ZELDOX - Farmacología

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de ziprasidona, al igual que otros medicamentos eficaces para la esquizofrenia, se desconoce. Sin embargo, se piensa que la eficacia de esta droga para la esquizofrenia es mediada a través de una combinación del antagonismo de dopamina tipo 2 (D2) y de serotonina tipo 2 (5HT2). Al igual que con otras drogas que son eficaces para el trastorno bipolar, el mecanismo de acción de ziprasidona en el trastorno bipolar se desconoce. Farmacodinamia: Ziprasidona tiene una elevada afinidad de unión in vitro con los receptores de dopamina D2 y D3, hacia los receptores de serotonina 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A, 5HT1D y a1 adrenérgicos (Ki de 4,8; 7,2; 0,4; 1,3; 3,4; 2 y 10 nM, respectivamente), y moderada afinidad para los receptores de histamina H1 (Ki=47 nM). Se demostró que ziprasidona es un antagonista de los receptores D2, 5HT2A y 5HT1D y un agonista del receptor 5H1A. Ziprasidona inhibió la recaptación sináptica de serotonina y norepinefrina. No se manifestó ninguna afinidad en otros sitios de unión/receptor analizados, incluyendo al receptor colinérgico muscarínico (IC50 > 1mM). El antagonismo de otros receptores diferentes de la dopamina y de 5HT2 con afinidades receptoras similares puede explicar algunos de los otros efectos colaterales y terapéuticos de ziprasidona. El antagonismo de ziprasidona de los receptores de histamina H1 explica la somnolencia observada con esta droga. El antagonismo de ziprasidona de los receptores a1 adrenérgicos explica la hipotensión ortostática observada con esta droga. Farmacocinética: Farmacocinética oral: La actividad de ziprasidona se debe principalmente a la droga principal. La farmacocinética de las dosis múltiples de ziprasidona es proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico propuesto, y la acumulación de ziprasidona es predecible dentro de la dosificación múltiple. La eliminación de ziprasidona se realiza principalmente a través del metabolismo hepático con una vida media terminal promedio de alrededor de 7 horas dentro del rango de dosis terapéutico indicado. Las concentraciones a un estado estables se logran dentro del margen de uno a tres días de la dosis. El clearance sistémico aparente medio es 7,5 mL/min/kg. No es probable que ziprasidona interfiera en el metabolismo de las drogas metabolizadas por las enzimas del citocromo P450. Absorción: La ziprasidona se absorbe bien luego de la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas pico de 6 a 8 horas. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 20 mg, bajo condiciones de alimentación, es de aproximadamente del 60%. La absorción de ziprasidona aumenta hasta dos veces con la presencia de alimentos. Distribución: Ziprasidona tiene un volumen aparente medio de distribución de 1,5 L/kg. La unión a proteínas plasmáticas es mayor al 99%, uniéndose primariamente a la albúmina y a la a1 ácido-glicoproteína. La unión a las proteínas plasmáticas in vitro de la ziprasidona no fue alterada por la warfarina ni el propranolol, dos drogas altamente unidas a las proteínas, tampoco ziprasidona alteró la unión de estas drogas en el plasma humano. De este modo, el potencial de las interacciones de las drogas con ziprasidona debido al desplazamiento, es mínimo. Metabolismo y Eliminación: Ziprasidona tiene un extenso metabolismo después de su administración oral, con sólo una pequeña cantidad excretada en la orina ( < 1%) o en las heces ( < 4%) como fármaco sin cambios. Ziprasidona es eliminada principalmente por tres vías metabólicas con la formación de cuatro metabolitos circulantes principales, sulfóxido de benzisotiazol (SB), sulfona de SB, sulfóxido de ziprasidona y S-metil-dihidroziprasidona. Aproximadamente el 20% de la dosis es excretada en la orina, y cerca del 66% es eliminada en las heces. La ziprasidona sin cambios representa alrededor del 44% del material total relacionado con la droga, presente en el suero. Estudios in vitro en los que se utilizó fracciones subcelulares de hígado humano indican que S-metil-dihidroziprasidona se genera en dos pasos. Los datos indican que la reacción de la reducción es mediada por la aldehído oxidasa y la consiguiente metilación por medio de la tiol metil transferasa. Los estudios in vitro utilizando microsomas de hígado humano y enzimas recombinantes indican que CYP3A4 es el principal CYP que contribuye con el metabolismo oxidativo de la ziprasidona. CYP1A2 puede contribuir con una extensión mucho menor. En base a la abundancia in vivo de metabolitos excretados, menos de un tercio del clearance metabólico de ziprasidona es mediado por el citocromo P450 catalizado por la oxidación y aproximadamente dos tercios a través de la aldehído oxidasa. No se cuenta con inhibidores o inductores clínicamente relevantes de la aldehído oxidasa. Farmacocinética intramuscular: Biodisponibilidad sistémica: La biodisponibilidad de ziprasidona administrada por vía intramuscular es 100%. Luego de la administración intramuscular de dosis simples, el pico de las concentraciones séricas ocurre típicamente a los 60 minutos aproximadamente luego de la dosis o más temprano y la vida media promedio (T½) oscila de dos a cinco horas. La exposición se incrementa de modo relacionado con la dosis y después de tres días de administración intramuscular, se observa poca acumulación. Metabolismo y eliminación: Aunque el metabolismo y la eliminación de ziprasidona IM no se han evaluado sistemáticamente, la vía intramuscular de administración no alteraría las vías metabólicas. Poblaciones especiales: Efectos del sexo y la edad: En un estudio de dosis múltiples (8 días de tratamiento) con 32 individuos, no hubo diferencia en la farmacocinética de ziprasidona entre hombres y mujeres o entre los individuos ( > 65 años) y jóvenes (18 a 45 años). Además, la evaluación farmacocinética de la población de los pacientes en ensayos controlados no ha revelado diferencias clínicamente significativas relacionadas con el sexo o la edad en la farmacocinética de ziprasidona. Por lo tanto, las modificaciones de las dosis por edad o sexo no se recomiendan. Pacientes fumadores: En base a estudios in vitro en los que se utilizaron enzimas de hígado humano, la ziprasidona no es un sustrato de CYP1A2; por lo tanto, el fumar no tiene efectos sobre la farmacocinética de ziprasidona. Como consecuencia de estos resultados in vitro, la evaluación de la farmacocinética de la población no ha revelado ninguna diferencia significativa sobre la farmacocinética entre los fumadores y los no fumadores. Insuficiencia renal: Dado que la ziprasidona es altamente metabolizada, con menos del 1% de la droga excretada sin cambio, no es probable que la insuficiencia renal sola tenga un impacto mayor sobre la farmacocinética de ziprasidona. La farmacocinética de ziprasidona luego de 8 días de 20 mg dos veces por día fue similar entre los individuos con varios grados de insuficiencia renal (n=27), e individuos con función renal normal, indicando que no se requiere ajuste de dosis basado en el grado de insuficiencia renal. Ziprasidona no se remueve a través de la hemodiálisis. Insuficiencia hepática: Dado que la ziprasidona es fundamentalmente eliminada a través del hígado, la presencia de insuficiencia hepática podría aumentar el área bajo la curva (AUC) de ziprasidona; un estudio de dosis múltiples de 20 mg dos veces por día durante 5 días en individuos (n=13) con cirrosis clínicamente significativa (Child-Pugh Clases A y B) reveló un aumento en la AUC0-12 del 13% y del 34% en Child-Pugh Clases A y B, respectivamente, comparado con un grupo control (n=14). Se observó una vida media de 7,1 horas en individuos con cirrosis comparado con 4,8 horas en el grupo control.