XALACOM - Farmacología

Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de acción: XALACOM contiene dos componentes: latanoprost y maleato de timolol. Ambos componentes reducen la alta presión intraocular (PIO) por medio de diferentes mecanismos de acción y el efecto combinado permite lograr una reducción de la PIO superior a la que se logra con los compuestos en forma individual. Latanoprost: Latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2alfa, es un agonista selectivo de los receptores del prostanoide FP que reduce la PIO aumentando el flujo de humor acuoso. El principal mecanismo de acción es el aumento del flujo uveoescleral. Además, se ha informado un cierto aumento de la facilidad de flujo (reducción de la resistencia al flujo trabecular) en seres humanos. Latanoprost no posee un efecto significativo sobre la producción de humor acuoso, la barrera hematoacuosa o la circulación sanguínea intraocular. El tratamiento crónico con latanoprost en monos que habían sido sometidos a extracción de la lente extracapsular no afectó los vasos sanguíneos de la retina según pudo demostrarse por medio de la angiografía por fluoresceína. Latanoprost no indujo la filtración de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos durante el tratamiento a corto plazo. Timolol es un agente bloqueante de los receptores adrenérgicos (no selectivos) beta-1 y beta-2 que carece de una significativa actividad simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o actividad estabilizadora de la membrana. Timolol reduce la PIO reduciendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero es probable que se deba a la inhibición del índice aumentado de síntesis de AMP cíclico que provoca la estimulación beta-adrenérgica endógena. No se ha observado que timolol afecte de manera significativa la permeabilidad de la barrera hematoacuosa a las proteínas plasmáticas. En conejos, el tratamiento crónico con timolol no tuvo efecto alguno sobre el flujo de sangre ocular regional. Efectos farmacodinámicos: Efectos clínicos: En los estudios de determinación de la dosis, XALACOM produjo disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media, al compararlo con latanoprost y timolol administrados una vez al día como monoterapia. En dos estudios clínicos bien controlados, doblemente enmascarados, de seis meses de duración, el efecto reductor de la PIO de XALACOM se ha comparado con la monoterapia con latanoprost y timolol, en pacientes con una PIO igual o superior a 25 mmHg. Después de un período continuado de 2 a 4 semanas de tratamiento con timolol (en el que se obtuvo una disminución media de la PIO de 5 mmHg desde el inicio de la inclusión de pacientes), se observaron descensos adicionales de la PIO diurna media de 3,1, 2,0 y 0,6 mm Hg, después de 6 meses de tratamiento con XALACOM, latanoprost y timolol, respectivamente (administrados dos veces al día). El efecto reductor de la PIO producido por XALACOM se mantuvo a lo largo de las prolongaciones a rótulo abierto de estos estudios realizados durante un período de 6 meses. Los datos existentes sugieren que la administración vespertina puede ser más eficaz en la reducción de la PIO que la administración matutina. No obstante, cuando se considere realizar una recomendación de administración vespertina o matutina, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente, así como el posible cumplimiento por parte del mismo. En caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día puede ser eficaz. La acción de XALACOM se inicia dentro de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas siguientes. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor adecuado de la PIO durante un período máximo de 24 horas tras la administración de la dosis. Propiedades Farmacocinéticas: Latanoprost: Latanoprost es una prodroga del éster isopropílico que, por sí, es inactiva pero que después de la hidrólisis al ácido de latanoprost por parte de las estearasas de la córnea, se torna biológicamente activa. La prodroga se absorbe bien a través de la córnea y toda la droga que ingresa al humor acuoso se hidroliza durante el paso a través de la córnea. Los estudios en humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso, aproximadamente 15-30 ng/mL, se logra al cabo de 2 horas de la administración tópica de latanoprost. Después de la administración tópica en monos, latanoprost se distribuye principalmente en el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados. El ácido de latanoprost tiene un clearance plasmático de 0,40 L/h/kg y un pequeño volumen de distribución de 0,16 L/kg, lo que da como resultado una rápida vida media plasmática de 17 minutos. Después de la administración ocular en forma tópica, la biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost es del 45%. El ácido de latanoprost se une a las proteínas plasmáticas en un 87%. El ácido de latanoprost prácticamente no se metaboliza en el ojo. La principal vía de metabolismo se produce a nivel hepático. Los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, tienen una mínima o nula actividad biológica en animales y se excretan principalmente en la orina. Maleato de Timolol: La concentración máxima maleato de timolol en el humor acuoso se alcanza 1 hora después de la administración tópica de las gotas oftálmicas. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente y la concentración plasmática máxima de 1 ng/mL se alcanza dentro de los 10-20 minutos posteriores a la administración tópica de una gota oftálmica en cada ojo una vez al día (300 mg/día). La vida media plasmática del maleato de timolol es de 6 horas. El maleato de Timolol se metaboliza principalmente en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con parte del maleato de timolol sin modificar. Latanoprost - Maleato de Timolol: No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y maleato de timolol aunque hubo un aumento de aproximadamente 2 veces en la concentración del ácido de latanoprost en el humor acuoso entre 1-4 horas después de la administración de XALACOM comparada con la monoterapia. Datos de seguridad preclínica: Se ha establecido con claridad el perfil de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales. No se observaron efectos oculares o sistémicos adversos en conejos tratados en forma tópica con la combinación del producto o con soluciones oftálmicas de latanoprost y timolol administradas concomitantemente. Los estudios sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico realizados con cada uno de los componentes no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos. Latanoprost no afectó la curación de las heridas de la córnea en los ojos de conejos, mientras que timolol inhibió el proceso en los ojos de conejo y de mono cuando se administró con una frecuencia mayor de una vez al día. Para latanoprost no se han hallado efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra ni posee potencial teratogénico en ratas y conejos. No se observó embriotoxicidad en las ratas tratadas con dosis intravenosas máximas de 250 microgramos/kg/día. Sin embargo, las dosis iguales o superiores a 5 microgramos/kg/día de latanoprost (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) produjeron una toxicidad embriofetal en los conejos, caracterizada por un aumento en la incidencia de resorciones tardías y abortos, así como por una reducción en el peso de los fetos. Timolol no evidenció efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra, o potencial teratogénico en ratones, ratas y conejos.