Prospecto XALKORI

Composición
Cada cápsula de XALKORI 200 mg contiene: Crizotinib 200 mg. Dióxido de silicio coloidal 2,00 mg. Celulosa microcristalina 83,00 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 83,00 mg. Almidón sódico glicolato 20,00 mg. Estearato de magnesio 12,00 mg. Cada cápsula de XALKORI 250 mg contiene: Crizotinib. 250 mg. Dióxido de silicio coloidal 2,50 mg. Celulosa microcristalina 103,75 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 103,75 mg. Almidón sódico glicolato 25,00 mg. Estearato de magnesio 15,00 mg.
Farmacología
Descripción: XALKORI (crizotinib) es un inhibidor de receptores de las tirosina quinasas, de administración oral. La fórmula molecular de crizotinib es C21H22Cl2FN5O. El peso molecular es de 450,34 Da. Crizotinib se describe químicamente como (R)-3-[1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-5-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]piridina-2- amina. La estructura química de crizotinib se muestra a continuación:


Crizotinib es un polvo blanco a amarillo claro con un pKa de 9,4 (catión piperidinio) y de 5,6 (catión piridinio). La solubilidad de crizotinib en medios acuosos se reduce en un rango de pH 1,6 a pH 8,2 de más de 10 mg/ml a menos de 0,1 mg/ml. El logaritmo del coeficiente de partición (octanol/agua) con un pH de 7,4 es de 1,65. Las cápsulas de XALKORI se presentan como cápsulas de cubierta dura impresas que contienen 250 mg o 200 mg de crizotinib junto con dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio y cubierta de cápsula de gelatina dura como excipientes. La cubierta opaca de color rosado de la cápsula contiene gelatina, dióxido de titanio y óxido de hierro rojo. La cubierta opaca de color blanco de la cápsula contiene gelatina y dióxido de titanio. La tinta de impresión contiene goma laca, propilenglicol, solución amoniacal potente, hidróxido de potasio y óxido de hierro negro. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Crizotinib en un inhibidor de receptores de las tirosina quinasas, que incluyen ALK, el receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) y Recepteur d'Origine Nantais (RON). Las traslocaciones pueden afectar el gen ALK con la consiguiente expresión de proteínas de fusión oncogénica. La formación de proteínas de fusión ALK tiene como consecuencia la activación y desregulación de la expresión y señalización del gen que puede contribuir a un aumento de la proliferación y supervivencia celular en tumores que expresan estas proteínas. Crizotinib demostró una inhibición dependiente de la concentración de la fosforilación de ALK, ROS1 y c-Met en ensayos basados en células en los que se utilizaron líneas celulares tumorales y demostró actividad antitumoral en ratones con xenoinjertos de tumores que expresaron proteínas de fusión EML4 o NPM-ALK o c-Met. Farmacodinamia: Electrofisiología cardíaca: El potencial de prolongación del intervalo QT de crizotinib se evaluó en todos los pacientes que recibieron 250 mg de XALKORI dos veces al día. Se realizaron registros triplicados de ECG en serie luego de una dosis única y en el estado de equilibrio para evaluar el efecto de crizotinib en los intervalos QT. Dieciséis de 1167 pacientes (1,4%) tuvieron un QTcF (QT corregido por el método Fridericia) mayor o igual a 500 mseg y 51 de 1136 pacientes (4,4%) presentaron un aumento del QTcF respecto del nivel basal mayor o igual a 60 mseg según la evaluación automatizada con lectura automática de ECG. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico sugirió un aumento del QTcF dependiente de la concentración. (Ver Advertencias). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Luego de una dosis única por vía oral, crizotinib se absorbió con una mediana de tiempo hasta la concentración máxima de 4 a 6 horas. Luego de la administración de 250 mg de crizotinib, dos veces al día, se alcanzó un estado estacionario al cabo de 15 días, y este permaneció estable, con una razón mediana de acumulación de 4,8. La exposición sistémica en estado de equilibrio (Cmín. y AUC) pareció aumentar en medida mayor que la proporcional a la dosis con un rango de dosis de 200-300 mg, dos veces al día. La media de la biodisponibilidad absoluta de crizotinib fue del 43% (rango: 32% a 66%) luego de una dosis única de 250 mg por vía oral. Una comida de alto contenido graso redujo el AUCinf y la Cmáx. de crizotinib en aproximadamente un 14%. XALKORI puede administrarse con o sin comidas. (ver Dosificación). Distribución: La media geométrica del volumen de distribución (Vss) de crizotinib fue de 1772 litros luego de la administración intravenosa de una dosis de 50 mg, lo cual indica una distribución extensiva en los tejidos desde el plasma. La unión de crizotinib a proteínas plasmáticas humanas in vitro es de un 91% y es independiente de la concentración del medicamento. Los estudios in vitro sugieren que crizotinib es un sustrato de la glicoproteína p (P-gp). La razón de la concentración de sangre a plasma fue de aproximadamente 1. Metabolismo: Crizotinib es metabolizado predominantemente por la CYP3A4/5. Las vías metabólicas primarias en seres humanos fueron la oxidación del anillo piperidínico a lactama de crizotinib y O-desalquilación, con la conjugación subsiguiente de Fase 2 de metabolitos O-desalquilados. Eliminación: Luego de dosis únicas de crizotinib, la vida media terminal plasmática aparente de crizotinib fue de 42 horas en los pacientes. Luego de la administración de una dosis única de 250 mg de crizotinib radiomarcado en voluntarios sanos, un 63% y un 22% de la dosis administrada fueron recuperados en las heces y en la orina, respectivamente. Crizotinib inalterado representó aproximadamente un 53% y un 2,3% de la dosis administrada en heces y en orina, respectivamente. La media de la depuración aparente (CL/F) de crizotinib fue menor en el estado estacionario (60 l/h) luego de la administración de 250 mg, dos veces al día, que luego de una dosis única de 250 mg por vía oral (100 l/h), lo cual probablemente se debió a la autoinhibición de CYP3A por crizotinib luego de múltiples dosis. Interacciones medicamentosas: Inhibidores de la CYP3A: La administración concomitante de una dosis única de 150 mg por vía oral de crizotinib con ketoconazol (200 mg, dos veces por día), un inhibidor potente de la CYP3A, aumentó los valores de AUCinf y de Cmáx del crizotinib en aproximadamente 3,2 y 1,4 veces, respectivamente, en comparación con crizotinib solo. Sin embargo, no se ha evaluado la magnitud del efecto de los inhibidores de la CYP3A en la exposición a crizotinib en estado estacionario. (Ver Interacciones). Inductores de la CYP3A: La administración concomitante de una dosis oral única de 250 mg de crizotinib con rifampicina (600 mg una vez al día), un inductor potente de la CYP3A, redujo el AUCinf y la Cmáx de crizotinib en un 82% y un 69%, respectivamente, en comparación con crizotinib solo. Sin embargo, no se ha evaluado la magnitud del efecto de los inductores de la CYP3A en la exposición a crizotinib en estado estacionario. (Ver Interacciones). Medicamentos que elevan el pH gástrico: en voluntarios sanos, la coadministración de una dosis oral única de 250 mg de crizotinib luego de la administración de 40 mg de esomeprazol diarios durante 5 días no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición a crizotinib (disminución del AUCinf en 10% y no hubo cambios en la Cmáx). Sustratos de la CYP3A: la coadministración de crizotinib en pacientes (250 mg dos veces al día durante 28 días) aumentó el AUCinf de midazolam oral 3,7 veces en comparación con midazolam solo, lo que sugiere que crizotinib es un inhibidor moderado de CYP3A (Ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Otros sustratos de la CYP: Los estudios in vitro sugieren que es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de la inhibición mediada por crizotinib del metabolismo de sustratos de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Crizotinib es un inhibidor del CYP2B6 in vitro. Por lo tanto, crizotinib puede aumentar las concentraciones en plasma de medicamentos coadministrados que son metabolizados predominantemente por el CYP2B6. Un estudio in vitro sugiere que es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de la inducción mediada por crizotinib del metabolismo de sustratos de la CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A. Sustratos UGT: Los estudios in vitro sugieren que es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicas como consecuencia de la inhibición mediada por crizotinib del metabolismo de medicamentos que sean sustratos de UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 o UGT2B7. Sustratos transportadores: Crizotinib inhibió la glicoproteína P (P-gp) in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, crizotinib posee el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados de forma concomitante que sean sustratos de la P-gp. A concentraciones clínicamente relevantes, in vitro, crizotinib inhibió al transportador de captación hepático, transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1) y