Prospecto VALIXA®

Composición
Cada comprimido recubierto contiene 450 mg de valganciclovir (en forma de clorhidrato de valganciclovir), en un excipiente compuesto por povidona K30: 23,9 mg, crospovidona 23,9 mg, celulosa microcristalina 47,8 mg, ácido esteárico en polvo 6 mg y Opadry Pink YS-1-14551a: 18 mg (*). (*) Contiene hidroxipropilmetil celulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol 400, óxido de hierro rojo y polisorbato 80. Cada mililitro de solución reconstituida contiene 50 mg de valganciclovir (en forma de clorhidrato), en un excipiente compuesto por manitol 5,78 g, ácido fumárico 0,20 g, povidona K30: 0,20 g, benzoato de sodio 0,10 g, sacarina sódica 0,03 g y sabor tutti-frutti 0,18 g.
Farmacología
Código ATC: J05A B14. Grupo farmacoterapéutico: Agente antiviral de uso sistémico. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Valganciclovir es un L-valil éster (profármaco) de ganciclovir que se obtiene por la combinación de dos diasterómeros. Después de la administración por vía oral, ambos diasterómeros se convierten rápidamente a ganciclovir mediante las esterasas intestinales y hepáticas. Ganciclovir es un análogo sintético de la 2'-desoxiguanosina, que inhibe la replicación del CMV humano en cultivos celulares e in vivo. En células infectadas por CMV, ganciclovir es fosforilado inicialmente en monofosfato de ganciclovir por la proteína quinasa viral, pUL97. Las quinasas celulares median el proceso de fosforilación para producir trifosfato de ganciclovir, que luego se metaboliza lentamente por vía intracelular (vida media de 18 horas). Debido a que la fosforilación depende considerablemente de la quinasa viral, la fosforilación de ganciclovir suele ocurrir especialmente en células infectadas por el virus. La acción virostática de ganciclovir se debe a la inhibición de síntesis de la polimerasa del ADN viral, pUL54, síntesis por el trifosfato de ganciclovir. Acción antiviral: No se ha establecido la relación cuantitativa entre la susceptibilidad del cultivo celular de los virus de herpes humanos a los agentes antivirales y la respuesta clínica al tratamiento antiviral y no se ha ajustado la prueba de sensibilidad viral. Los resultados de la prueba de sensibilidad, expresados como la concentración del medicamento necesaria para inhibir el crecimiento del virus en el cultivo celular en un 50% (EC50) varían considerablemente en función de múltiples factores entre los que se encuentra el tipo de ensayo. Por lo tanto, los valores EC50 de ganciclovir observados que inhiben la replicación del CMV humano en el cultivo celular (cepas aisladas de laboratorio y clínicas) han oscilado entre 0,08 y 22,94 mm (0,02 a 5,75 mg/ml). La distribución y el rango de susceptibilidad observados en un ensayo que evaluó a 130 cepas clínicas aisladas fue 0 a 1 mm (35%), 1,1 a 2 mm (20%), 2,1 a 3 mm (27%), 3,1 a 4 mm (13%), 4,1 a 5 mm (5%), > 5 mm ( < 1%). Ganciclovir inhibe la proliferación de células de mamíferos (CIC50) en el cultivo celular con concentraciones más altas que se extienden desde 40 hasta > 1.000 mm (10,21 a > 250 mg/ml). Las colonias de células provenientes de la médula ósea son más sensibles [CIC50 = 2,7 a 12 mm (0,69 a 3,06 mg/ml)]. Resistencia viral: Se han seleccionado cepas aisladas de CMV con susceptibilidad reducida a ganciclovir de un cultivo celular. El crecimiento de las cepas de CMV ante la presencia de ganciclovir indujo la selección de sustituciones de aminoácidos de pUL97 (M460I, M460V, L595S y K599T) y sustituciones de aminoácidos de pUL54 (D301N, N410K, F412V, L516R, L545S, V812L, P829S y D879G). No existen datos suficientes sobre el desarrollo de resistencia a ganciclovir y se han observado numerosas vías de resistencia sin una vía predominante. Los virus que presentan resistencia al tratamiento con ganciclovir pueden manifestarse después de un período de tratamiento prolongado o profilaxis con valganciclovir mediante la selección de sustituciones de aminoácidos ya sea en la quinasa viral de la proteína pUL97, responsable de la monofosforilación de ganciclovir y/o en la polimerasa del ADN viral, pUL54. Un virus con mutaciones en el gen UL97 presenta resistencia a ganciclovir en monoterapia, mientras que un virus con mutaciones en el gen UL54 puede presentar resistencia cruzada a otros agentes antivirales dirigidos contra la polimerasa del ADN viral. La Tabla 1 presenta las sustituciones de aminoácidos observadas en individuos que no responden al tratamiento o a la profilaxis.


