XELJANZ - Farmacología

Descripción: XELJANZ es la sal de citrato de tofacitinib, un inhibidor de las JAK. El citrato de tofacitinib es un polvo blanco a blanquecino con los siguientes nombres químicos: (3R, 4R)-4- metil-3-(metil-7H-pirolo [2,3-d]pirimidina-4-ilamino)-ß-oxo-1-piperidinapropanenitrilo, 2-hidroxi-1,2,3- propanetricarboxilato (1:1) o, alternativamente, 3-[(3R,4R)-4-metil-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidina-4- il)amino]piperidina-1-il]-3-oxopropanenitrilo, 2-hidroxi-1,2,3-propanetricarboxilato (1:1). Es soluble en agua. El citrato de tofacitinib tiene un peso molecular de 504,5 Daltons (o 312,4 Daltons como la base libre de tofacitinib) y una fórmula molecular de C16H20N6O•C6H8O7. La estructura química del citrato de tofacitinib es:


Farmacología clínica: Mecanismo de acción: Tofacitinib es un inhibidor de las Janus quinasas (JAK). Las JAK son enzimas intracelulares que transmiten señales derivadas de las interacciones de las citocinas o del receptor del factor de crecimiento sobre la membrana celular para influir en los procesos celulares de hematopoyesis y la función celular inmune. Dentro de la vía de señalización, las JAK fosforilan y activan los Transductores de Señal y Activadores de Transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) que modulan la actividad intracelular, incluyendo la expresión génica. Tofacitinib modula la vía de señalización en el punto de las JAK, previniendo la fosforilación y activación de los STAT. Las enzimas JAK transmiten citocinas realizando una señalización a través de emparejamiento de JAK (por ejemplo, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2). Tofacitinib inhibió las actividades in vitro de JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 y combinaciones de JAK2/JAK2 con IC50 de 406, 56 y 1377 nM, respectivamente. Sin embargo, se desconoce la relevancia de combinaciones específicas de JAK para la eficacia terapéutica. Farmacodinamia: El tratamiento con XELJANZ se asoció con reducciones dependientes de la dosis de linfocitos citolíticos naturales CD16/56+ circulantes, con reducciones máximas estimadas que se producen después de aproximadamente 8 a 10 semanas de comenzado el tratamiento. Estos cambios generalmente se resuelven después de 2 a 6 semanas de la suspensión del tratamiento. El tratamiento con XELJANZ se asoció con aumentos dependientes de la dosis en los recuentos de células B. Los cambios en los recuentos de linfocitos T circulantes y subconjuntos de linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) fueron pequeños e inconsistentes. Se desconoce el significado clínico de estos cambios. Los niveles totales de IgG, IgM e IgA en suero después de 6 meses de administración en pacientes con artritis reumatoidea fueron menores que el placebo; sin embargo, los cambios fueron pequeños y no dependientes de la dosis. Después del tratamiento de XELJANZ en pacientes con artritis reumatoidea se observaron disminuciones rápidas de la proteína C reactiva (CRP, por sus siglas en inglés) en suero y se mantuvieron a lo largo de toda la administración. Los cambios observados en la CRP con el tratamiento de XELJANZ no cambia completamente dentro de las 2 semanas posteriores a la suspensión, lo que indica una mayor duración de la actividad farmacodinámica en comparación con la vida media farmacocinética. Farmacocinética: Tras la administración oral de XELJANZ, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de 0,5-1 hora, la vida media de eliminación es ~3 horas y en el rango de dosis terapéutica se observó un aumento proporcional a la dosis en la exposición sistémica. Se obtienen concentraciones en estado estacionario en 24-48 horas, con una acumulación insignificante después de la administración de dos veces al día. Absorción: La biodisponibilidad oral absoluta de tofacitinib es del 74%. La administración concomitante de XELJANZ con una comida de alto contenido graso no produjo ningún cambio en el AUC mientras que la Cmáx se vio reducida en un 32%. En los estudios clínicos, XELJANZ se administró sin importar las comidas. Distribución: Después de administración intravenosa, el volumen de distribución es de 87 litros. La unión de proteínas de tofacitinib es ~40%. Tofacitinib se une principalmente a la albúmina y no parece unirse a a1-ácido glicoproteína. Tofacitinib distribuye igualmente entre los glóbulos rojos y el plasma. Metabolismo y eliminación: Los mecanismos de depuración de tofacitinib corresponden aproximadamente al 70% de metabolismo hepático y el 30% de excreción renal de droga madre. El metabolismo de tofacitinib es mediado principalmente por CYP3A4 con menor contribución de CYP2C19. En un estudio realizado en humanos con el fármaco radiomarcado, más del 65% del total de radiactividad circulante correspondió a tofacitinib sin cambios y el 35% restante se atribuyó a 8 metabolitos, representando cada uno menos del 8% de la radiactividad total. La actividad farmacológica de tofacitinib se atribuye a la molécula madre. Farmacocinética en pacientes con artritis reumatoidea: El análisis de farmacocinética poblacional realizado en pacientes con artritis reumatoidea no indicó ningún cambio clínicamente relevante en la exposición de tofacitinib, luego de tener en cuenta las diferencias en la función renal (es decir, depuración creatinina) entre pacientes, basado en la edad, peso, sexo y raza (Figura 1). Se observó una relación aproximadamente lineal entre el peso corporal y el volumen de distribución, dando como resultado un mayor pico (Cmáx) y concentraciones valle (Cmín) más bajas en los pacientes menos pesados. Sin embargo, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. Se estima que la variabilidad entre sujetos (% de coeficiente de variación) en el AUC de tofacitinib es de aproximadamente un 27%. Poblaciones específicas: La Figura 1 indica el efecto de deterioro renal y hepático y otros factores intrínsecos en la farmacocinética de tofacitinib.


