Prospecto VYNDAQEL

Composición
Cada cápsula blanda de VYNDAQEL 20 mg contiene: Tafamidis Meglumina 20,0 mg. Polietilenglicol 400: 481,0 mg. Monooleato de sorbitán 33,0 mg. Polisorbato 80: 66,0 mg.
Farmacología
Propiedades farmacodinámicas: La polineuropatía amiloidótica TTR es una neuropatía degenerativa axonal, progresiva y heterogénea, caracterizada por una alteración sensitiva, motora y neurovegetativa. La disociación del tetrámero transtiretina en monómeros es el paso limitante en la patogenia de la polineuropatía amiloidótica TTR, también conocida como polineuropatía amiloidótica familiar TTR (PAF-TTR). Los monómeros plegados sufren una desnaturalización parcial para producir unos acúmulos de amiloidógenos monoméricos intermedios con un plegamiento diferente. El mal ensambe posterior de estos productos intermedios da lugar a oligómeros solubles, profilamentos, filamentos y fibrillas de amiloide. VYNDAQEL se une de forma no competitiva a los dos sitios de unión de la tiroxina en la forma tetramérica natural de la transtiretina y evita su disociación en monómeros. La inhibición de la disociación del tetrámero transtiretina es el fundamento del uso de tafamidis para retardar la progresión de la enfermedad. Eficacia clínica: El estudio fundamental de VYNDAQEL fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 18 meses de duración, que evaluó la seguridad y la eficacia de 20 mg de tafamidis meglumina administrados una vez al día en 128 pacientes con polineuropatía amiloidótica TTR, portadores de la mutación V30M y principalmente en el estadio 1 de la enfermedad (pacientes que no requieren ayuda constante para deambular). Los principales criterios de valoración fueron la Puntuación de la Escala de Compromiso Neuropático de miembros inferiores (NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, una valoración del examen neurológico de los miembros inferiores realizada por el médico) y el cuestionario Norfolk de calidad de vida para neuropatía diabética (Norfolk QOL-DN, Norfolk Quality Life - Diabetic Neuropathy, un resultado comunicado por el paciente con puntuación de calidad de vida total [TQOL, por sus siglas en inglés]).Otros criterios de valoración fueron la puntuación compuesta de la función de las fibras nerviosas largas (conducción nerviosa, umbral de vibración y respuesta del ritmo cardíaco a la respiración profunda; HRDB, por sus siglas en inglés) y fibras nerviosas cortas (umbrales de dolor por calor y frío y HRDB) y evaluaciones nutricionales mediante el índice de masa corporal modificado (IMCm, es decir, el IMC multiplicado por la albúmina sérica en g/l). De los 91 pacientes que completaron el período de tratamiento de 18 meses, 86 entraron posteriormente en un estudio abierto de extensión en el que todos recibieron 20 mg de tafamidis una vez al día durante un período adicional de 12 meses. Después de 18 meses de tratamiento, un mayor numero de pacientes tratados con VYNDAQEL se consideraron como haber respondido al tratamiento según la escala NIS-LL (cambio de menos de 2 puntos en NIS-LL) en comparación con los que recibieron placebo. En la siguiente tabla se proporcionan los resultados de los análisis predefinidos de los criterios de valoración primaria:


Los criterios de valoración secundarios demostraron que el tratamiento con VYNDAQEL resultó en un menor deterioro de la función neurológica y mejoró la situación nutricional (IMCm) en comparación con el placebo, tal y como se muestra en la siguiente tabla.