Se evaluó la presencia de sustituciones de aminoácidos asociados a la resistencia a ganciclovir en un estudio que prolongaba el período de profilaxis para CMV de 100 días a 200 días postrasplante en pacientes adultos que recibieron trasplantes de riñón y que presentaban un alto riesgo a desarrollar enfermedad CMV (D+/R-) (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Se detectaron sustituciones de aminoácidos asociados a resistencia conocida a ganciclovir en cinco sujetos del grupo de 100 días y en cuatro sujetos del grupo de 200 días que cumplían con los criterios del análisis de resistencia. En seis sujetos, se detectaron las siguientes sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia al tratamiento en pUL97: grupo de 100 días: A440V, M460V, C592G; grupo de 200 días: M460V, C603W. En tres sujetos, se detectaron las siguientes sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia al tratamiento en pUL54: grupo de 100 días: E315D, grupo de 200 días: E315D, P522S. En general, se observó que la detección de sustituciones de aminoácidos con resistencia conocida a ganciclovir en los pacientes ocurría con mayor frecuencia en pacientes durante la administración de profilaxis que después de finalizar dicho tratamiento (5/12 [42%]: durante el tratamiento comparado con 4/58 [7%] después del tratamiento). Se prevé resistencia viral potencial en pacientes que presentan respuesta clínica pobre o que experimentan excreción viral persistente durante el tratamiento. Resistencia cruzada: Se han observado casos de resistencia cruzada en sustituciones de aminoácidos seleccionadas de un cultivo celular de ganciclovir, cidofovir o foscarnet. La Tabla 2 presenta las sustituciones de aminoácidos que se observaron como consecuencia de la susceptibilidad reducida a ganciclovir y cidofovir y/o foscarnet.


Ensayos clínicos: Pacientes adultos. Tratamiento de inducción para retinitis CMV: En un estudio aleatorizado, con fase de extensión abierta, controlado, en 160 pacientes con SIDA y nuevo diagnóstico de retinitis CMV que fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir tratamietno con Valixa comprimidos recubiertos (900 mg dos veces por día durante 21 días, y luego 900 mg una vez por día durante 7 días) o con la solución intravenosa de ganciclovir (5 mg/kg dos veces por día durante 21 días, y luego 5mg/kg una vez por día durante 7 días). Los participantes del estudio eran: hombres (91%), caucásicos (53%), hispánicos (31%) y afroamericanos (11%). La mediana de edad era 39 años, la mediana del ARN VIH-1 inicial era 4,9 log10, y la mediana del recuento celular CD4 era 23 células/mm3. La progresión de la retinitis CMV observada en la revisión enmascarada de fotografías de la retina tomadas al inicio y en la semana 4 fue el criterio de valoración primario del tratamiento de inducción a 3 semanas. La Tabla 3 presenta los resultados obtenidos hasta la semana 4.


