Prospecto XENICAL®

Composición
Cada cápsula contiene como principio activo 120mg de orlistat.
Farmacología
Código ATC: A08AB01. Acción farmacológica: XENICAL® es un inhibidor potente, específico y de larga acción de las lipasas gastrointestinales. Su efecto terapéutico lo ejerce en la cavidad gástrica y en la luz del intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente en el sitio activo de la serina de las lipasas gástricas y pancreáticas. La inactivación enzimática impide la hidrólisis de las grasas, en forma de triglicéridos, a ácidos grasos libres y monoglicéridos fácilmente absorbibles. Dado que los triglicéridos no digeridos no pueden ser absorbidos, el déficit calórico resultante tiene un efecto positivo para el control del peso. Por lo tanto, no es necesaria la absorción sistémica del fármaco para que ejerza su actividad. Eficacia clínica: los datos provenientes de cinco estudios llevados a cabo durante dos años demostraron que después de un año de tratamiento con 120mg de orlistat asociado con una dieta hipocalórica, 20% de los pacientes habían perdido 10% o más de su peso corporal comparado con 8% en aquellos que recibieron placebo. El promedio de pérdida de peso después del año de tratamiento fue de 8,9% (8,8kg) en el grupo orlistat y de 5,6% (5,5kg) en el grupo placebo. Después de dos años de tratamiento se logró una reducción de peso del 6,7% (6,6kg) con orlistat comparada con 3,7% (3,6kg) con placebo. Los datos provenientes de un estudio clínico de cuatro años de duración en el marco del cual orlistat se administró en asociación con un régimen hipocalórico (2.000 en lugar de 2.700kcal) y un programa de entrenamiento físico demostraron que la reducción ponderal obtenida con orlistat era significativamente más importante que la obtenida con el grupo testigo que había seguido únicamente medidas dietéticas/físicas. La diferencia promedio entre los dos grupos en lo referido a la pérdida de peso era de 4,4kg después de un año y de 2,7kg después de 4 años. Después de 4 años, 21% de los pacientes tratados con orlistat habían perdido ≥10% de su peso, versus 10% de los pacientes del grupo placebo. Por otra parte, se redujo el número de episodios relacionados con el desarrollo de una diabetes tipo 2. Además, se observó una disminución del porcentaje de colesterol total (sin influencia sobre la relación LDL/HDL), de la presión arterial, del contorno de cintura y de la grasa visceral en comparación con el grupo placebo. El problema de saber si las diferencias observadas en relación con el placebo deben ser atribuidas exclusivamente a las pérdidas de peso diferentes o si podrían ser responsables de esta situación los efectos complementarios del orlistat no ha sido estudiado. Los datos conjuntos provenientes de cuatro estudios de un año de duración y de tres estudios de seis meses llevados a cabo durante seis meses mostraron que en los pacientes diabéticos tipo II con sobrepeso (IMC 28kg/m2) u obesos (IMC 30kg/m2), el porcentaje de respondedores (pérdida igual o mayor del 10% del peso corporal) fue del 9% con orlistat comparado con el 4% con el placebo. En estos pacientes el porcentaje de diferencia en la pérdida de peso corporal con orlistat comparado con placebo fue de 2,4kg. Durante todo el período de estudio todos los pacientes recibieron, además del tratamiento antidiabético habitual, una dieta hipocalórica moderada. La pérdida de peso en estos pacientes se acompañó de un descenso en HbA1C, de la glucemia en ayunas y de la glucemia posprandial. No se ha investigado aún si las diferencias observadas respecto del placebo se deben simplemente a la diferencia en la pérdida de peso o a efectos adicionales del orlistat. Adolescentes: en un estudio de más de un año de duración, adolescentes con edades comprendidas entre 12 y 16 años (edad promedio: 13,5 años) recibieron, después de 14 días de dieta, XENICAL® a razón de 120mg, tres veces por día, o placebo. El tratamiento con orlistat se asoció con un régimen alimentario y un programa de actividad física. En el grupo orlistat, el IMC disminuyó en 0,55kg/m2 como promedio, mientras presentó una elevación media de 0,31kg/m2 en los pacientes que recibieron placebo. Se registró una disminución del IMC de ≥10% en 13,3% de los pacientes del grupo orlistat versus solamente 4,5% de los pacientes del grupo placebo. Al cabo de un año, 9,5% de los pacientes