En el estudio abierto de extensión, la tasa de cambio en NIS-LL durante los 12 meses del tratamiento fue similar a la observada en los pacientes aleatorizados y tratados con tafamidis en el estudio doble ciego de 18 meses de duración. Aunque los datos son escasos (un estudio abierto con 21 pacientes), teniendo en cuenta el mecanismo de acción de tafamidis y los resultados sobre la estabilización TTR, se espera que VYNDAQEL sea beneficioso en pacientes con polineuropatía amiloidótica TTR en estadio 1 debida a otras mutaciones distintas a V30M. Todavía no se han caracterizado adecuadamente los efectos de VYNDAQEL sobre la progresión de la cardiopatía. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Tras la administración oral de la cápsula blanda, se alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx) en una mediana de tiempo (tmax) de 1,75 horas cuando la administración se realiza en ayunas. La administración concomitante de alimentos disminuyó la velocidad de absorción, pero no su magnitud. Estos resultados respaldan la administración de tafamidis con o sin alimentos. Distribución: VYNDAQEL se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (99,9%). El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio es de 25,7 litros. Metabolismo: No hay pruebas explícitas de una eliminación biliar de tafamidis en las personas. Los datos preclínicos sugieren que VYNDAQEL se metaboliza por glucuronidación y se elimina por vía biliar. Esta vía de biotransformación es verosímil en el ser humano, ya que aproximadamente el 59% de la dosis administrada total se recupera en las heces y aproximadamente el 22% en la orina. Tras la administración diaria de una dosis de 20 mg de tafamidis meglumina durante 14 días a voluntarios sanos, la vida media en estado de equilibrio fue de 59 horas, con una depuración media total de 0,42 l/h. Linealidad con la dosis y el tiempo: Los resultados de la administración de 15, 30 o 60 mg de VYNDAQEL una vez al día durante 14 días demostraron un aumento dependiente de la dosis de los valores de Cmáx y AUC entre las dosis de 15 mg y 30 mg, y por debajo de la proporcionalidad con la dosis entre 30 mg y 60 mg, lo que indica que el proceso de absorción se satura al superarse los 30 mg. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares tras la administración única y repetida de una dosis de 20 mg, indicando que no se produce inducción ni inhibición del metabolismo de VYNDAQEL. Los resultados de la administración de 20 mg de VYNDAQEL una vez al día durante 14 días demostraron que en el día 14 se había alcanzado el estado de equilibrio. Los valores de Cmáx (ss) y Cmín (ss) fueron de 2,7 y 1,6 mg/ml, respectivamente. Poblaciones especiales: Los datos farmacocinéticos indicaron una disminución de la exposición sistémica (aproximadamente el 40%) y un aumento de la depuración total (0,52 l/h frente a 0,31 l/h) de VYNDAQEL en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9, ambos extremos incluidos) en comparación con los voluntarios sanos, debido a una mayor fracción no unida de tafamidis. Debido a que los pacientes con insuficiencia hepática moderada presentan unas concentraciones menores de TTr que los voluntarios sanos, no es necesario ajustar la dosis porque la estequiometría de tafamidis con su proteína objetivo TTR sería suficiente para estabilizar el tetrámero TTR. Aunque no se ha evaluado VYNDAQEL específicamente en pacientes con insuficiencia renal, no se considera necesario ajustar la dosis en estos pacientes. En base a los resultados de farmacocinética poblacional, la depuración en estado de equilibrio estimado en los sujetos mayores de 60 años fue un promedio del 19% más bajo que la de los sujetos menores de 60 años. Sin embargo, la diferencia en la depuración no sería clínicamente significativa y no resultaría en unas diferencias de los niveles en estado de equilibrio clínicamente importantes en comparación con los sujetos más jóvenes. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los datos convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En los estudios de toxicidad de dosis repetidas, el hígado apareció como el órgano afectado para la toxicidad en las diferentes especies analizadas. Los efectos sobre el hígado se observaron en dosis por encima ( > 3) de la exposición humana y en general se ha observado que son reversibles. Ningún nivel de dosis mostró indicios de reacciones adversas de VYNDAQEL sobre la fertilidad, el rendimiento reproductivo o el comportamiento de apareamiento en la rata. En un estudio de toxicidad sobre el desarrollo en el conejo, se observaron un ligero aumento de malformaciones y variaciones esqueléticas, una disminución de la supervivencia embriofetal y una reducción del peso fetal con un cociente de AUC0-24 3,2 veces mayor que el AUC humano en estado de equilibrio. En el estudio de desarrollo perinatal y posnatal en la rata con VYNDAQEL, se observó una disminución de la supervivencia y del peso de las crías tras el tratamiento materno durante la gestación y la lactancia en dosis de 15 y 30 mg/kg. El descenso del peso fetal de los machos se asoció a un retraso de la maduración sexual (separación del prepucio) y a una afectación del rendimiento de la prueba de aprendizaje y memoria con el laberinto de agua. El NOAEL de viabilidad y crecimiento de la descendencia de la generación F1 tras el tratamiento materno con VYNDAQEL durante la gestación y la lactancia fue de 1,5 mg/kg (dosis humana equivalente de 0,8 mg/kg), en una dosis aproximadamente 4,6 veces mayor que la dosis clínica humana prevista.
Indicaciones
VYNDAQEL está indicado para el tratamiento de la amiloidosis genética producida por depósito de transtiretina, en pacientes adultos con polineuropatía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.