Tratamiento de mantenimiento para retinitis CMV: No existen datos clínicos comparativos sobre la eficacia de Valixa comprimidos recubiertos para el tratamiento de mantenimiento de la retinitis CMV ya que todos los pacientes del estudio para retinitis CMV recibieron Valixa comprimidos recubiertos en la fase de extensión abierta después de la semana 4. No obstante, después de administrar 900 mg de Valixa comprimidos recubiertos una vez por día y 5 mg/kg de ganciclovir por vía intravenosa una vez por día, la ABC para ganciclovir es similar. Si bien la Cmáx de ganciclovir es menor después de administrar Valixa comprimidos recubiertos en comparación con ganciclovir por vía intravenosa, es superior a la Cmáx posterior a la administración de ganciclovir por vía oral (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). De este modo, el perfil del tiempo de concentración plasmática similar al de los productos farmacológicos aprobados para la terapia de mantenimiento de la retinitis CMV justifica el uso de Valixa comprimidos recubiertos como terapia de mantenimiento. Prevención de la enfermedad CMV en pacientes que recibieron trasplantes de corazón, riñón, riñón-páncreas o hígado: Se realizó un estudio doble-ciego, de doble simulación, con comparador activo en 372 pacientes que recibieron trasplantes de corazón, hígado, riñón, o rinón-páncreas con alto riesgo de enfermedad CMV (D+/R-). Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria (2 Valixa: 1 ganciclovir por vía oral), empezando en los 10 días desde el trasplante hasta el día 100 postrasplante. La proporción de pacientes que desarrollaron enfermedad CMV, incluyendo síndrome CMV y/o enfermedad invasiva del tejido durante los primeros 6 meses postrasplante fue similar entre el grupo tratado con Valixa comprimidos recubiertos (12,1%; n = 239) y el grupo tratado con ganciclovir por vía oral (15,2%, n = 125). Sin embargo, en pacientes que recibieron trasplantes de hígado, la incidencia de la enfermedad CMV invasiva del tejido fue significativamente superior en el grupo tratado con Valixa en comparación con el grupo tratado con ganciclovir. La Tabla 4 presenta estos resultados. La mortalidad a los seis meses fue 3,7% (9/244) en el grupo tratado con Valixa y 1,6% (2/126) en el grupo tratado con ganciclovir por vía oral.


Prevención de la enfermedad CMV en pacientes con trasplantes de riñón: Se realizó un estudio doble-ciego, controlado con placebo en 326 pacientes con trasplante de riñón con alto riesgo de enfermedad CMV (D+/R-) para evaluar la eficacia y la seguridad de prolongar la profilaxis para CMV con Valixa de 100 a 200 días postrasplante. Los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria (en una proporción 1: 1) para recibir Valixa comprimidos recubiertos (900 mg una vez por día) en los 10 días desde el trasplante ya sea el día 200 postrasplante o hasta el día 100 postrasplante seguido por 100 días de tratamiento con placebo. La prolongación del período de profilaxis para CMV con Valixa hasta el día 200 postrasplante demostró superioridad en la prevención de la enfermedad CMV en los primeros 12 meses postrasplante en pacientes con alto riesgo que recibieron trasplante de riñón en comparación con el régimen de dosificación de 100 días (criterio de valoración primario). La Tabla 5 presenta estos resultados.


El porcentaje de pacientes con trasplante de riñón que desarrollaron enfermedad CMV a los 24 meses postrasplante fue 38,7% (63/163) para el régimen de dosificación de 100 días y 21,3% (33/155) para el régimen de dosificación de 200 días. Pacientes pediátricos: Prevención de CMV en pacientes pediátricos que recibieron trasplantes de órganos sólidos: Un estudio farmacocinético con fase de extensión abierta para evaluar la seguridad de la administración oral de Valixa (Valixa polvo para solución oral o comprimidos recubiertos) reclutó a sesenta y tres niños, de entre 4 meses y 16 años de edad, que recibieron trasplantes de órganos sólidos (riñón, 33; hígado, 17; corazón, 12; y riñón/hígado, 1) y en riesgo de desarrollar enfermedad CMV. Los pacientes que recibieron