al transportador de captación renal, transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2). Por lo tanto, crizotinib posee el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma concomitante que sean sustratos de OCT1 u OCT2. A concentraciones clínicamente relevantes, in vitro, crizotinib no inhibió las proteínas transportadoras de captación hepática humana OATP1B1 u OATP1B3 ni las proteínas transportadoras de captación renal OAT1 u OAT3. Efecto sobre otras proteínas transportadoras: A concentraciones clínicamente relevantes, in vitro, crizotinib no inhibió a la bomba exportadora de sales biliares hepática (BSEP). Farmacocinética en poblaciones especiales: Deterioro de la función hepática: dado que crizotinib se metaboliza extensamente en el hígado, es probable que el deterioro de la función hepática aumente las concentraciones de crizotinib en plasma. Sin embargo, no se ha estudiado el uso de XALKORI en pacientes con deterioro de la función hepática. Se excluyeron de los estudios clínicos los pacientes con un nivel de AST o ALT mayor de 2,5 veces el LSN, o mayor de 5 veces el LSN, si se debía a metástasis hepáticas. También se excluyeron pacientes con una bilirrubina total mayor de 1,5 veces el LSN (Ver Precauciones). El análisis farmacocinético de la población utilizando datos de los Estudios 1, 2 y 3 sugirió que el valor basal de la bilirrubina total (0,1 a 2,1 mg/dl) o los niveles de AST (7 a 124 U/l) no tuvieron un efecto clínicamente relevante en la exposición a crizotinib. Deterioro de la función renal: se evaluó la farmacocinética de crizotinib utilizando el análisis farmacocinético de la población en pacientes con deterioro de la función renal leve (CLcr 60-89 ml/min, N= 433) y moderado (CLcr 30-59 ml/min, N= 137) inscriptos en los Estudios 1, 2 y 3. El deterioro de la función renal leve o moderado no tuvo un efecto clínicamente relevante en la exposición a crizotinib. Se realizó un estudio en 7 pacientes con deterioro de la función renal severo (CLcr < 30 ml/min) a quienes no fue necesario realizar diálisis, y 8 pacientes con función renal normal (CLcr ≥90 ml/min). Todos los pacientes recibieron una dosis oral única de 250 mg de XALKORI. El AUCinf medio para crizotinib aumentó en 79% y la Cmáx media aumentó en 34% en pacientes con deterioro de la función renal severo, en comparación con los que presentaban función renal normal. Se observaron cambios similares en AUCinf y Cmáx para el metabolito activo de crizotinib.(ver Dosificación y Uso en poblaciones específicas). Grupo étnico: no hubo diferencia clínicamente relevante en la exposición a crizotinib entre pacientes asiáticos (N= 523) y pacientes no asiáticos (N= 691). Edad: la edad no tiene efecto en la exposición a crizotinib en base al análisis farmacocinético de la población de los Estudios 1, 2 y 3. Peso y género: no hubo un efecto clínicamente relevante del peso corporal o del género en la exposición a crizotinib en base al análisis farmacocinético de la población de los Estudios 1, 2 y 3. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad con crizotinib. Crizotinib fue genotóxico en un ensayo in vitro de micronúcleos en cultivos de ovarios de hámster chino, en un ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas de linfocitos humanos, y en ensayos in vivo de micronúcleos de médula ósea en ratas. Crizotinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de mutación bacteriana reversa (Ames). No se han realizado estudios específicos con crizotinib en animales para evaluar su efecto sobre la fertilidad. Sin embargo, se considera que crizotinib puede potencialmente reducir la función reproductiva y la fertilidad en humanos, sobre la base de hallazgos de estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas. Los hallazgos observados en el tracto reproductivo de los machos incluyeron degeneración de espermatocitos paquitenos testiculares en ratas que recibieron una dosis igual o mayor de 50 mg/kg/día durante 28 días (más de 1,7 veces el AUC con la dosis humana recomendada). Los hallazgos observados en el tracto reproductivo de hembras incluyeron necrosis unicelular de folículos ováricos en una rata que recibió 500 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis humana recomendada por mg/m2) durante 3 días. Ensayos clínicos: Estudio 1 CPCNP metastásico ALK-positivo: Se demostró la eficacia y seguridad de XALKORI como monoterapia para el tratamiento de 347 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico, previamente tratados con un régimen quimioterápico