XALATAN - Farmacología

Código ATC: S01EE01. Propiedades Farmacodinámicas: La sustancia activa latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2a, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, el cual reduce la presión intraocular (PIO) incrementando el flujo de salida del humor acuoso. La reducción de la presión intraocular en el hombre comienza entre las 3 y 4 horas después de su administración y el efecto máximo se alcanza después de 8 a 12 hs. La reducción de la presión se mantiene al menos por 24 hs. Estudios en animales y seres humanos indican que el principal mecanismo de acción es el aumento del flujo de salida uveoescleral, aunque se informó algún aumento en la facilitación del flujo de salida (disminución de la resistencia del flujo) en el hombre. Estudios pivote demostraron que Xalatan es efectivo como monoterapia. Además, se efectuaron estudios clínicos que investigaron el uso combinado. Estos incluyen estudios que demostraron que latanoprost es efectivo en combinación con antagonistas beta adrenérgicos (timolol). Estudios a corto plazo (1 o 2 semanas) sugieren que el efecto de latanoprost es aditivo en combinación con agonistas adrenérgicos (dipivalil, epinefrina), inhibidores orales de la anhidrasa carbónica (acetazolamida) y al menos parcialmente aditivo con agonistas colinérgicos (pilocarpina). Estudios clínicos han demostrado que latanoprost no tiene efectos significativos sobre la producción de humor acuoso. No se ha encontrado que latanoprost, tenga efecto en la barrera hematoocular. Latanoprost no tiene o tiene efectos insignificantes en la circulación sanguínea intraocular, cuando se utiliza a la dosis clínica y en estudios en monos. Sin embargo, hiperemia episcleral o conjuntival de leve a moderada, puede ocurrir durante el tratamiento tópico. El tratamiento crónico con latanoprost en ojos de monos, que se habían sometido a extracción extracapsular del cristalino, no afectó los vasos sanguíneos de la retina, determinado por angiografía con fluoresceína. Latanoprost no indujo pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos durante el tratamiento a corto plazo. No se ha encontrado que el latanoprost en dosis clínicas tenga algún efecto farmacológico significativo sobre los sistemas cardiovascular o respiratorio. Población pediátrica: La eficacia de Xalatan en pacientes pediátricos ≤ 18 años de edad fue demostrada en un estudio clínico de 12-semanas, doble-ciego de latanoprost que lo comparó vs. timolol en 107 pacientes diagnosticados con hipertensión ocular y glaucoma pediátrico. Los recién nacidos debían tener al menos 36 semanas de edad gestacional. Los pacientes recibieron 0,005% de latanoprost una vez al día o 0,5% de timolol (u opcionalmente 0,25% en sujetos menores de 3 años de edad) al día. El criterio primario de valoración (desenlace) de la eficacia fue la reducción promedio en la presión intraocular (PIO) desde el inicio a la Semana 12 del estudio. Las reducciones PIO promedio en los grupos con latanoprost y timolol fueron similares. En todos los grupos de edad estudiados (0 a < 3 años, 3 a < 12 años y 12 a 18 años de edad) la reducción PIO promedio a la Semana 12 en el grupo con latanoprost fue similar a la del grupo con timolol. Sin embargo, los datos de eficacia en el grupo de edad de 0 a < 3 años se basaron únicamente en 13 pacientes para latanoprost y no se demostró eficacia relevante en los 4 pacientes que representaban el grupo de edad de 0 a < 1 años de edad en el estudio clínico pediátrico. No existe información disponible para infantes prematuros (menos de 36 semanas de edad gestacional). Las reducciones de PIO entre los sujetos en el subgrupo de glaucoma congénito/infantil (GCP) fueron similares entre el grupo con latanoprost y el grupo con timolol. El subgrupo sin-GCP (e.g. subgrupo con glaucoma juvenil de ángulo abierto, glaucoma afáquicos) mostró resultados similares a los del subgrupo PCG. El efecto en PIO fue observado después de la primera semana de tratamiento y se mantuvo durante todo el período del estudio de 12 semanas, igual que en adultos.