Valixa una vez por día inmediatamente después del trasplante hasta un máximo de 100 días postrasplante. Las dosis diarias de Valixa se calcularon en cada visita de estudio en función del área de superficie corporal y de la depuración de creatinina modificada (véase Dosificación). La farmacocinética de ganciclovir fue similar en todos los tipos de órganos trasplantados y rangos etarios. Las exposiciones promedio diarias a ganciclovir en pacientes pediátricos fueron similares a las observadas en pacientes adultos que recibieron trasplantes de órganos sólidos y 900 mg de Valixa una vez por día (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). No se registraron casos de enfermedad CMV durante el estudio. Se observó viremia CMV en 7 (11%) pacientes durante el estudio. No obstante, ninguno de estos eventos se ajustaba a la definición propuesta para el síndrome CMV. De acuerdo con los datos farmacocinéticos, de seguridad y eficacia de este estudio y de los datos de eficacia extrapolados obtenidos en un estudio realizado en adultos, el tratamiento con Valixa por vía oral está indicado para la prevención de la enfermedad CMV en niños de entre 4 meses y 16 años de edad que recibieron trasplantes de riñón y corazón y que están en riesgo de desarrollar enfermedad CMV. No se ha aprobado el tratamiento con Valixa para prevenir CMV en adultos que recibieron trasplantes hepáticos. De este modo, no se recomienda administrar Valixa como profilaxis para CMV en pacientes pediátricos que recibieron trasplantes hepáticos, ya que la eficacia de este tratamiento no puede extrapolarse de los datos obtenidos en la población de pacientes adultos. Propiedades farmacocinéticas: Debido a que ganciclovir se elimina principalmente en los riñones, será necesario reducir las dosis de Valixa comprimidos recubiertos y polvo para solución oral, en función de la depuración de creatinina (véase Posología y formas de administración). Farmacocinética en pacientes adultos: Se ha evaluado la farmacocinética de valganciclovir y ganciclovir después de administrar comprimidos recubiertos de valganciclovir en pacientes con VIH y CMV seropositivo, pacientes con SIDA y retinitis CMV y en pacientes que recibieron trasplantes de órganos sólidos. La Tabla 6 presenta los parámetros farmacocinéticos de ganciclovir después de administrar 900 mg de Valixa comprimidos recubiertos y 5 mg/kg de ganciclovir por vía intravenosa y 1.000 mg de ganciclovir tres veces por día por vía oral en pacientes con VIH positivo/CMVpositivo.


El ABC de ganciclovir administrado como Valixa comprimidos recubiertos (900 mg una vez por día) es similar al ABC de ganciclovir después de la administración de ganciclovir por vía intravenosa (5 mg/kg una vez por día). La Cmáx de ganciclovir después de administrar Valixa es 40% inferior a la Cmáx posterior a la administración de ganciclovir por vía intravenosa. Durante la dosis de mantenimiento, el ABC0-24h y la Cmáx de ganciclovir después de su administración por vía oral (1.000 mg tres veces por día) son inferiores en comparación a Valixa y ganciclovir por vía intravenosa. La Cmín de ganciclovir después de administrar ganciclovir por vía intravenosa y Valixa es inferior a la Cmín después de la administración de ganciclovir por vía oral. Se desconoce la significancia clínica de las diferencias en los parámetros farmacocinéticos de ganciclovir posterior a la administración de Valixa comprimidos recubiertos, de ganciclovir cápsulas y ganciclovir por vía intravenosa.


En pacientes que recibieron trasplantes de órganos sólidos, la exposición sistémica promedio a ganciclovir fue 1,7 veces mayor después de administrar 900 mg de Valixa comprimidos recubiertos una vez por día en comparación con 1.000 mg de ganciclovir en cápsulas tres veces por día, administrando ambos medicamentos de acuerdo con los algoritmos de dosificación de la función renal. Las exposiciones sistémicas a ganciclovir que se alcanzaron fueron similares en todos los pacientes que recibieron trasplantes de riñón, corazón e hígado según una evaluación farmacocinética poblacional (Tabla 7).


