ZELDOX - Advertencias

Aumento de Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis relacionada a Demencia: Los pacientes ancianos con psicosis relacionada a demencia tratados con drogas antipsicóticas tienen un mayor riesgo de muerte. ZELDOX (ziprasidona) no está aprobada para el tratamiento de los pacientes con psicosis relacionada a demencia (ver recuadro de Advertencia).


Prolongación del QT y Riesgo de Muerte Súbita: El uso combinado de ziprasidona con otras drogas que prolongan el intervalo QTc está contraindicado (ver Contraindicaciones, y ver Interacciones Medicamentosas en Advertencias). Además, los médicos deben estar atentos a la identificación de otras drogas que se han observado constantemente por prolongar el intervalo QTc. Tales drogas no deben prescribirse con ziprasidona. Ziprasidona también debe evitarse en pacientes con síndrome "QT largo congénito" y en pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas (ver Contraindicaciones). Se realizó un estudio que comparó directamente el efecto de prolongación QT / QTc de ziprasidona administrada por vía oral con otras drogas efectivas en el tratamiento de la esquizofrenia. En la primera fase del ensayo, los ECG se practicaron al momento de la concentración plasmática máxima cuando la droga fue administrada sola. En la segunda fase del ensayo, los ECG se obtuvieron al momento de la concentración plasmática máxima mientras la droga era co-administrada con un inhidor del CYP4503A4 encargado del metabolismo de la droga. En la primera fase del estudio, el cambio medio en el QTc inicial se calculó para cada droga usando una corrección basada en la muestra que remueve el efecto de la frecuencia cardíaca sobre el intervalo QT. El incremento medio en el QTc inicial de ziprasidona osciló aproximadamente de 9 a 14 mseg, mayor que para cuatro de las drogas de comparación (risperidona, olanzapina, quetiapina y haloperidol), pero fue aproximadamente 14 mseg menor que la prolongación observada en tioridazina. En la segunda fase del estudio, el efecto de ziprasidona sobre la extensión QTc no aumentó por la presencia del inhibidor metabólico (ketoconazol 200 mg dos veces por día). En ensayos controlados contra placebo, ziprasidona administrada por vía oral aumentó el intervalo QTc comparado con placebo por aproximadamente 10 mseg con la dosis diaria más alta recomendada de 160 mg. En ensayos clínicos con ziprasidona administrada por vía oral, los electrocardiogramas de los pacientes 2/2988 (0,06%) que recibieron ZELDOX y de los pacientes 1/440 (0,23%) que recibieron placebo revelaron intervalos QTc que excedían el umbral potencialmente y clínicamente relevante de 500 mseg. En los pacientes tratados con ziprasidona, ningún caso indicó un rol de esta droga. Un paciente tuvo un antecedente de QTc prolongado y una medición en el chequeo de 489 mseg; el QTc fue 503 mseg durante el tratamiento con ziprasidona. El otro paciente tuvo un QTc de 391 mseg al final del tratamiento con ella y al cambiar a tioridazina experimentó mediciones del QTc de 518 y 593 mseg. Algunas drogas que prolongan el intervalo QT / QTc han sido asociadas a la incidencia de torsades de pointes y con muerte súbita sin explicación. La relación de la prolongación del QT con torsades de pointes es más clara para los aumentos mayores (20 mseg y mayores) pero es posible que las prolongaciones QT / QTc puedan también aumentar el riesgo, o aumentarlo en los individuos propensos. Aunque no se ha observado la torsade de pointes en asociación con el uso de ziprasidona en los estudios previos a la comercialización y la experiencia es muy limitada para descartar un aumento del riesgo, ha habido escasos reportes posteriores a la comercialización (en presencia de múltiples factores confundidores) (ver Reacciones Adversas). En pacientes voluntarios, se realizó un estudio que evaluó el efecto de prolongación del QT / QTc de ziprasidona administrada por vía intramuscular, con haloperidol intramuscular como control. En el ensayo, los ECG se obtuvieron al momento de la concentración plasmática máxima luego de dos inyecciones de ziprasidona (20 mg luego 30 mg) o haloperidol (7,5 mg luego 10 mg) dadas con cuatro horas de diferencia una de otra. Se debe observar que la dosis de 30 mg de ziprasidona administrada por vía intramuscular es un 50% más alta que la dosis terapéutica recomendada. El cambio medio del QTc desde el inicio se calculó para cada droga, usando una corrección en base a una muestra que quita el efecto de la frecuencia cardíaca sobre el intervalo QT. El aumento medio en el QT desde el inicio en ziprasidona fue de 4,6 mseg luego de la primera