Dosificación
El tratamiento debe ser indicado y permanecer bajo supervisión de un médico con experiencia en el manejo de pacientes con polineuropatía amiloidótica transtiretina. Posología recomendada: La dosis recomendada de VYNDAQEL es de 20 mg por vía oral una vez al día. VYNDAQEL debe ser añadido al tratamiento estándar de los pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar transtiretina (PAF-TTR). Como parte de este tratamiento estándar, los médicos deben monitorear a los pacientes y continuar evaluando la necesidad de otro tratamiento, incluido el transplante hepático. Debido a que no hay datos disponibles sobre el uso de VYNDAQEL después del transplante hepático, este debería ser discontinuado en pacientes que hayan sido sometidos a transplante hepático. Método de administración: Administración por vía oral. Las cápsulas blandas deben tragarse enteras, sin aplastarlas ni cortarlas y pueden tomarse con o sin alimentos. Si el paciente vomita poco después de la administración y se identifica la cápsulas de VYNDAQEL, deberá administrarse una dosis adicional de VYNDAQEL siempre que sea posible. Si no se identifica la cápsula, no es necesaria una dosis adicional, sino que se reanudará la administración de VYNDAQEL al día siguiente en forma habitual.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes.
Reacciones adversas
La polineuropatía amiloidótica TTR es una enfermedad rara. En consecuencia, los datos clínicos que se describen a continuación reflejan la exposición de 127 pacientes con polineuropatía amiloidótica TTR a 20 mg de VYNDAQEL, administrados diariamente durante un promedio de 538 días (intervalo entre 15 y 994 días). Las reacciones adversas fueron en general de intensidad leve o moderada. A continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia (muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10): Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Infección del tracto urinario. Frecuentes: Infección vaginal. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: diarrea. Frecuentes: dolor abdominal alto.
Advertencias
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante la administración de VYNDAQEL. VYNDAQEL contiene sorbitol (E420). Los pacientes con el poco frecuente problema hereditario de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.
Interacciones
En un estudio de voluntarios sanos, VYNDAQEL no indujo ni inhibió la enzima CYP3A4. Los datos in vitro también indican que VYNDAQEL no inhibe significativamente las enzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6. No se han realizados estudios de interacciones que evalúen el efecto de otros medicamentos sobre VYNDAQEL. Embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con VYNDAQEL, y hasta un mes tras finalizar el tratamiento, debido a su prolongada vida media. Embarazo: No hay datos relativos al uso de VYNDAQEL en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar VYNDAQEL durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil, si no están utilizando métodos anticonceptivos. Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que tafamidis se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos o niños. VYNDAQEL no debe utilizarse durante la lactancia. Fertilidad: No se ha observado alteración de la fertilidad en los estudios preclínicos. Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios acerca de la influencia de VYNDAQEL sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Uso pediátrico: VYNDAQEL no debe utilizarse en la población pediátrica. Uso geriátrico: Los datos en pacientes de edad avanzada son muy escasos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Insuficiencia hepática y renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado VYNDAQEL en pacientes con insuficiencia hepática grave y se recomienda precaución.
Conservación
Conservar por debajo de 25°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
Sobredosificación
No se han notificado casos de sobredosis aguda. En los ensayos clínicos con voluntarios sanos, la máxima dosis de VYNDAQEL administrada fue de 120 mg en una dosis única y 60 mg una vez al día durante dos semanas. Con estos niveles de dosis en voluntarios sanos, se notificaron cuatro reacciones adversas relacionadas con el tratamiento: cefalea (leve), somnolencia (leve), mialgia (moderada), e insomino (leve). Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse a los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4658-7777 / 4654-6648.