tratados con orlistat habían perdido ≥10% de su peso, versus 3,3% de aquellos tratados con placebo; la diferencia media entre los dos grupos era de 2,6kg. Farmacocinética: absorción: los estudios realizados en voluntarios de peso normal y con sobrepeso han puesto de manifiesto que el grado de absorción del orlistat y de sus metabolitos es mínimo (menor del 3%). A las 8 horas de administrarlo por vía oral, la concentración plasmática de fármaco intacto ya no se detectaba (menos de 5ng/ml). Después de la administración de dosis terapéuticas, la detección plasmática de orlistat intacto fue, en general, esporádica y las concentraciones sumamente bajas (menor de 10ng/ml o 0,02mol), lo que es compatible con una absorción insignificante. Distribución: el volumen de distribución de orlistat no ha podido determinarse, puesto que se absorbe en cantidad ínfima y la farmacocinética sistémica de la sustancia no ha sido estudiada. In vitro, el orlistat se une en más del 99% a las proteínas plasmáticas (principalmente a las lipoproteínas y a la albúmina). La cantidad de orlistat presente en los eritrocitos es mínima. Metabolismo: de acuerdo con los datos obtenidos de la experimentación en animales, es probable que el orlistat se metabolice principalmente en la pared gastrointestinal. Según un estudio realizado en pacientes obesos, de la fracción ínfima de la dosis absorbida sistémicamente, dos metabolitos principales, el M1 (anillo de lactona de 4 eslabones hidrolizado) y el M3 (M1 con el radical N-formil-leucina fragmentado), constituyen aproximadamente el 42% de la concentración plasmática total. M1 y M3 tienen un anillo de lactona abierto y su actividad inhibidora de las lipasas es sumamente baja (1.000 y 2.500 veces menor que la de orlistat, respectivamente). Dada su reducida actividad inhibitoria y las bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (media: 26ng/ml y 108ng/ml, respectivamente), se considera que estos metabolitos carecen de importancia farmacológica. Eliminación: los estudios llevados a cabo en individuos con un peso normal y con sobrepeso han demostrado que la vía principal de eliminación es la excreción fecal del fármaco no absorbido. Aproximadamente el 97% de la dosis administrada se excreta con las heces, siendo el 83% de esta cantidad como orlistat inalterado. La excreción renal acumulada de todos los compuestos relacionados con orlistat fue menor del 2% de la dosis administrada. El tiempo hasta la excreción completa (fecal más urinaria) fue de 3-5 días. La eliminación de orlistat parece ser similar en los voluntarios con peso normal y con sobrepeso. Tanto el orlistat como el M1 y el M3 se excretan por vía biliar. Datos preclínicos: los datos preclínicos provenientes de estudios clásicos sobre la tolerancia, la toxicidad en caso de administración repetida, la genotoxicidad, el potencial cancerígeno y la toxicidad sobre la reproducción no han demostrado ningún riesgo particular para el ser humano. En los estudios de reproducción en el animal no se ha observado ningún efecto teratogénico. Dada la ausencia de estos efectos teratogénicos en los animales, no hay motivo para prever malformaciones en el ser humano. Hasta el momento, los medicamentos que ocasionan malformaciones en el ser humano se han revelado igualmente teratógenicos en el animal en los estudios controlados en forma exhaustiva que se han realizado en dos especies animales.
Indicaciones
Adultos: XENICAL® está indicado para el tratamiento a largo plazo de pacientes obesos (IMC * 30) o con severo sobrepeso (IMC *: 28kg/m2) asociado con una dieta hipocalórica moderada, con factores de riesgo tales como diabetes tipo II, hiperlipidemia e hipertensión. En los pacientes que respondan en forma insuficiente a medidas adecuadas de reducción ponderal, orlistat puede ser utilizado como tratamiento complementario del sobrepeso debido a la alimentación, asociado con un régimen hipocalórico y un programa de actividad física. El tratamiento con orlistat de pacientes no diabéticos debe comenzarse únicamente si la dieta sola ha producido previamente un descenso de peso de por lo menos 2,5kg en un período de 4 semanas consecutivas. El tratamiento con orlistat debe ser discontinuado después de 12 semanas en los pacientes que no hayan perdido por lo menos 5% de su peso corporal respecto del registrado al iniciar la terapia con este fármaco.