Los valores de referencia para el peso, edad, género y comparaciones de raza son 70 kg, 55 años, masculino y blanco, respectivamente. Los grupos de referencia para los datos de deterioro renal y hepático son sujetos con función renal y hepática normal. Interacciones medicamentosas: Potencial de XELJANZ para influir sobre la farmacocinética de otros fármacos: Los estudios in vitro indican que tofacitinib no inhibe ni induce significativamente la actividad de las principales CYP metabolizadoras de fármacos en humanos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) en concentraciones superiores a 185 veces la Cmáx en estado estacionario de una dosis de 5 mg dos veces al día. Estos resultados in vitro fueron confirmados por un estudio de interacción medicamentosa en humanos que no demostró ningún cambio en la farmacocinética de midazolam, un sustrato de CYP3A4 altamente sensible, cuando se administró concomitantemente con XELJANZ. En pacientes con artritis reumatoide, la depuración oral de tofacitinib no varía con el tiempo, indicando que tofacitinib no normaliza la actividad de las enzimas CYP en pacientes con artritis reumatoidea. Por lo tanto, la administración concomitante con XELJANZ no debiera causar aumentos clínicamente relevantes en el metabolismo de los sustratos de las enzimas CYP en pacientes con artritis reumatoidea. Los datos in vitro indican que es baja la posibilidad de que tofacitinib inhiba los transportadores tales como P-glicoproteína, transportadores aniónicos o catiónicos orgánicos en concentraciones terapéuticas. La Figura 2 indica las recomendaciones posológicas para fármacos administrados concomitantemente después de la administración de XELJANZ.


Potencial de otros fármacos para influir sobre la farmacocinética de Tofacitinib: Debido a que tofacitinib se metaboliza por CYP3A4, es probable la interacción con fármacos que inhiben o inducen CYP3A4. Es improbable que los inhibidores de CYP2C19 como único agente o P-glicoproteína alteren sustancialmente la farmacocinética de tofacitinib. La Figura 3 indica las recomendaciones posológicas para la administración de XELJANZ con inhibidores o inductores de CYP.