inyección y de 12,8 mseg luego de la segunda. El aumento medio en el QTc desde el inicio con haloperidol fue de 6,0 mseg luego de la primera inyección y 14,7 mseg luego de la segunda. En este estudio, ningún paciente tuvo un intervalo QTc que superara 500 mseg. Al igual que con cualquier otro medicamento antipsicótico y placebo, se han informado muertes súbitas sin explicación en pacientes que estaban tomando ziprasidona con dosis recomendadas. La experiencia antes de la comercialización en ziprasidona no indicó riesgos excesivos de mortalidad al comparar ziprasidona con otros medicamentos antipsicóticos o placebo, aunque la extensión de la exposición fue limitada, especialmente para los medicamentos usados como controles activos y placebo. Sin embargo, la mayor prolongación del segmento QTc con ziprasidona comparada con otros medicamentos antipsicóticos aumenta la posibilidad de que el riesgo de muerte súbita pueda ser mayor con ziprasidona que con otros medicamentos disponibles para el tratamiento dela esquizofrenia. Esta posibilidad necesita ser considerada al decidir entre los medicamentos alternativos (ver Indicaciones). Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de la aparición de torsade de pointes y / o muerte súbita en asociación con el uso de medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, incluyendo (1) bradicardia; (2) hipocalemia o hipomagnesemia; (3) el uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc; y (4) la presencia de la prolongación congénita del intervalo QT. Se recomienda que los pacientes que se consideren para el tratamiento con ziprasidona que tienen riesgo de tener alteraciones de electrolitos significativas, hipocalemia en particular, tengan un potasio sérico y mediciones de magnesio en el inicio. La hipocalemia (y / o hipomagnesemia) puede aumentar el riesgo de prolongación del QT y arritmia. La hipocalemia puede ser el resultado de la terapia con diuréticos, diarrea y otras causas. Los pacientes con potasio y / o magnesio sérico bajos deben ser nivelados con electrolitos antes de proceder con el tratamiento. Es esencial monitorear los electrolitos séricos periódicamente en pacientes para quienes la terapia con diuréticos es introducida durante el tratamiento con ziprasidona. Los intervalos QTc persistentemente prolongados también pueden aumentar el riesgo de prolongación mayor y de arritmia, pero no está claro si las mediciones del ECG en los chequeos de rutina son efectivas para detectar tales pacientes. Más precisamente, la ziprasidona debe evitarse en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares importantes, por ejemplo, prolongación del QT, infarto agudo del miocardio, insuficiencia cardíaca descompensada o arritmia cardíaca. La ziprasidona debe interrumpirse en los pacientes que tienen constantes mediciones QTc > 500 mseg. En los pacientes que están tomando ziprasidona que experimentaron síntomas que pudieran indicar la aparición de torsades de pointes, por ejemplo, mareos, palpitaciones o síncope, el médico debe iniciar una mayor evaluación, por ejemplo, el monitoreo con Holter puede ser útil. Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM): Un complejo de síntomas potencialmente fatal conocido como Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con el uso de medicamentos antipsicóticos. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardíaca). Algunos signos adicionales pueden incluir la elevación de la creatinina fosfoquinasa, mioglobulinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La evaluación diagnóstica de los pacientes con este síndrome es complicada. Al llegar a un diagnóstico, es importante excluir los casos donde la presentación clínica incluya tanto a la enfermedad médica seria (por ejemplo, neumonía, infección sistémica, etc.) como los signos o síntomas extrapiramidales (EPS) tratados incorrectamente o sin tratamiento. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen la toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre medicamentosa, patología del Sistema Nervioso Central (SNC) primario. El manejo del SNM deberé incluir: (1) la discontinuación inmediata de los medicamentos antipsicóticos y otros medicamentos que no son esenciales para la terapia concurrente; (2) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico; y (3) tratamiento de cualquier problema médico serio concomitante para el cual se encuentran disponibles tratamientos específicos. No hay un acuerdo general acerca de los regímenes de tratamiento farmacológicos específicos para el SNM. Si un paciente requiere un tratamiento de un medicamento antipsicótico luego de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia del medicamento debe ser cuidadosamente considerada. Al paciente se lo debe monitorear con cuidado dado que se ha informado recurrencias del SNM. Disquinesia Tardía: Un síndrome de movimientos disquinéticos, involuntarios y potencialmente irreversibles pueden desarrollarse en pacientes que estén bajo tratamiento con medicamentos antipsicóticos. Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor en los ancianos, especialmente las mujeres ancianas, es imposible confiar en adelantarse a decir, al comienzo del tratamiento con un antipsicótico, cuáles pacientes tienen posibilidades de desarrollar el síndrome. Se desconoce si los medicamentos antipsicóticos difieren en su potencial para causar disquinesia tardía. El riesgo de desarrollar disquinesia tardía y la probabilidad de que se vuelva irreversible se cree que aumenta con la duración del tratamiento y la dosis acumulativa total de los medicamentos antipsicóticos administrados al paciente. Sin embargo, el síndrome puede desarrollarse luego de períodos de tratamiento relativamente breves con dosis bajas, aunque mucho menos comúnmente. Se desconoce el tratamiento para casos establecidos de disquinesia tardía, aunque el síndrome puede aliviarse, parcial o completamente, si el tratamiento antipsicótico se retira. Sin embargo, el tratamiento antipsicótico mismo puede ocultar (u ocultar parcialmente) los signos o síntomas del síndrome y de este modo puede enmascarar posiblemente el proceso subyacente. Se desconoce el efecto que la ocultación sintomática tiene en el curso del síndrome a largo plazo. Dadas estas consideraciones, la ziprasidona debe prescribirse en una manera que sea la forma más posible de minimizar la aparición de disquinesia tardía. El tratamiento antipsicótico crónico debe generalmente estar reservado para los pacientes que sufren de una enfermedad crónica que (1) es conocida por responder a medicamentos antipsicóticos, y (2) para quienes, los tratamientos alternativos igualmente efectivos pero potencialmente menos dañinos no se encuentran disponibles o no son adecuados. En pacientes que no requieran tratamiento crónico, se debe buscar la dosis más pequeña y la duración de tratamiento más corta que produzca una respuesta clínica satisfactoria. La necesidad de tratamiento continuo debe ser re-evaluada periódicamente. Si los signos o síntomas de disquinesia tardía aparecen en un paciente con ziprasidona, se deberá considerar la discontinuación del tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir el tratamiento con ziprasidona a pesar de la presencia del síndrome. Hiperglucemia y Diabetes Mellitus: En pacientes tratados con antipsicóticos atípicos se ha informado hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte. Ha habido pocos informes de hiperglucemia o diabetes en pacientes tratados con ZELDOX. Aunque menos pacientes han sido tratados con ZELDOX, se desconoce si esta experiencia más limitada es la única razón para la escasez de dichos informes. La evaluación de la relación entre el uso antipsicótico atípico y las anormalidades de glucosa es complicada por la posibilidad de un riesgo de diabetes mellitus aumentado en pacientes con esquizofrenia y una incidencia aumentada de diabetes mellitus en la población en general. Dadas estas confusiones, la relación entre el uso antipsicótico atípico y los episodios adversos relacionados con la diabetes no se comprende completamente. Sin embargo, los estudios epidemiológicos, que no incluyeron ZELDOX, indican un riesgo aumentado de reacciones adversas relacionadas con hiperglucemia emergente del tratamiento en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos incluidos en estos estudios. Debido a que ZELDOX no era comercializado en el momento en que estos estudios se estaban realizando, se desconoce si ZELDOX está asociado con este riesgo aumentado. Las estimaciones de riesgo precisas para estas reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos no se encuentran disponibles. Los pacientes con un diagnóstico de diabetes mellitus establecido que comienzan con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados regularmente en búsqueda de un control de glucosa empeorado. Los pacientes con factores de riesgo de diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares con diabetes) que están comenzando un tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse pruebas de glucosa en sangre en ayunas al comienzo del tratamiento y periódicamente durante éste. Todo paciente tratado con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados en búsqueda de síntomas de hiperglucemia