Adolescentes: el adolescente obeso sólo debe ser tratado con orlistat cuando las medidas tomadas en el marco de un programa terapéutico de 6 meses que comprenda un régimen alimentario equilibrado y adaptado a la edad del paciente, así como un programa de actividad física no permitan modificar con éxito el comportamiento del paciente. En el adolescente conviene encarar el tratamiento particularmente cuando la obesidad se presenta acompañada de complicaciones.
Dosificación
Adultos: la dosis recomendada de XENICAL® es de una cápsula de 120mg con cada comida principal (desayuno, almuerzo y cena), tomada inmediatamente antes, durante el transcurso de la misma o hasta una hora después. Si la comida no se ingiere o no contiene grasa (ej.: colación tipo yoghurt descremado o fruta) puede omitirse la dosis de XENICAL®. El paciente debe seguir una dieta nutricionalmente equilibrada y moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30% de las calorías proveniente de las grasas. Se recomienda que la alimentación sea rica en frutas y verduras. La ingesta diaria de grasas, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. Con dosis superiores a 120mg tres veces por día no se han obtenido beneficios adicionales. En las determinaciones de la grasa fecal, el efecto de XENICAL® se observa ya a las 24-48 horas posteriores a la administración. Después de la discontinuación de la terapia, el contenido de grasa fecal retorna generalmente a los niveles basales en el espacio de 48-72 horas. La seguridad y la eficacia de XENICAL® se han estudiado en el marco de estudios clínicos de una duración de hasta 4 años. En el adolescente, un tratamiento con orlistat sólo debe ser establecido cuando una dieta y un aumento de la actividad física no permiten obtener un reducción ponderal suficiente. El tratamiento debe estar acompañado siempre de controles sobre la proporción de vitaminas y un programa que abarque el entorno del paciente. Orlistat sólo debe ser utilizado en el paciente obeso cuyo IMC sea superior al valor indicado en la Tabla 1.

En el adolescente, la duración del tratamiento no debe superar el año, dado que no se dispone de ninguna experiencia a largo plazo. Durante el tratamiento con orlistat, el adolescente debe tomar diariamente un producto polivitamínico a fin de prevenir una carencia de vitaminas durante la pubertad y el período de crecimiento. El suplemento vitamínico debe ser tomado por lo menos dos horas antes de la ingesta de orlistat, o antes de acostarse. Instrucciones posológicas especiales: la tolerancia y la eficacia de XENICAL® no han sido estudiadas en adolescentes menores de 12 años de edad, ancianos o pacientes con insuficiencia hepática y/o renal. Orlistat no está destinado para el tratamiento de pacientes menores de 12 años.
Contraindicaciones
XENICAL® está contraindicado en pacientes con síndrome de malabsorción crónica o con colestasis, durante el amamantamiento, así como en aquellos con hipersensibilidad conocida al orlistat o a alguno de los excipientes del producto.