Toxicología no clínica: Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de fertilidad: En un estudio de toxicología de 39 semanas de duración realizado en monos, la exposición de tofacitinib produjo linfomas a niveles de aproximadamente 6 veces la MRHD (sobre una base de AUC en dosis orales de 5 mg/kg dos veces al día). No se observaron linfomas en este estudio con los niveles de exposición de 1 vez la MRHD (sobre una base de AUC en dosis orales de 1 mg/kg dos veces al día). El potencial carcinogénico de tofacitinib fue evaluado en estudios de carcinogenicidad en ratones transgénicos rasH2 de 6 meses de duración y estudios de carcinogenicidad en ratas de 2 años de duración. Tofacitinib, a niveles de exposición de aproximadamente 34 veces la MRHD (sobre una base de AUC en dosis orales de 200 mg/kg/día) no fue carcinogénico en ratones. En el estudio de carcinogenicidad oral de 24 meses realizado en ratas Sprague-Dawley, tofacitinib causó tumores benignos de células de Leydig, hibernomas (tumor del tejido adiposo pardo) y timomas benignos con dosis mayores o iguales a 30 mg/kg/día (aproximadamente 42 veces los niveles de exposición en la MRHD sobre una base de AUC). No se conoce la importancia de los tumores benignos de células de Leydig para el riesgo en humanos. Tofacitinib no fue mutagénico en el ensayo de mutación inversa de células bacterianas. Fue positivo para clastogenicidad en el ensayo de aberraciones cromosómicas in vitro con linfocitos humanos en presencia de enzimas metabólicas, pero negativo en ausencia de enzimas metabólicas. Tofacitinib fue negativo en el ensayo de micronúcleos en ratas in vivo y en el ensayo in vitro de mutación de CHO/HGPRT y el análisis in vivo de síntesis de ADN no programado en hepatocitos de rata. En ratas, tofacitinib redujo la fertilidad femenina debido a un aumento de la pérdida posterior al implante con niveles de exposición de aproximadamente 17 veces la MRHD (sobre una base de AUC en dosis orales de 10 mg/kg/día). No hubo ningún deterioro de la fertilidad de las ratas hembras con niveles de exposición de tofacitinib igual a la MRHD (sobre una base de AUC en dosis orales de 1 mg/kg/día). La exposición de tofacitinib en niveles de aproximadamente 133 veces la MRHD (sobre una base de AUC en dosis orales de 100 mg/kg/día) no tuvo efectos sobre la fertilidad de los machos, movilidad de los espermatozoides o concentración espermática. Estudios clínicos: El programa de desarrollo clínico de XELJANZ incluyó dos estudios fundamentales de determinación de la dosis entre dos y cinco ensayos confirmatorios. Estudios de determinación de la dosis: La selección de la dosis de XELJANZ se basó en dos estudios fundamentales de determinación de la dosis. El Estudio 1 de Determinación de la Dosis fue un estudio de monoterapia de 6 meses de duración realizado en 384 pacientes con artritis reumatoidea activa que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARD. Se excluyó a los pacientes que previamente recibieron tratamiento con adalimumab. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir a 1 de 7 tratamientos como monoterapia: 1, 3, 5, 10 o 15 mg de XELJANZ dos veces al día, 40 mg de adalimumab por vía subcutánea semana por medio durante 10 semanas seguido por 5 mg de XELJANZ dos veces al día durante 3 meses, o placebo. El Estudio 2 de Determinación de la Dosis fue un estudio de 6 meses de duración en que 507 pacientes con la artritis reumatoidea activa que tuvieron una respuesta inadecuada a MTX como único agente recibieron uno de las 6 pautas posológicas de XELJANZ (20 mg una vez al día; 1, 3, 5, 10 o 15 mg dos veces al día) o placebo agregado a MTX de base. La Figura 4 indica los resultados de los pacientes tratados con XELJANZ que alcanzaron respuestas ACR20 en los Estudios 1 y 2. Aunque en el Estudio 1 se observó una relación de respuesta a la dosis, la proporción de pacientes con una respuesta ACR20 no varió claramente entre las dosis de 10 mg y 15 mg. Además, hubo una menor proporción de pacientes que respondieron a la monoterapia de adalimumab en comparación con aquellos tratados con dosis de 3 mg de XELJANZ dos veces al día y mayores. En el Estudio 2, una menor proporción de pacientes lograron una respuesta ACR20 en los grupos placebo y de 1 mg de XELJANZ en comparación con los pacientes tratados con las otras dosis XELJANZ. Sin embargo, no hubo diferencias en la proporción de los pacientes que respondieron al tratamiento entre los pacientes tratados con las dosis de 3, 5, 10, 15 mg de XELJANZ dos veces al día o 20 mg una vez al día.


