltiples > 4 mg/día dentro de la base de datos de 3834 pacientes. Todas las reacciones informadas están incluidas excepto aquellas ya listadas en la Tabla 3 o en alguna otra parte, aquellos términos de las reacciones que fueron muy generales como para no ser informados, las reacciones informadas sólo una vez y que no tuvieron una probabilidad sustancial de ser peligrosos para la vida, las reacciones que son parte de la enfermedad que se está tratando o que son comunes de otro modo como las reacciones anteriores, y reacciones que no se considera que están relacionadas con la droga. Es importante enfatizar que, aunque las reacciones informadas ocurrieron durante el tratamiento con ziprasidona, no fueron necesariamente causadas por ésta. Las reacciones están además categorizadas a través del sistema corporal y se enumeran en orden de disminución de la frecuencia de acuerdo con las siguientes definiciones: frecuentes son aquellas reacciones que ocurrieron en por lo menos 1/100 pacientes (≥1,0% de los pacientes) (sólo aparecen en esta lista aquellas no listadas en los resultados tabulados de los ensayos controlados contra placebo); No frecuentes son aquellas reacciones que ocurrieron en 1/100 a 1/1000 pacientes (0,1-1,0% de pacientes); Raras son aquellas reacciones que ocurrieron en menos de 1/1000 pacientes ( < 0,1% de pacientes). Cuerpo en general: Frecuentes: dolor abdominal, gripe, fiebre, caída accidental, edema facial, escalofríos, reacción de fotosensibilidad, dolor de flanco, hipotermia, accidente motor-vehicular. Sistema Cardiovascular: Frecuentes: taquicardia, hipertensión, hipotensión postural; No frecuentes: bradicardia, angina de pecho, fibrilación auricular; Raros: bloqueo AV de primer grado, bloqueo de rama, flebitis, émbolo pulmonar, cardiomegalia, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda, miocarditis, tromboflebitis. Sistema Digestivo: Frecuentes: anorexia, vómitos; No frecuentes: hemorragia rectal, disfagia, edema lingual; Raros: hemorragia en la encía, ictericia, bolo fecal, aumento de gamma glutamil transpeptidasa, hematemesis, ictericia colestásica, hepatitis, hepatomegalia, leucoplasia bucal, esteatosis hepática, depósitos grasos en el hígado, melena. Endócrino: Raros: hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis. Sistema Linfático y Hemático: No frecuentes: anemia, equimosis, leucocitosis, leucopenia, eosinofilia, linfadenopatía; Raros: trombocitopenia, anemia hipocrómica, linfocitosis, monocitosis, basofilia, linfedema, policitemia, trombocitemia. Trastornos Nutricionales y Metabólicos: No frecuentes: sed, aumento de transaminasas, edema periférico, hiperglucemia, aumento de creatinina fosfoquinasa, incremento de la fosfatasa alcalina, hipercolesteremia, deshidratación, incremento de la lacticodeshidrogenasa, albuminuria, hipocalemia; Raros: Incremento de BUN (nitrógeno ureico plasmático), aumento de creatinina, hiperlipemia, hipocolesteloremia, hipercalemia, hipocloremia, hipoglucemia, hiponatremia, hipoproteinemia, disminución de la tolerancia a la glucosa, gota, hipercloremia, hiperuricemia, hipocalcemia, reacción hipoglucémica, hipomagnesemia, cetosis, alcalosis respiratoria. Sistema Musculoesquelético: Frecuentes: mialgia; No frecuentes: tenosinovitis; Raros: miopatía. Sistema Nervioso: Frecuentes: agitación, síndrome extrapiramidal, temblor, distonía, hipertonía, disquinesia, hostilidad, espasmo muscular, parestesia, confusión, vértigo, hipoquinesia, hiperquinesia, marcha anormal, crisis oculógira, hipoestesia, ataxia, amnesia, rueda dentada, delirio, hipotonía, aquinesia, disartria, síndrome de abstinencia, síndrome bucolingual, coreoatetosis, diplopía, incoordinación, neuropatía; No frecuentes: parálisis; Raros: mioclonía, nistagmo, tortícolis, parestesia perioral, opistótonos, incremento de reflejos, trismus. Sistema Respiratorio: Frecuentes: disnea; No frecuentes: neumonía, epistaxis; Raros: hemoptisis, laringitis. Piel y Faneras: No frecuentes: rash maculopapular, urticaria, alopecia, eccema, dermatitis exfoliativa, dermatitis de contacto, rash vesículo ampolloso. Sentidos especiales: Frecuentes: dermatitis fungal; No frecuentes: conjuntivitis, sequedad ocular, tinitus, blefaritis, cataratas, fotofobia; Raros: hemorragia ocular, defectos en el campo visual, queratitis, queratoconjuntivitis. Sistema Urogenital: No Frecuentes: impotencia, eyaculación anormal, amenorrea, hematuria, menorragia, lactancia femenina, poliuria, retención urinaria, metrorragia, disfunción sexual masculina, anorgasmia, glucosuria; Raros: ginecomastia, hemorragia vaginal, nocturia, oliguria, disfunción