incluyendo polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad. Los pacientes que desarrollen síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con antipsicóticos atípicos deben realizarse pruebas de glucosa en sangre en ayunas. En algunos casos, la hiperglucemia se resolvió cuando el antipsicótico atípico fue discontinuado; sin embargo, algunos pacientes requirieron una continuidad del tratamiento para la diabetes a pesar de la discontinuidad del medicamento que se supone causa el problema. Rash: En los estudios realizados antes de la comercialización con ziprasidona, alrededor del 5% de los pacientes desarrollaró rash y / o urticaria, con discontinuidad del tratamiento en alrededor de un sexto de los casos. La aparición de rash se relacionó con la dosis de ziprasidona, aunque el hallazgo podría también ser explicado a través del tiempo de exposición más largo en los pacientes con dosis más altas. Varios pacientes con rash tuvieron signos y síntomas de enfermedades sistémicas asociadas, por ejemplo, recuento de glóbulos blancos elevado. La mayoría de los pacientes rápidamente mejoró con el tratamiento complementario con antihistamínicos o esteroides y / o con discontinuidad de ziprasidona, y todos los pacientes que experimentaron estos eventos informaron una recuperación completa. Ante la aparición de rash en la cual una etiología alternativa no puede ser identificada, ziprasidona debe interrumpirse. Hipotensión Ortostática: Ziprasidona puede provocar hipotensión ortostática asociada con mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el inicio del período de la titulación de la dosis, probablemente reflejando propiedades antagonistas adrenérgicas a1. En el 0,6% de los pacientes tratados con ziprasidona se informó síncope. Ziprasidona debe ser usada con especial cuidado en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto de miocardio o de enfermedad cardíaca isquémica, insuficiencia cardíaca o anormalidades de la conducción), enfermedad cerebrovascular o condiciones que predispondrían a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos antihipertensivos). Leucopenia, Neutropenia y Agranulocitosis: En ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización, se han informado eventos de leucopenia/neutropenia relacionados temporalmente con agentes antipsicóticos. También se ha informado agranulocitosis (incluidos casos mortales). Entre los posibles factores de riesgo de leucopenia/neutropenia se incluyen recuento leucocitario bajo preexistente y antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por fármacos. A los pacientes con un recuento leucocitario bajo preexistente o con antecedentes de leucopenia/neutropenia inducida por fármacos se les debe monitorear el hemograma completo con frecuencia durante los primeros meses del tratamiento y deben discontinuar el tratamiento con ziprasidona ante la aparición del primer signo de disminución del recuento leucocitario en ausencia de otros factores causales. Los pacientes con neutropenia deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar fiebre u otros síntomas o signos de infección y deben recibir tratamiento inmediatamente si se presentan dichos síntomas o signos. Los pacientes con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm3) deben discontinuar el tratamiento con ziprasidona, y se debe hacer un seguimiento de su recuento leucocitario hasta la recuperación. Convulsiones: Durante los ensayos clínicos, las convulsiones ocurrieron en el 0,4% de los pacientes tratados con ziprasidona. Hubo factores confusos que pudieron haber contribuido a la aparición de las convulsiones en muchos de estos casos. Al igual que muchos otros medicamentos antipsicóticos, ziprasidona debe ser usada con cuidado en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente disminuyen el umbral de las convulsiones, por ejemplo, demencia tipo Alzheimer. Las condiciones que disminuyen el umbral de las convulsiones pueden ser más frecuentes en una población de 65 años de edad o mayor. Hiperprolactinemia: Al igual que otras drogas que antagonizan los receptores dopamina D2, ziprasidona eleva los niveles de prolactina en los humanos. Los niveles de prolactina también fueron observados en los estudios de animales con este compuesto, y fueron asociados con un aumento de neoplasia de la glándula mamaria en ratones; no se observó ningún efecto similar en ratas (ver Carcinogénesis). Los experimentos de cultivo de tejido indican que aproximadamente un tercio del cáncer de mama en los humanos dependen de la prolactina in vitro, un factor de potencial importancia si la prescripción de estos