basado en platino, en un estudio aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta, con control activo (Estudio 1). El resultado principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación de la revisión radiológica independiente (RRI). Los resultados adicionales de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según la evaluación de la RRI y la supervivencia global (SG). Se aleatorizaron los pacientes para recibir XALKORI 250 mg en forma oral dos veces al día (n= 173) o quimioterapia (n= 174). La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m2 (para pacientes sin tratamiento previo con pemetrexed, n= 99) o docetaxel 75 mg/m2 (n= 72) intravenoso (IV) cada 21 días. Los pacientes en ambas ramas de tratamiento continuaron con el tratamiento hasta la progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinara que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. La aleatorización se estratificó por el estado de desempeño del ECOG (0-1, 2), metástasis cerebrales (presentes, ausentes) y tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR (sí, no). Era necesario que los pacientes tuvieran un CPCNP ALK- positivo identificado por el ensayo aprobado de la FDA, el kit Vysis ALK Break-Apart FISH Probe, antes de la aleatorización. Un total de 112 (64%) pacientes aleatorizados a la rama de quimioterapia luego recibió XALKORI después de la progresión de la enfermedad. Las características demográficas de toda la población del estudio fueron de 56% mujeres, mediana de edad 50 años, valor basal del estado de desempeño ECOG 0 (39%) ó 1 (52%), 52% de raza blanca y 45% asiática, 4% fumadores actuales, 33% ex fumadores y 63% no fumadores. Las características de la enfermedad reflejaron una enfermedad metastásica en al menos 95% de los pacientes y al menos el 93% de los tumores de los pacientes se clasificaron como una histología de adenocarcinoma. El Estudio 1 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP de los pacientes tratados con XALKORI. La Tabla 1 y la Figura 1 resumen los resultados de eficacia.



Estudios de una sola rama en CPCNP ALK-positivo metastásico los Estudios 2 y 3: En dos estudios multinacionales (Estudios 2 y 3), de una sola rama, se demostró la seguridad y la actividad antitumoral de XALKORI como único agente en el tratamiento de CPCNP ALK-positivo metastásico. El resultado principal en ambos estudios fue la TRO evaluada por el investigador de acuerdo a RECIST. Los pacientes de ambos estudios recibieron 250 mg de XALKORI vía oral dos veces al día. En el Estudio 2 (n= 934) las características demográficas fueron: 57% mujeres, mediana de edad 52 años, valor basal del estado de desempeño ECOG de 0/1 (82%) o 2/3 (18%), 52% de raza blanca y 44% asiática, 4% fumadores actuales, 30% ex fumadores y 66% no fumadores. Las características de la enfermedad reflejaron metástasis en el 92%, 94% de los cánceres se clasificaron como histología de adenocarcinoma. De los 934 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico que recibieron XALKORI en el Estudio 2, 765 fueron ALK-positivos identificados por el kit Vysis ALK Break-Apart FISH Probe, y evaluables para la respuesta, las características demográficas fueron similares a las de la población total para este estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 5,5 meses. Sobre la base de las evaluaciones de los investigadores, hubo 8 respuestas completas y 357 respuestas parciales con una TRO de 48% (IC de 95%: 44; 51) y la mediana de la DR fue de 11,0 meses. En el Estudio 3 (n= 119) las características demográficas fueron: 50% mujeres, mediana de edad 51 años, valor basal de estado de desempeño ECOG de 0 (35%) o 1 (53%), 62% de raza blanca y 29% asiática, menos del 1% fueron fumadores actuales, 27% ex fumadores y 72% no fumadores. Las características de la enfermedad reflejaron un 96% de metástasis, 98% de cánceres se clasificaron como histología de adenocarcinoma y 13% no habían recibido terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica. En el Estudio 3, 119 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico se trataron con XALKORI con una duración mediana del tratamiento de 32 semanas. Con base en la evaluación del investigador, la TRO fue de 61% ((IC de 95%: 52%, 70%) y la mediana de la DR fue de 11,1 meses.
Indicaciones
XALKORI es un inhibidor de quinasas indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) cuyos tumores son positivos para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés), determinado mediante un test aprobado por ANMAT.