sexual femenina, hemorragia uterina. Trastorno bipolar: Reacciones adversas asociadas con la discontinuidad del tratamiento en ensayos controlados contra placebo a corto plazo de ziprasidona administrada por vía oral. Aproximadamente el 6,5% (18/279) de los pacientes tratados con ziprasidona en estudios controlados contra placebo a corto plazo discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa en comparación con un 3,7% (5/136) con placebo. Las reacciones más frecuentes asociadas con el abandono de pacientes tratados con ziprasidona fueron acatisia, ansiedad, depresión, mareos, distonía, rash y vómitos con 2 abandonos en cada una de estas reacciones entre los pacientes con ziprasidona (1%) en comparación con un paciente con placebo por distonía y rash (1%) y ninguno con placebo para las reacciones adversas restantes. Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia del 2% o más entre los pacientes tratados con Ziprasidona en ensayos controlados contra placebo por vía oral a corto plazo. La Tabla 2 enumera la incidencia, equivalente al porcentaje más cercano, de las reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda (de hasta 3 semanas) en pacientes con manía bipolar, incluyendo sólo a aquellas reacciones que ocurrieron en el 2% o más de los pacientes tratados con ziprasidona y para los cuales la incidencia en los pacientes tratados con ésta fue mayor que la incidencia en los pacientes tratados con placebo.


Las investigaciones en las interacciones en base al sexo no revelaron diferencias clínicamente significativas en la aparición de las reacciones adversas en base a este factor demográfico. Aumento de peso: Durante un estudio de mantenimiento del trastorno bipolar, controlado contra placebo, de 6 meses de duración, realizado en adultos, que completaron los 6 meses de observación para determinar si se producía una recaída, con la ziprasidona como complemento del litio o del valproato, la incidencia de aumento de peso clínicamente significativo (≥7% del peso corporal) durante el período de doble ciego fue del 5,6% tanto para el grupo de ziprasidona como para el grupo de placebo. Al interpretar estos hallazgos se debe tener en cuenta que sólo los pacientes que toleraron adecuadamente la ziprasidona ingresaron en la fase de mantenimiento de este estudio, y se observó una cantidad importante de abandonos a los 6 meses. Ziprasidona administrada por vía intramuscular: Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia del 1% o más entre los pacientes tratados con ziprasidona en ensayos a corto plazo con ziprasidona administrada por vía intramuscular. La Tabla 3 enumera la incidencia, equivalente al porcentaje más cercano, de las reacciones adversas emergentes del tratamiento que ocurrieron durante la terapia aguda con ziprasidona administrada por vía intramuscular en el 1% de los pacientes o más. En estos estudios, las reacciones adversas observadas más comúnmente asociadas con el uso de ziprasidona por vía muscular (incidencia del 5% o mayor) y observadas con una frecuencia en ziprasidona administrada por vía intramuscular (en los grupos de dosis más altas) de por lo menos dos veces con respecto al grupo de ziprasidona administrada por vía intramuscular a dosis más bajas fueron cefalea (13%), náuseas (12%) y somnolencia (20%).


Otras Reacciones Observadas Durante el uso posterior a la Comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso de ZELDOX posterior a su aprobación. Debido a que estas reacciones son informadas de manera voluntaria por una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Los informes de reacciones adversas no listados arriba que han sido recibidos desde la introducción al mercado incluyen ocurrencias raras de los siguientes (no se ha establecido una relación causal con ziprasidona): Trastornos Cardíacos: taquicardia, Torsades de Pointes (en presencia de múltiples factores confusos (ver Advertencias - Prolongación de QT y Riesgo de Muerte Súbita); Trastornos del Sistema Digestivo: edema lingual; Trastornos del Sistema Reproductor y de la Mama: galactorrea, priapismo; Trastornos del Sistema Nervioso: parálisis facial, síndrome neuroléptico maligno, síndrome serotoninérgico (solo o en combinación con productos medicinales serotoninérgicos), disquinesia tardía; Trastornos Psiquiátricos: insomnio, manía/hipomanía; Trastornos de Piel y Tejido Subcutáneo: reacción alérgica (como dermatitis alérgica, angioedema, edema orofacial, urticaria), rash; Trastornos del Sistema Urogenital: enuresis, incontinencia urinaria. Trastornos Vasculares: hipotensión postural, síncope.