XANAX - Farmacología

Farmacodinamia: Los agentes del grupo de las 1,4-benzodiazepinas presumiblemente ejercen su acción sobre el SNC al unirse a los receptores estereoespecíficos en los distintos sitios del SNC. Se desconoce el mecanismo exacto de acción. Clínicamente, todas las benzodiazepinas producen una actividad depresora del SNC relacionada con la dosis, variando desde un leve deterioro del rendimiento en el trabajo hasta la hipnosis. Farmacocinética: Absorción: El alprazolam se absorbe rápidamente luego de su administración oral. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan en 1 a 2 horas después de la administración. Los niveles plasmáticos son proporcionales a la dosis administrada; en el rango de dosis de 0,5 a 3,0 mg, se observaron niveles pico de 8,0 a 37 ng/ml. Con una metodología de ensayo específica, la vida media promedio de eliminación del plasma del alprazolam fue de 11,2 horas aproximadamente (rango: 6,3-26,9 horas) en adultos sanos. Distribución: In vitro, el alprazolam se une (80 por ciento) a las proteínas séricas humanas. La mayor parte se une a la seroalbúmina. Metabolismo/Eliminación: El alprazolam se metaboliza extensamente en seres humanos, principalmente a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), en dos metabolitos plasmáticos principales: el 4-hidroxialprazolam y el a-hidroxialprazolam. En los seres humanos también se encuentra una benzofenona derivada del alprazolam. Sus vidas medias serían similares a las del alprazolam. Las concentraciones plasmáticas de 4-hidroxialprazolam y de a-hidroxialprazolam en relación con la concentración de alprazolam intacto siempre fueron menores a 4%. Las potencias relativas informadas en experimentos de unión al receptor de benzodiacepinas y en modelos animales de inhibición de convulsiones inducidas son de 0,20 y 0,66, para 4-hidroxialprazolam y a-hidroxialprazolam, respectivamente. Estas concentraciones tan bajas y las potencias menores del 4-hidroxialprazolam y el a-hidroxialprazolam sugieren que es improbable que contribuyan en gran medida a los efectos farmacológicos del alprazolam. El metabolito benzofenona, es esencialmente inactivo. El alprazolam y sus metabolitos son excretados predominantemente por la orina. Poblaciones especiales: Se informaron cambios en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de las benzodiacepinas en diversos estados patológicos, incluidos alcoholismo, disfunción hepática y disfunción renal. También se demostraron cambios en pacientes geriátricos. Se observó una vida media promedio de 16,3 horas en sujetos ancianos sanos (rango: 9,0-26,9 horas, n=16) contra 11,0 horas (rango: 6,3-15,8 horas, n=16) en sujetos adultos sanos. En pacientes con hepatopatía alcohólica, la vida media del alprazolam varió entre 5,8 y 65,3 horas (media: 19,7 horas, n=17) contra 6,3 a 26,9 horas (media= 11,4 horas, n=17) en sujetos sanos. En un grupo de sujetos obesos, la vida media del alprazolam varió entre 9,9 y 40,4 horas (media= 21,8 horas, n=12) contra 6,3 a 15,8 horas (media=10,6 horas, n=12) en sujetos sanos. Debido a la similitud con otras benzodiacepinas, se supone que que el alprazolam atraviesa la barrera placentaria y que se excreta en la leche humana. Raza: Las concentraciones máximas y la vida media del alprazolam son entre 15% y 25 % más elevadas en personas asiáticas que en las caucásicas. Uso pediátrico: No se ha estudiado la farmacocinética del alprazolam en pacientes pediátricos. Sexo: El sexo no tiene efectos sobre la farmacocinética del alprazolam. Hábito de fumar: Las concentraciones de alprazolam pueden disminuir hasta un 50% en fumadores en comparación con no fumadores. Interacciones medicamentosas: El alprazolam se elimina en forma predominante por metabolización a través del citocromo P450 3A (CYP3A). La mayoría de las interacciones documentadas con alprazolam corresponden a fármacos que inhiben o inducen al CYP3A4. Es de esperar que los compuestos que son inhibidores potentes del CYP3A aumenten las concentraciones plasmáticas de alprazolam. Los productos farmacológicos que han sido estudiados in vivo, junto con su efecto sobre el aumento del AUC del alprazolam, son los siguientes: ketoconazol, 3,98 veces; itraconazol, 2,70 veces; nefazodona, 1,98 veces; fluvoxamina, 1,96 veces y eritromicina, 1,61 veces (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones - Interacciones). Es de esperar que los inductores de CYP3A disminuyan las concentraciones de alprazolam y este efecto ha sido observado in vivo. La depuración oral de alprazolam (administrado en una dosis única de 0,8 mg) aumentó desde 0,90±0,21 ml/min/kg a 2,13±0,54 ml/min/kg y el t½ de eliminación se redujo (desde 17,1±4,9 a 7,7±1,7 h) después de la administración de 300 mg/día de carbamazepina durante 10 días (ver Precauciones - Interacciones con otras drogas). No obstante, la dosis de carbamazepina utilizada en este estudio fue bastante más baja que las dosis recomendadas (1000-1200 mg/día); se desconoce el efecto con las dosis habituales de carbamazepina. Aún no se ha determinado la capacidad del alprazolam para inducir los sistemas enzimáticos hepáticos humanos. No obstante, esta no es una propiedad de las benzodiacepinas en general. Además, el alprazolam no afectó los niveles de protrombina o warfarina en plasma en voluntarios varones que recibieron warfarina sódica por vía oral. Estudios clínicos: Trastornos de ansiedad: XANAX Comprimidos se comparó con placebo en estudios clínicos doble ciego (dosis de hasta 4 mg/día) en pacientes con diagnóstico de ansiedad o de ansiedad con síntomas depresivos asociados. XANAX fue significativamente mejor que el placebo en cada uno de los períodos de evaluación de estos estudios de 4 semanas, de acuerdo con los resultados de los siguientes instrumentos psicométricos: Impresión Global del Médico, Escala de Calificación de la Ansiedad de Hamilton, Escala de Síntomas Objetivo (Target Symptoms), Impresión Global del Paciente y Escala de Autocalificación de los Síntomas. Trastorno de angustia (trastorno de pánico). El apoyo para la eficacia de XANAX en el tratamiento del trastorno de angustia (trastorno de pánico) provino de tres estudios de corto plazo, controlados con placebo (de hasta 10 semanas de duración), realizados en pacientes con diagnósticos que correspondían a los criterios del DSM-III-R para el trastorno de angustia (trastorno de pánico). La dosis promedio de XANAX fue de 5-6 mg/día en dos de los estudios y las dosis de XANAX se establecieron en 2 y 6 mg/día en el tercer estudio. En los tres estudios, XANAX fue superior al placebo en una variable definida como "la cantidad de pacientes con cero ataques de pánico" (rango, 37-83% cumplieron este criterio), así como sobre un puntaje de mejoría global. En dos de los tres estudios, XANAX fue superior al placebo en una variable definida como "el cambio desde la evaluación basal en la cantidad de ataques de pánico por semana" (rango, 3,3-5,2) y también, sobre una escala de calificación de las fobias. Un subgrupo de pacientes que mejoraron con XANAX durante el tratamiento a corto plazo en uno de estos estudios continuó el tratamiento en forma abierta hasta por 8 meses, sin pérdida aparente del beneficio.