Dosificación
Posología recomendada: La dosis recomendada de XALKORI es de 250 mg por vía oral, dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente no lo tolere. La dosis de XALKORI recomendada en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/min) que no requieren diálisis es de 250 mg vía oral, una vez al día (Ver Uso en poblaciones especiales y Propiedades farmacodinámicas). XALKORI puede administrarse con o sin alimentos. Las cápsulas deben ingerirse enteras. En caso de omisión de una dosis de XALKORI, compense dicha dosis, salvo que resten menos de 6 horas hasta la dosis siguiente. Si se producen vómitos luego de la ingesta de una dosis de XALKORI, tome la próxima dosis a la hora habitual. Modificación de la dosis: Reduzca la dosis como se indica a continuación, si se requiere la reducción de una o más dosis debido a las reacciones adversas de severidad grado 3 ó 4, según se define por los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE), versión 4.0: Primera reducción de dosis: XALKORI 200 mg, vía oral, dos veces al día. Segunda reducción de dosis: XALKORI 250 mg, vía oral, una vez al día. Interrumpa en forma permanente si no puede tolerar XALKORI 250 mg una vez al día. En las tablas 2 y 3, se proporcionan pautas para la reducción de la dosis.



Una vez al mes, deben realizarse hemogramas completos que incluyan un recuento diferencial de leucocitos según la indicación clínica, con un aumento de la frecuencia de repetición de análisis en caso de observarse anomalías de grado 3 ó 4, o en caso de fiebre o infección.
Contraindicaciones
El uso de XALKORI está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al crizotinib o a algún otro componente de XALKORI.
Reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se examinan en mayor detalle en otras secciones del prospecto: Hepatotoxicidad (Ver Advertencias). Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (Ver Advertencias). Prolongación del intervalo QTc (Ver Advertencias). Bradicardia (Ver Advertencias). Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente a los índices en estudios clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen los índices observados en la práctica clínica. La evaluación de la seguridad de XALKORI se basa en más de 1200 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico que recibieron XALKORI como monoterapia con una dosis inicial vía oral de 250 mg dos veces al día en forma continua. Las reacciones adversas más comunes (≥25%) de XALKORI fueron trastornos visuales, náuseas, diarrea, vómitos, constipación, edema, elevación de las transaminasas y fatiga. CPCNP ALK-positivo metastásico - Estudio 1: Los datos en la Tabla 4 provienen de 343 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico inscriptos en un ensayo (Estudio 1) aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta y con control activo. Los pacientes en la rama de XALKORI (n= 172) recibieron XALKORI 250 mg vía oral dos veces al día hasta una progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. Un total de 171 pacientes en la rama de quimioterapia recibieron pemetrexed 500 mg/m2 (n= 99) o docetaxel 75 mg/m2 (n=72) mediante infusión intravenosa cada tres semanas hasta una progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. Los pacientes en la rama de quimioterapia recibieron pemetrexed a menos que hubieran recibido pemetrexed como parte de un tratamiento de primera línea o mantenimiento. La duración mediana del tratamiento del estudio fue de 7,1 meses para los pacientes que recibieron XALKORI y 2,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia. A lo largo de los 347 pacientes que fueron aleatorizados al tratamiento del estudio (343 recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio), la edad mediana fue de 50 años; 84% de los pacientes en la rama de XALKORI y el 87% de los pacientes en la rama de quimioterapia fueron menores de 65 años. Un total de 57% de los pacientes con XALKORI y el 55% de los pacientes con quimioterapia fueron mujeres. Cuarenta y seis por ciento (46%) de los tratados con XALKORI y el 45% de los pacientes tratados con quimioterapia provenían de Asia. Se reportaron reacciones adversas serias en 64 pacientes (37,2%) tratados con XALKORI y en 40 pacientes (23,4%) en la rama de quimioterapia. Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en pacientes tratados con XALKORI fueron neumonía (4,1%), embolia pulmonar (3,5%), disnea (2,3%) y enfermedad pulmonar intersticial (EPI: 2,9%). En 9 (5%) de los pacientes tratados con XALKORI en el Estudio 1, ocurrieron reacciones adversas mortales: síndrome de distrés respiratorio agudo, arritmias, disnea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, EPI, insuficiencia respiratoria y sepsis. Se requirieron reducciones de dosis debidas a reacciones adversas en el 16% de los pacientes tratados con XALKORI. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la reducción de la dosis en los pacientes tratados con XALKORI fueron elevación (7,6%) de la alanina aminotransferasa (ALT) incluidos algunos pacientes con elevación concurrente de la aspartato aminotransferasa (AST), prolongación del intervalo QTc (2,9%) y neutropenia (2,3%). La discontinuación del tratamiento en pacientes tratados con XALKORI debido a reacciones adversas fue del 17,0%. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación en pacientes tratados con XALKORI fueron EPI (1,7%), elevación de ALT y AST (1,2%), disnea (1,2%), y embolia pulmonar (1,2%). Las Tablas 4 y 5 resumen las reacciones adversas comunes y las anormalidades de laboratorio en los pacientes tratados con XALKORI.