Los parámetros farmacocinéticos de ganciclovir después de administrar Valixa durante 200 días a pacientes con alto riesgo que recibieron trasplantes de riñón son similares a los observados anteriormente en pacientes que recibieron trasplantes de órganos sólidos que recibieron tratamiento con Valixa durante 100 días. En un estudio farmacocinético realizado en pacientes que recibieron trasplantes de hígado, el ABC0-24h de ganciclovir alcanzado con 900 mg de valganciclovir fue 41,7 9,9 mgh/ml (n = 28) y el ABC0-24h alcanzado con la dosis aprobada de 5 mg/kg de ganciclovir por vía intravenosa fue 48,2 17,3 mgh/ml (n = 27). Absorción: Valganciclovir, un profármaco de ganciclovir, es bien absorbido en el tracto gastrointestinal y se metaboliza rápidamente a ganciclovir en la pared intestinal y en el hígado. La biodisponibilidad absoluta de ganciclovir como Valixa comprimidos recubiertos después de las comidas fue de aproximadamente 60% (3 estudios, n = 18; n = 16; n = 28). La mediana de Tmáx de ganciclovir después de administarr entre 450 mg y 2.625 mg de Valixa comprimidos recubiertos osciló entre 1 y 3 horas. La proporcionalidad de la dosis en relación al ABC de ganciclovir después de administrar Valixa comprimidos recubiertos se demostró únicamente con la ingesta de alimentos. La exposición sistémica al profármaco, valganciclovir, es temporal y baja, mientras que los valores del ABC24 y de Cmáx son aproximadamente el 1% y el 3% de los valores de ganciclovir, respectivamente. Efectos nutricionales: Al administrar Valixa comprimidos recubiertos con comidas con alto contenido graso que tienen alrededor de 600 calorías en total (grasas, 31,1 g; carbohidratos, 51,6 g y proteínas 22,2g) con una dosis de 875 mg una vez por día a 16 pacientes con VIH positivo, el equilibrio del ABC de ganciclovir se incrementó en un 30% (IC 95%, 12% a 51%) y la Cmáx se incrementó en un 14% (IC 95%, -5% a 36%), sin observar extensión alguna en el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx). Valixa debe administrarse con las comidas (véase Dosificación). Distribución: Debido a la rápida conversión de valganciclovir a ganciclovir, no fue posible establecer la unión a las proteínas plasmáticas de valganciclovir. Esta unión es entre 1% y 2% mayor a las concentraciones de 0,5 y 51 mg/ml. Al administrar ganciclovir por vía intravenosa, el equilibrio del volumen de distribución de ganciclovir fue 0,703 0,134 l/kg (n = 69). Después de administrar Valixa comprimidos recubiertos, no se encontró correlación alguna entre el ABC de ganciclovir y el peso recíproco; no es necesario calcular la dosis oral de Valixa comprimidos recubiertos en función del peso corporal. Metabolismo: Valganciclovir es rápidamente hidrolizado a ganciclovir; no se han detectado otros metabolitos. Ningún metabolito de ganciclovir oral radiomarcado (dosis única de 1.000 mg) representó más del 1% y el 2% de la radiactividad recuperada en heces u orina. Eliminación: La principal vía de eliminación de valganciclovir es la excreción renal como ganciclovir mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. La depuración sistémica de ganciclovir por vía intravenosa fue 3,07 0,64 ml/min/kg (n = 68) mientras que la depuración renal fue 2,99±0,67 ml/min/kg (n = 16). La vida media terminal (t1/2) de ganciclovir después de administrar Valixa comprimidos recubiertos por vía oral, ya sea a sujetos sanos o sujetos con VIH positivo/CMV positivo fue 4,08 0,76 horas (n = 73) y 3,81 0,71 horas (n = 69) después de administrar ganciclovir por vía intravenosa. En pacientes que recibieron trasplantes de corazón, riñón, riñón-páncreas e hígado, la vida media de eliminación terminal de ganciclovir después de administrar Valixa por vía oral fue 6,48 1,38 horas, y 8,56 3,62 horas después de administrar ganciclovir en cápsulas por vía oral. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: Se evaluó la farmacocinética de ganciclovir después de administrar valganciclovir a 63 pacientes pediátricos de entre 4 meses y 16 años de edad que recibieron trasplantes de órganos sólidos. En este estudio, los pacientes recibieron dosis orales de valganciclovir (Valixa polvo para solución oral o comprimidos recubiertos) para alcanzar una exposición equivalente a la dosis de 900 mg administrada a los pacientes adultos (véanse Dosificación; Reacciones adversas; Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacodinámicas, Ensayos Clínicos). La farmacocinética de ganciclovir fue similar en todos los tipos de órganos y rangos etarios. El modelo de farmacocinética poblacional indicó una biodisponibilidad de aproximadamente 60%. La depuración se vio positivamente influenciada por el área de superficie corporal y la función renal. La depuración total promedio fue 5,3 l/h (88,3 ml/min) para un paciente con depuración de creatinina de 70,4 ml/min. La Tabla 8 presenta la Cmáx y el ABC promedio según la edad y el tipo de órgano.