medicamentos se contempla en una paciente con cáncer de mama detectado previamente. Aunque los trastornos tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido informados con los compuestos que elevan la prolactina, la importancia clínica de los niveles de prolactina séricos elevados se desconoce en la mayoría de las pacientes. Los estudios clínicos y los epidemiológicos realizados hasta la fecha no han demostrado una asociación con la administración crónica de esta clase de drogas y la génesis de tumores en los humanos; la prueba disponible se considera muy limitada para ser conclusiva en este momento. Potencial para Alteración Motora y Cognitiva: La somnolencia fue una reacción adversa informada con frecuencia en los pacientes tratados con ziprasidona. En los ensayos controlados contra placebo de 4 a 6 semanas, la somnolencia fue reportada en el 14% de los pacientes con ziprasidona comparada con un 7% de los pacientes con placebo. La somnolencia llevó a la discontinuidad en el 0,3% de los pacientes en los ensayos clínicos a corto plazo. Dado que la ziprasidona tiene el potencial para afectar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, los pacientes deben tener cuidado al realizar actividades que requieran alerta mental, tales como operar un vehículo con motor (incluyendo automóviles) u operar una máquina peligrosa hasta que ellos estén muy seguros de que el tratamiento con ziprasidona no los afecta contrariamente. Priapismo: Un caso de priapismo fue informado en la base de datos luego de la comercialización. Si bien la relación del episodio con el uso de la ziprasidona no se ha establecido todavía, otras drogas con efectos bloqueantes alfa-adrenérgicos han sido informadas de provocar priapismo, y es posible que la ziprasidona pueda compartir esta capacidad. Los priapismos severos pueden requerir intervención quirúrgica. Regulación de la temperatura corporal: Aunque no se informó en los ensayos con ziprasidona antes de la comercialización, la interrupción de la capacidad corporal para reducir la temperatura corporal central se ha atribuido a los agentes antipsicóticos. Se aconseja cuidado al prescribir la ziprasidona en pacientes que experimentarán condiciones que podrían contribuir con una elevación en la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio extenuante, exposición al calor extremo, al recibir medicamentos en forma concomitante con actividad anticolinérgica, o al estar expuesto a una deshidratación. Disfagia: La dismotilidad y aspiración esofágica se han asociado con el uso antipsicótico de la droga. La neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en los pacientes mayores, en particular aquellos con demencia tipo Alzheimer. La ziprasidona y otras drogas antipsicóticas deben usarse con cuidado en los pacientes con riesgo de neumonía por aspiración. (Ver recuadro de Advertencias, Aumento de Mortalidad en Pacientes Ancianos con Psicosis relacionada a Demencia). Suicidio: La posibilidad de intento de suicidio es inherente en la enfermedad psicótica o de trastorno bipolar, y una supervisión de cerca en los pacientes de alto riesgo debe ser acompañada con una terapia de medicamentos. Las prescripciones de ziprasidona deberían ser en la cantidad más pequeña de cápsulas de acuerdo con el buen manejo del paciente para reducir el riesgo de sobredosis. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con ziprasidona en pacientes con ciertas enfermedades sistemáticas concomitantes (ver Insuficiencia Renal e Insuficiencia Hepática en Farmacología, Poblaciones Especiales) es limitada. La ziprasidona no se ha evaluado o usado en ninguna cantidad apreciable de pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad coronaria inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los estudios clínicos antes de la comercialización. Debido al riesgo de la prolongación QTc e hipotensión ortostática con ziprasidona, se debe observar el cuidado en los pacientes cardíacos (ver Advertencias, Prolongación QTc e Hipotensión Ortostática). Pruebas de Laboratorio: En los pacientes que se consideren para el tratamiento con ziprasidona y que están en riesgo de padecer disturbios significativos de electrolitos deberán realizarse mediciones de magnesio y potasio séricos al inicio. El magnesio y potasio séricos bajos deben nivelarse antes de proceder al tratamiento. Los pacientes que comienzan con diuréticos durante la terapia con ziprasidona necesitan un monitoreo periódico de magnesio y potasio séricos. La ziprasidona debe interrumpirse en los pacientes que se les descubre que tienen mediciones persistentes de QTc > 500 mseg (ver Advertencias).