Reacciones adversas
La mayor parte de las reacciones adversas de XENICAL® son esencialmente de naturaleza gastrointestinal y están relacionadas con las propiedades farmacológicas del medicamento, de impedir la absorción de las grasas ingeridas. Las reacciones habitualmente observadas son manchas oleosas (27%), flatulencia con descarga fecal (24%), urgencia fecal (22%), heces grasas u oleosas (20%), aumento de las deposiciones (11%) e incontinencia fecal (8%). La incidencia de estas reacciones crece a medida que aumenta el contenido en grasas de la dieta. También pueden presentarse dolor abdominal (20,5%) y heces acuosas (15,8%). En pacientes obesos diabéticos tipo II se observaron como efectos adversos: hipoglucemia (muy común) y distensión abdominal (común). La pérdida de peso inducida por XENICAL® está acompañada por un control metabólico mejorado en pacientes diabéticos tipo II, lo que puede permitir o requerir una reducción en la medicación hipoglucemiante. En un estudio clínico de cuatro años de duración el patrón general de distribución de efectos adversos fue similar al reportado en estudios de 1 y 2 años, y la incidencia total de eventos adversos gastrointestinales relatados que ocurrieron en el primer año decayó año a año en el período de cuatro años. Durante los estudios clínicos estos efectos farmacológicos fueron generalmente transitorios y no motivaron la suspensión del tratamiento. Los efectos gastrointestinales sobrevinieron en el transcurso de los tres primeros meses de tratamiento y en la mayoría de los pacientes como un episodio aislado. Solamente 3% de los pacientes presentaron más de dos episodios de uno de los efectos adversos mencionados a continuación. Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes: gripe. Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefaleas. Trastornos respiratorios: frecuentes: infección del tracto respiratorio superior e inferior. Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: dolores y trastornos abdominales (21%), flatulencia (24%), heces líquidas o blandas (16%), frecuentes: defecación involuntaria, dolores y trastornos rectales, trastornos dentales y gingivales. Trastornos hepáticos: en casos aislados: hepatitis, aumento de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina. Trastornos cutáneos, reacciones de hipersensibilidad: raramente: reacciones de hipersensibilidad: prurito, rash, urticaria, exantema bulloso, angioedema y anafilaxia. Trastornos renales y urinarios: frecuentes: infección urinaria. Trastornos de los órganos de la reproducción: frecuentes: irregularidades en la menstruación. Trastornos generales: frecuentes: fatiga.
Precauciones
Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de experimentar efectos adversos gastrointestinales y de la manera de controlarlos mejor, en particular deben prestar atención a la composición de los alimentos y al porcentaje de grasas que contienen. El consumo de alimentos pobres en grasas reduce la posibilidad de efectos adversos gastrointestinales. Este hecho puede alentar a los pacientes a controlar y a ajustar su consumo de grasas. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan las directivas dietéticas (ver Dosificación). Puede aumentar la probabilidad de efectos adversos gastrointestinales (ver Reacciones adversas) cuando orlistat se toma con una comida rica en grasas (por ej. en una dieta de 2.000 calorías/día más del 30% de calorías de origen graso equivalen a más de 67g de grasa). La ingesta diaria de grasa debe distribuirse entre las tres comidas principales. Posologías superiores a la dosis recomendada de 120mg tres veces por día no ocasionan ningún aumento visible del efecto, pero pueden incrementar los efectos adversos gastrointestinales. En los estudios clínicos el descenso en el peso corporal con la terapia con orlistat fue menor en los pacientes diabéticos tipo II que en los no diabéticos. El descenso de peso inducido por XENICAL® está acompañado, en pacientes diabéticos tipo II, por una mejora en el control metabólico, lo que puede permitir o requerir una reducción en la dosis de la medicación hipoglucemiante (p.e. sulfonilureas). El tratamiento con orlistat puede potencialmente comprometer la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K). En la mayoría de los pacientes tratados con orlistat en un plazo máximo de 4 años en los estudios clínicos los niveles de vitaminas A, D, E y K y de betacaroteno permanecieron dentro de los valores normales. Con el fin de asegurar una adecuada nutrición en los pacientes que siguen un régimen con el fin de controlar su peso, conviene insistir en la necesidad de una alimentación particularmente rica en frutas y verduras. El empleo de un suplemento multivitamínico puede ser considerado. Si se recomienda un suplemento multivitamínico éste debe ser tomado por lo menos dos horas después de la ingestión de orlistat o a la hora de acostarse. Se ha observado un descenso de la concentración plasmática de ciclosporina A tras su coadministración con XENICAL®. Por ello, se recomienda vigilar con frecuencia mayor de la habitual las cifras plasmáticas de ciclosporina cuando se administre junto con XENICAL®. Se recomienda un intervalo de tres horas entre la ingestión de ambas medicaciones. En el adolescente, debe efectuarse un examen médico después de establecer el tratamiento, así como al cabo de 6 semanas, luego cada 3 meses. Debe controlarse la pérdida de peso, dado que una pérdida de peso masiva durante la adolescencia es susceptible de influir en forma negativa sobre el crecimiento. Conviene suspender el tratamiento al cabo de 3 meses si no se observa ninguna disminución en el IMC o si aparecieran efectos adversos significativos. Durante una pérdida de peso rápida, el médico tratante debe verificar la presencia de eventuales efectos adversos sobre el crecimiento o el desarrollo puberal, así como la eventual formación de cálculos biliares, con el fin de determinar si debe interrumpirse el tratamiento. Un tratamiento con orlistat no está indicado en el adolescente no obeso. Embarazo y lactancia: no se dispone de ningún dato clínico sobre la utilización de orlistat en la mujer embarazada. En los estudios experimentales realizados en animales no se detectó ningún efecto nocivo- directo o indirecto- sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/del feto, el parto o el desarrollo posnatal. Se impone prudencia en caso de utilizar este medicamento durante el embarazo. Dado que se ignora si orlistat pasa a la leche materna, XENICAL® no debe ser tomado durante el período de lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir automóviles o utilizar maquinarias: XENICAL® probablemente no influye sobre la aptitud para conducir y utilizar maquinarias.