Ocurrieron otras reacciones adversas con una incidencia general de entre 1% y 30% en los pacientes tratados con XALKORI incluidos disminución del apetito (27%), fatiga (27%), neuropatía (19%; disestesia, trastornos de la marcha, hipoestesia, debilidad muscular, neuralgia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía sensorial periférica, polineuropatía, sensación de ardor en la piel), erupción cutánea (9%), EPI (4%; síndrome de distrés respiratorio agudo, EPI, neumonitis), quiste renal (4%) e insuficiencia hepática (1%).

CPCNP ALK-positivo metastásico -Estudio 2: La población de análisis de seguridad en el Estudio 2 incluyó 934 pacientes con CPCNP ALK -positivo metastásico que recibieron XALKORI en un ensayo clínico. La duración mediana del tratamiento fue de 23 semanas. Se produjeron interrupciones de dosificación y reducciones debidas a eventos adversos relacionados con el tratamiento en el 23% y el 12% de los pacientes, respectivamente. La tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la discontinuación permanente fue del 5%. Las reacciones adversas más comunes (≥25%) incluyen trastornos de la visión (55%), náuseas (51%), vómitos (46%), diarrea (46%), edema (39%), constipación (38%) y fatiga (26%). Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas: Trastornos oculares: Durante los ensayos clínicos (n= 1225) 691 (56%) pacientes presentaron trastornos oculares, más comúnmente deterioro visual, fotopsia, visión borrosa, flóculos del humor vítreo. La mayoría (99%) de estos pacientes tuvieron reacciones adversas visuales de grado 1 ó 2. Durante los ensayos clínicos, un paciente presentó una anormalidad visual de grado 3 relacionada con el tratamiento. Basándose en el Cuestionario de evaluación de síntomas visuales (VSAQ-ALK), los pacientes tratados con XALKORI en el Estudio 1 reportaron una mayor incidencia de trastornos de la visión en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia. La aparición de trastornos de la visión generalmente ocurrió dentro de la primera semana de la administración del medicamento. La mayoría de los pacientes en la rama con XALKORI en el Estudio 1 ( > 50%) informaron disturbios visuales; estas alteraciones visuales ocurrieron con una frecuencia de 4-7 días cada semana, duraron hasta 1 minuto, y no tuvieron impacto o este fue leve en las actividades diarias según fue registrado en el cuestionario para el paciente (puntajes de 0 a 3 de un puntaje máximo de 10). Neuropatía: La neuropatía, más comúnmente de naturaleza sensorial, ocurrió en 235 (19%) de 1225 pacientes. La mayoría de los eventos (95%) fue de severidad grado 1 o grado 2. Quistes renales: Los quistes renales se presentaron en 7 (4%) de los pacientes tratados con XALKORI y en 1 (1%) paciente tratado con quimioterapia en el Estudio 1. La mayoría de los quistes renales en pacientes tratados con XALKORI eran complejos. Se produjo una invasión quística local más allá del riñón, en algunos casos con características de imagen indicativas de la formación de abscesos. Sin embargo, en los ensayos clínicos no se confirmaron abscesos renales mediante las pruebas de microbiología.
Precauciones
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Medicamentos que pueden aumentar la concentración de crizotinib en plasma: La administración concomitante de crizotinib con inhibidores potentes de la CYP3A aumenta las concentraciones de crizotinib en plasma (Ver Farmacología). Evite el uso concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A, incluso, a título ilustrativo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina y voriconazol. Evite el consumo de pomelo o jugo de pomelo, que también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib. Tenga precaución con la administración concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A. Medicamentos que pueden reducir la concentración de crizotinib en plasma: La administración concomitante de crizotinib con inductores potentes de la CYP3A reduce las concentraciones de crizotinib en plasma. (Ver Farmacología).

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