Pacientes de edad avanzada: No se han establecido las características farmacocinéticas de Valixa en pacientes de edad avanzada. Debido a que los pacientes de edad avanzada suelen presentar una tasa de filtración glomerular reducida, deberá evaluarse la función renal antes y durante la administración de Valixa (véanse Dosificación y Precauciones). Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de ganciclovir con una única dosis oral de 900 mg de Valixa comprimidos recubiertos se evaluó en 24 pacientes sanos con insuficiencia renal.


La insuficiencia renal produce una disminución en la depuración de ganciclovir como valganciclovir y el consiguiente aumento de la vida media terminal. Por lo tanto, será necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La hemodiálisis reduce las concentraciones plasmáticas de ganciclovir en aproximadamente 50% después de administrar Valixa. Los pacientes adultos que reciben tratamiento de hemodiálisis (CrCl < 10 ml/min) no pueden recibir comprimidos de Valixa ya que la dosis diaria de los comprimidos recubiertos de Valixa para estos pacientes debe ser menor a 450 mg (véanse Dosificación y Precauciones). Interacciones farmacológicas: No se realizaron estudios in vivo de interacción entre medicamentos para ganciclovir. No obstante, debido a que valganciclovir se transforma rápida y considerablemente a ganciclovir, se prevén interacciones asociadas a ganciclovir para Valixa (véase Interacciones). Los estudios de interacción farmacológica incluyeron a pacientes con función renal normal. Es posible que los pacientes con insuficiencia renal hayan registrado un aumento en las concentraciones de ganciclovir y el medicamento coadministrado después de recibir tratamiento combinado con Valixa y medicamentos que se excretan por la misma vía que el ganciclovir. Por consiguiente, deberá controlarse estrictamente a estos pacientes para detectar signos de toxicidad de ganciclovir y el medicamento coadministrado. Las Tablas 10 y 11 enumeran los estudios de interacción farmacológicos realizados con ganciclovir. La Tabla 10 presenta los efectos del medicamento coadministrado en los parámetros farmacocinéticos de ganciclovir en plasma, mientras que la Tabla 11 describe los efectos de ganciclovir en los parámetros farmacocinéticos del medicamento coadministrado en plasma.




Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogénesis, mutagénesis, Fertilidad disminuida: No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo para Valixa. No obstante, después de la administración por vía oral, valganciclovir se transforma rápida y considerablemente a ganciclovir. Por lo tanto, al igual que ganciclovir, valganciclovir presenta potencial carcinogénico. En ratones, la carcinogenicidad de ganciclovir se observó con dosis orales que registraron exposiciones 0,1 y 1,4, respectivamente, la exposición farmacológica promedio en humanos después de administrar la dosis recomendada de 5 mg/kg por vía intravenosa, en base a las comparaciones del área debajo de la curva de concentración plasmática (ABC). Con una dosis más elevada, se observó un incremento significativo en la incidencia de tumores de la glándula prepucial en machos, (mucosa no glandular) en machos y hembras, y tejidos reproductivos (ovarios, útero, glándula mamaria, glándula clitorídea y vagina) e hígado en hembras. Con una dosis reducida, se observó un leve incremento en a incidencia de tumores en las glándulas prepucial y harderiana en machos, estómago anterior en machos y hembras e hígado en hembras. Debe considerarse el potencial carcinogénico de ganciclovir en humanos. Valganciclovir aumenta las mutaciones en células de linfoma en ratones. En el ensayo de micronucleosis en ratones, se observó que valganciclovir era clastogénico. Valganciclovir no fue mutagénico en el ensayo Ames de Salmonella. Ganciclovir elevó las mutaciones en células de linfoma en ratones y el daño del ADN en linfocitos humanos in vitro. En el ensayo de micronucleosis en ratones, se demostró que ganciclovir era clastogénico. Ganciclovir no fue mutagénico en el ensayo Ames de Salmonella. Dado que valganciclovir se transforma en ganciclovir, se esperan efectos de toxicidad reproductiva similares a los observados para ganciclovir (véase Precauciones). Ganciclovir limitó la conducta de apareamiento, redujo la fertilidad e incrementó la incidencia de embrioletalidad en ratones hembras después de la