Estudios de confirmación: El estudio 1 fue un estudio de monoterapia de 6 meses de duración en el que 610 pacientes con artritis reumatoidea activa de moderada a severa sin una respuesta adecuada a un DMARD (no biológico o biológico) recibieron 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día o placebo. En la visita del Mes 3, todos los pacientes aleatorizados para recibir tratamiento con placebo avanzaron de manera ciega a un segundo tratamiento predeterminado de 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día. Los criterios de valoración primaria en el Mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20, cambios en el Cuestionario de Evaluación de la Salud - Índice de Discapacidad (HAQ-DI) y los índices de Puntuación de la Actividad de la Enfermedad DAS28-4(ESR) menos de 2,6. El Estudio II fue un estudio de 12 meses de duración en el que 792 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa sin una respuesta adecuada a un DMARD no biológico recibieron 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día o placebo agregado al tratamiento de base con DMARD (excluyendo potentes tratamientos inmunosupresores como azatioprina o ciclosporina). En la visita del Mes 3, los pacientes que no respondieron al tratamiento avanzaron de manera ciega a un segundo tratamiento predeterminado de 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día. Al final del Mes 6, todos los pacientes que recibieron placebo avanzaron a su segundo tratamiento predeterminado de manera ciega. Los criterios de valoración primaria fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el Mes 6, cambios en el HAQ-DI en el Mes 3 e índices de DAS28-4(ESR) inferiores a 2,6 en el Mes 6. El Estudio III fue un estudio de 12 meses de duración realizado en 717 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa sin una respuesta adecuada a MTX. Los pacientes recibieron 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día, 40 mg de adalimumab por vía subcutánea semana por medio durante 10 semanas o placebo agregado al tratamiento de base con MTX. Los pacientes con placebo avanzaron como en el Estudio II. Los criterios de valoración primaria fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el Mes 6, cambios en el HAQ-DI en el Mes 3 e índices de DAS28-4(ESR) inferiores a 2,6 en el Mes 6. El Estudio IV es un estudio de 2 años de duración que se encuentra en curso con un análisis planificado en 1 año en el que 797 pacientes con artritis reumatoide activa de moderada a severa sin una respuesta adecuada a MTX recibieron 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día o o placebo agregado al tratamiento de base con MTX. Los pacientes con placebo avanzaron como en el Estudio II. Los criterios de valoración primaria fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20 en el Mes 6, un cambio medio con respecto al inicio en la Puntuación total de Sharp modificada por van der Heijde (mTSS) en el Mes 6, HAQ-DI en el Mes 3 y DAS28-4(ESR) inferiores a 2,6 en el Mes 6. El Estudio V fue un estudio de 6 meses de duración en el que 399 pacientes con artritis reumatoidea activa de moderada a severa sin una respuesta adecuada a por lo menos un agente biológico inhibitorio de TNF aprobado recibieron 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día o placebo agregado al tratamiento de base con MTX. En la visita del Mes 3, todos los pacientes aleatorizados para recibir tratamiento con placebo avanzaron de manera ciega a un segundo tratamiento predeterminado de 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día. Los criterios de valoración primaria en el Mes 3 fueron la proporción de pacientes que lograron una respuesta ACR20, HAQ-DI y DAS28-4(ESR) inferiores a 2,6. Respuesta clínica: La Tabla 5 indica los porcentajes de pacientes tratados con XELJANZ que lograron respuestas ACR20, ACR50 y ACR70 en los Estudios I, IV y V. Se observaron resultados similares con los Estudios II y III. En todos los estudios, los pacientes tratados con 5 o 10 mg de XELJANZ dos veces al día presentaron mayores tasas de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 en comparación con el placebo, con o sin tratamiento de base con DMARD, en el Mes 3 y Mes 6. Se observaron tasas de respuesta ACR20 dentro de 2 semanas en comparación con el placebo. En los estudios de 12 meses, las tasas de respuesta ACR de los pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses.


En el estudio IV, una mayor proporción de pacientes tratados con 5 mg o 10 mg de XELJANZ dos veces al día más MTX alcanzó un bajo nivel de actividad de la enfermedad según fuera medido por un DAS28-4(ESR) inferior a 2,6 a los 6 meses en comparación con aquellos tratados con MTX como único agente (Tabla 6).


La Tabla 7 indica los resultados de los componentes de los criterios de respuesta ACR para el Estudio IV. Se observaron resultados similares en los Estudios I, II, III y IV.


La Figura 5 indica el porcentaje de pacientes que respondieron ACR20 por visita para el Estudio IV. En los estudios I, II, III y V se observaron respuestas similares.


Respuesta de la función física: La mejoría en el funcionamiento físico se midió con el cuestionario HAQ-DI. Los pacientes que recibieron 5 y 10 mg de XELJANZ dos veces al día demostraron una mayor mejoría con respecto al inicio en el funcionamiento físico en comparación con placebo en el Mes 3. La diferencia de media (IC del 95%) con el placebo en la mejoría según HAQ-DI con respecto al inicio en el Mes 3 en el estudio III fue 0,22 (-0,35, -0,10) en pacientes que recibieron 5 mg de XELJANZ dos veces al día y -0,32 (-0,44, -0,19) en pacientes que recibieron 10 mg de XELJANZ dos veces al día. Se obtuvieron resultados similares en los Estudios I, II, IV y V. En los estudios de 12 meses, los resultados del HAQ-DI en pacientes tratados con XELJANZ fueron consistentes a los 6 y 12 meses.