Interacciones
En un estudio sobre interacciones medicamentosas, se observó una reducción de la concentración plasmática de ciclosporina; esta disminución se ha señalado igualmente en otros pacientes que toman simultáneamente orlistat. Esto puede ocasionar un descenso del efecto inmunosupresor. Por lo tanto, la asociación de ciclosporina y orlistat no puede ser recomendada. Los pacientes tratados con ciclosporina deben ser estrictamente controlados después de comenzar el tratamiento con orlistat y después de la suspensión del mismo. La concentración plasmática de ciclosporina debe ser supervisada hasta que la misma se haya estabilizado. En ausencia de estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos sobre las interacciones, la administración simultánea de orlistat y acarbosa, de tiazolidinediones (glitazones), de glinidas y de anorexígenos no está recomendada. Durante la administración de warfarina y de otros anticoagulantes en asociación con orlistat (a una posología elevada o en el marco de un tratamiento prolongado), será necesario controlar los valores INR (Relación Normalizada Internacional, valor de Quick). Orlistat puede comprometer la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, E y K). En la mayoría de los pacientes tratados durante un máximo de 4 años durante los estudios clínicos con orlistat, las concentraciones de vitaminas A, D, E y K, así como el betacaroteno se mantuvieron en los límites de la normalidad. A fin de garantizar un aporte suficiente de vitaminas, se recomienda que los pacientes sigan una dieta rica en frutas y verduras y que tomen eventualmente un producto polivitamínico. Cuando se indica una suplementación vitamínica, ésta debe administrarse por lo menos dos horas después de la toma de XENICAL® o antes de acostarse. Una reducción de 25-30% de la exposición sistémica a la amiodarona y a la desetilamiodarona ha sido observada durante un estudio farmacológico en el transcurso del cual la amiodarona fue administrada por vía oral durante un tratamiento con orlistat. Dada la complejidad de la farmacocinética de la amiodarona, las repercusiones clínicas de esta observación no son claras. No se han estudiado las consecuencias de la instauración de un tratamiento con orlistat en pacientes que siguen una terapia estable con amiodarona. Es posible que se reduzca el beneficio terapéutico de la amiodarona. Han sido reportadas convulsiones en pacientes tratados concomitantemente con orlistat y drogas antiepilépticas. Una relación casual no ha sido establecida; sin embargo, los pacientes deberían ser monitoreados para detectar cambios en la frecuencia o severidad de las convulsiones. Ninguna interacción: no se observó ninguna interacción con amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, glibenclamida, digoxina, fibratos, fluoxetina, losartán, furosemida, captopril, atenolol, fenitoína, anticonceptivos orales, fentermina, pravastatina, nifedipina, sibutramina o alcohol. Estudios específicos sobre interacciones medicamentosas confirmaron que no existe ninguna interacción con estos fármacos.
Conservación
Tiras blíster: conservar a temperatura inferior a 25°C y proteger de la humedad. Frascos de vidrio con desecante: conservar a temperatura inferior a 30°C.
Sobredosificación
En los casos de sobredosificación aparecidos después de la comercialización de XENICAL® no se informó ningún efecto adverso diferente de los observados con la posología recomendada. En caso de sobredosis importante de XENICAL®, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Según los estudios realizados con orlistat en seres humanos y en animales, cualquier efecto sistémico atribuible a las propiedades de orlistat para inhibir las lipasas debería ser rápidamente reversible. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. A. Posadas: 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Cápsulas de 120mg: envases con 21, 42 y 84.

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