administración de dosis por vía intravenosa que registraron una exposición 1,7 veces de la exposición farmacológica promedio en humanos posterior a la dosis de 5 mg/kg en base a las comparaciones de ABC. Ganciclovir redujo la fertilidad en ratones machos y la hipoespermatogénesis en ratones y perros después de recibir la dosis diaria por vía oral o intravenosa. En casa especie, la exposición farmacológica sistémica (ABC) con la dosis más baja que produjo toxicidad osciló entre 0,03 y 0,01 veces de la ABC de la dosis intravenosa recomendada para humanos. Valganciclovir produjo efectos similares en la espermatogénesis de ratones, ratas y perros. Se cree que ganciclovir (y valganciclovir) puede inhibir la espermatogénesis en humanos. Toxicología reproductiva y de desarrollo: Valganciclovir se transforma en ganciclovir y, como consecuencia, se esperan efectos de toxicidad reproductiva similares a los de ganciclovir. Se ha demostrado la embriotoxicidad de ganciclovir en conejos y ratones después de la administración por vía intravenosa, y la teratogenicidad en conejos. Se observaron reabsorciones fetales en al menos el 85% de los conejos y los ratones que recibieron dosis cuya exposición fue 2 veces la exposición en humanos según las comparaciones de ABC (todas las comparaciones presentadas se basan en el ABC humana posterior a la infusión única de 5 mg/kg de ganciclovir por vía intravenosa). Algunos de los efectos observados en conejos son: retraso en el crecimiento fetal, embrioletalidad, teratogenicidad y/o toxicidad maternal. Las alteraciones teratogénicas incluyeron: paladar hendido, anoftalmia/microftalmia, órganos aplásicos (riñón y páncreas), hidrocefalia y braquignatia. En ratones, los efectos observados fueron toxicidad maternal/fetal y embrioletalidad. Las dosis intravenosas administradas por día a ratones hembras antes del apareamiento, durante la gestación y durante el período de lactancia, produjeron hipoplasia de los testículos y vesículas seminales en crías machos de un mes de edad, así como alteraciones patológicas en la región no glandular del estómago (véase Precauciones). Según el ABC, la exposición al medicamento en ratones fue de aproximadamente 1,7 veces el ABC humana. Los datos obtenidos utilizando un modelo de placenta humana ex vivo indican que ganciclovir atraviesa la barrera placentaria y que el mecanismo de transferencia más común podría ser la difusión simple. La transferencia no fue saturable con un rango de concentración de 1 a 10 mg/ml mediante la difusión pasiva.
Indicaciones
Pacientes adultos: Tratamiento de la retinitis causada por Cytomegalovirus (CMV): Valixa comprimidos recubiertos está indicado para el tratamiento de la retinitis causada por Cytomegalovirus (CMV) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas; Ensayos clínicos). Prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV): Valixa comprimidos recubiertos está indicado para la prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV) en pacientes con alto riesgo sometidos a trasplantes de riñón, corazón, o riñón-páncreas (donante CMV seropositivo/receptor CMV seronegativo [D+/R-]) (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas; Ensayos clínicos). Pacientes pediátricos: Prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV): Valixa comprimidos recubiertos y polvo para solución oral están indicados para la prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV) en pacientes (de 4 meses hasta 16 años de edad) con alto riesgo sometidos a trasplantes de riñón o corazón (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas; Ensayos clínicos). Limitaciones de uso: Valixa no está indicado para el tratamiento de pacientes adultos o pediátricos sometidos a trasplante hepático (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas; Ensayos clínicos). No se ha demostrado la seguridad y eficacia de Valixa para: Prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV) en trasplantes de órganos distintos a los mencionados (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas; Ensayos clínicos). Prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV) en pacientes pediátricos menores de 4 meses de edad, sometidos a trasplantes de órganos sólidos (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas; Ensayos clínicos). Tratamiento de la enfermedad congénita causada por Cytomegalovirus (CMV) (véase Precauciones, Pacientes pediátricos).