Información al paciente
Qué es VYNDAQEL y para qué se utiliza: VYNDAQEL contiene el principio activo Tafamidis meglumina. VYNDAQEL es un medicamento para tratar una enfermedad llamada polineuropatía amiloidótica por transtiretina (TTR), conocida también como polineuropatía amiloidótica familiar TTR (PAF-TTR). La polineuropatía amiloidótica TTR se debe a que no funciona adecuadamente una proteína llamada TTR. Esta es una importante proteína que transporta otras sustancias, como hormonas, por el organismo. En los pacientes con esta enfermedad, la TTR se descompone y puede formar unas fibras llamadas amiloide. El amiloide puede acumularse alrededor de los nervios y otros lugares del organismo, impidiendo que funcionen con normalidad. Con el tiempo, provoca los síntomas de la enfermedad. VYNDAQEL puede evitar que se descomponga la TTR y forme depósitos de amiloide. Este medicamento se utiliza para el tratamiento de pacientes adultos que padecen esta enfermedad y presentan afectación de los nervios (personas con polineuropatía sintomática). Antes de usar VYNDAQEL: No use VYNDAQEL: Si es alérgico (hipersensible) a tafamidis o a cualquiera de los demás componentes de VYNDAQEL. Tenga especial cuidado con VYNDAQEL: Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo mientras están usando VYNDAQEL y deberán seguir utilizándolo durante un mes después de interrumpir el tratamiento con VYNDAQEL. Los niños y adolescentes no suelen tener síntomas de polineuropatía amiloidótica TTR. Por lo tanto, VYNDAQEL no debe ser usado en niños y adolescentes, ya no se cuenta con información al respecto. Los pacientes de edad avanzada no necesitan un ajuste de la dosis recomendada de VYNDAQEL. Uso de otros medicamentos: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Embarazo y lactancia: No debe usar VYNDAQEL si está embarazada o en período de lactancia. Consulte a su médico o farmacéutico si está embarazada, cree que pueda estarlo o tiene previsto quedar embarazada. Si puede quedar embarazada, debe utilizar un método anticonceptivo durante el tratamiento y durante un mes después de interrumpirlo. Conducción y uso de máquinas: No se han realizado estudios de los efectos de VYNDAQEL sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Información importante sobre algunos de los componentes de VYNDAQEL: VYNDAQEL contiene sorbitol. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento. Cómo usar VYNDAQEL: Siga exactamente las instrucciones de uso de VYNDAQEL indicadas por su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas. La dosis habitual es una cápsula (20 mg) de VYNDAQEL una vez al día, tomada con o sin alimentos. La cápsula debe tragarse entera, sin aplastarla ni cortarla. Si vomita poco después de tomar el medicamento y puede reconocer la cápsula de Tafamidis, deberá tomar otra dosis de VYNDAQEL ese mismo día, siempre y cuando el estómago se lo permita; si no puede ver la cápsula de VYNDAQEL, entonces no es necesario tomar otra dosis de VYNDAQEL, sino que puede tomar la medicación el día siguiente en la forma habitual. Si toma más VYNDAQEL del que debiera: No debe tomar más cápsulas de las que le indique su médico. Si toma más cápsulas de las indicadas (por error, por ejemplo), consulte a su médico. Si olvidó tomar VYNDAQEL: Tome la cápsula en cuanto se acuerde. Si ya es casi hora de la siguiente dosis, sáltese la olvidada y tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Si interrumpe el tratamiento con VYNDAQEL: No deje de tomar VYNDAQEL sin consultar antes con su médico. Puesto que VYNDAQEL actúa estabilizando la proteína, si deja de tomar VYNDAQEL, ya no se estabilizará la proteína y su enfermedad puede empeorar. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico. Modo de conservación: Mantener fuera del alcance y la vista de los niños. No utilice VYNDAQEL después de la fecha de vencimiento que aparece en el blíster y en el estuche. La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica. Conservar por debajo de 25°C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente. Efectos indeseables: Al igual que todos los medicamentos, VYNDAQEL puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Efectos adversos muy frecuentes, que pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas: Infección del tracto urinario (los síntomas pueden incluir: dolor o sensación de quemazón al orinar o necesidad de orinar con frecuencia). Diarrea. Efectos adversos frecuentes, que pueden afectar a entre 1 y 10 de cada 100 personas: Dolor de estómago o dolor abdominal. Infección vaginal en mujeres. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. Información adicional: Composición de VYNDAQEL: El principio activo es Tafamidis meglumina. Cada cápsula contiene 20 mg de tafamidis (en forma de meglumina). Los demás componentes son: polietilenglicol 400, monooleato de sorbitán y polisorbato 80. Aspecto del producto y contenido del envase: Las cápsulas blandas de VYNDAQEL son de color blanquecino a amarillo pálido, opacas y oblongas (de aproximadamente 21,5 mm) y llevan impreso "FX 6" en tinta negra. Se suministran en un blíster con 15 cápsulas blandas. Cada caja contiene 2 blísters, con un total de 30 cápsulas blandas por caja. Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico actual. No lo recomiende a otras personas. Ante cualquier inconveniente con el producto el paciente puede llenar la ficha que está en la página web de la ANMAT: htpp:// www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde 0800-333-1234.
Presentación
Envase con 30 cápsulas blandas.
Revisión
5-Mar-14. LPD: Sep-2011.

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