Propiedades Farmacocinéticas: Latanoprost (mw 432.58) es un profármaco éster isopropílico que de por sí es inactivo, pero después de la hidrólisis al ácido de latanoprost, se convierte en biológicamente activo. El profármaco es bien absorbido a través de la córnea y todo medicamento que penetra en el humor acuoso se hidroliza durante su pasaje a través de la córnea. Estudios en el hombre indican que la concentración máxima en el humor acuoso se alcanza aproximadamente dos horas después de la administración tópica. Después de la administración tópica en monos, latanoprost se distribuye principalmente en el segmento anterior, la conjuntiva y párpados. Solamente pequeñas cantidades del medicamento alcanzan el segmento posterior. Prácticamente no hay metabolismo del ácido de latanoprost en el ojo. El principal metabolismo ocurre en el hígado. La vida media en el plasma es de 17 minutos en el hombre. Los principales metabolitos, el metabolito 1,2 dinor y 1,2,3,4-tetranor no tienen actividad biológica o la tienen únicamente débil en estudios en animales y se excretan principalmente en la orina. Población pediátrica: Se realizó un estudio farmacocinético abierto de las concentraciones del ácido de latanoprost en el plasma en 22 pacientes adultos y en 25 pacientes pediátricos (desde el nacimiento a < 18 años de edad) con hipertensión y glaucoma ocular. Todos los grupos de edad fueron tratados con latanoprost 0,005%, una gota diariamente en cada ojo por un mínimo de 2 semanas. La exposición sistemática al ácido de latanoprost fue aproximadamente 2 veces mayor en los niños de 3 a < 12 años de edad y 6 veces mayor en los niños < 3 años de edad comparado con los pacientes adultos, sin embargo se mantuvo un amplio margen de seguridad en términos de efectos sistémicos adversos (ver Sobredosificación). El tiempo promedio para alcanzar la concentración máxima en el plasma fue de 5 minutos después de la administración, en todos los grupos de edad. La vida media promedio de eliminación del plasma fue breve ( < 20 minutos), similar para los pacientes adultos y pediátricos, y no produjo acumulación de ácido de latanoprost en la circulación sistémica bajo las condiciones estables del estudio. Estudios Clínicos: Se investigó la toxicidad ocular y sistémica de latanoprost en varias especies animales. En general, latanoprost es bien tolerado con un margen de seguridad entre la dosis clínica ocular y la toxicidad sistémica de al menos 1000 veces. Se demostró que altas dosis de latanoprost, aproximadamente 100 veces la dosis clínica/kg de peso corporal administrada en forma endovenosa a monos no anestesiados aumenta la frecuencia respiratoria probablemente reflejando una broncoconstricción de corta duración. En estudios en animales, no se encontró que latanoprost posea propiedades sensibilizantes. En el ojo, no se detectaron efectos tóxicos con dosis de hasta 100 microgramos/ojo/día en conejos o monos (la dosis clínica es aproximadamente 1,5 microgramos/ojo/día). Sin embargo, se demostró en monos que latanoprost induce el aumento de la pigmentación del iris. El mecanismo del aumento de la pigmentación parece ser la estimulación de la producción de melanina en los melanocitos del iris, sin observarse modificaciones proliferativas. La modificación del color del iris puede ser permanente. En estudios de toxicidad ocular crónica, también se demostró que la administración de 6 microgramos/ojo/día de latanoprost induce el aumento de la fisura palpebral. Este efecto es reversible y ocurre con dosis superiores al nivel de dosis clínica. Este efecto no se demostró en seres humanos. Latanoprost se encontró negativo en estudios de mutación reversa en bacterias, mutación de genes en linfoma de ratón y en la prueba de micronúcleo de ratón. Se observaron aberraciones cromosómicas in vitro con linfocitos humanos. Se observaron efectos similares con la prostaglandina F2a, una prostaglandina de origen natural, e indica que es un efecto de clase. Estudios adicionales de mutagenicidad sobre la síntesis de ADN no programada in vitro/in vivo en ratas fueron negativos e indican que latanoprost no tiene potencial mutagénico. Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas fueron negativos. No se encontró que latanoprost tuviera algún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en estudios en animales. En el estudio de embriotoxicidad en ratas, no se observó embriotoxicidad con dosis endovenosas (5, 50 y 250 microgramos/kg/día) de latanoprost. Sin embargo, latanoprost produjo efectos embrioletales en conejos con dosis de 5 microgramos/kg/día y superiores. La dosis de 5 microgramos/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) causó una toxicidad embriofetal significativa caracterizada por el aumento de la incidencia de reabsorciones tardías y abortos y por peso fetal reducido. No se detectó potencial teratogénico.