Dosificación
Información general: La solución oral y los comprimidos recubiertos de Valixa deben administrarse con las comidas (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). La solución oral de Valixa (50 mg/ml) deberá ser preparada por un profesional de la salud antes de suministrar el medicamento al paciente (véase Preparación de Valixa para solución oral). La biodisponibilidad de ganciclovir para Valixa es significativamente superior a las cápsulas de ganciclovir. Por lo tanto, no es posible reemplazar los comprimidos recubiertos de Valixa por las cápsulas de ganciclovir en un régimen de uno a uno (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Los pacientes adultos deben recibir los comprimidos recubiertos de Valixa en lugar de la solución oral. Pacientes adultos con función renal normal: Para dosis recomendadas en pacientes adultos con insuficiencia renal (véase Pacientes con insuficiencia renal). Tratamiento de la retinitis causada por Cytomegalovirus (CMV): Inducción: La dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos recubiertos de 450 mg) dos veces por día durante 21 días. Mantenimiento: Después del tratamiento de inducción, o en pacientes adultos con retinitis CMV inactiva, la dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos recubiertos de 450 mg) una vez por día. Prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV): La dosis recomendada para pacientes adultos que recibieron trasplantes de corazón o riñón-páncreas es de 900 mg (dos comprimidos recubiertos de 450 mg) una vez por día comenzando en los 10 días del trasplante hasta los 100 días postrasplante. La dosis recomendada para los pacientes adultos que recibieron trasplante de riñón es de 900 mg (dos comprimidos de 450 mg) una vez por día comenzando en los 10 días del trasplante hasta los 200 días postrasplante. Pacientes pediátricos: Prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV): En el caso de los pacientes pediátricos de 4 meses a 16 años de edad que recibieron un trasplante renal o de corazón, se recomienda administrar Valixa una vez por día a partir de los 10 días del trasplante hasta los 100 días postrasplante. Esta dosis se ha calculado en función del área de superficie corporal (BSA - body surface área) y la depuración de creatinina (CrCl) obtenida con la fórmula de Schwartz modificada y se calcula utilizando la ecuación que aparece a continuación: Dosis pediátrica (mg): 7 x BSA x CrCl (calculada con la fórmula de Schwartz modificada). Si la depuración de creatinina calculada con la fórmula de Schwartz excede los 150 ml/min/1,73 m2, entonces deberá utilizarse un valor máximo de 150 ml/min/1,73 m2 en la ecuación.


Todas las dosis calculadas deben redondearse al incremento de 25 mg más próximo para la dosis real que ha de suministrarse. Si la dosis calculada excede los 900 mg, deberá administrarse una dosis máxima de 900 mg. La solución oral de Valixa es la formulación preferida ya que permite administrar una dosis calculada en función de la fórmula anterior. No obstante, los comprimidos de Valixa pueden administrarse si las dosis calculadas se encuentran dentro del 10% de la concentración disponible para los comprimidos (450 mg). A modo de ilustración, si la dosis calculada es entre 405 mg y 495 mg, deberá administrarse un comprimido de 450 mg. Preparación de Valixa para solución oral: Antes de suministrar el medicamento al paciente, el profesional de la salud deberá preparar la solución oral de Valixa como se indica a continuación (véase Información para el Paciente). Medir 91 ml de agua purificada en un cilindro graduado. Agitar el frasco de Valixa para disolver el polvo. Retirar el precinto de seguridad para niños e introducir aproximadamente la mitad del total de agua para reconstitución al frasco y agitar con la tapa cerrada durante 1 minuto. Agregar el resto del agua y agitar con la tapa cerrada durante 1 minuto. Esta solución contiene 50 mg de base libre de valganciclovir por 1 ml. Retirar el precinto de seguridad para niños y presionar el adaptador hacia el cuello del frasco. Cerrar correctamente el frasco con el precinto de seguridad para niños. Este procedimiento permitirá asegurar la correcta posición del adaptador del frasco y el sistema de seguridad para niños de la tapa. Almacenar la solución oral reconstituida a una temperatura de 2°C a 8°C por un período de tiempo que no exceda los 49 días. No congelar. Escribir la fecha de vencimiento de la solución oral reconstituida en la etiqueta del frasco. El paciente deberá recibir la Información para el Paciente, que incluye las instrucciones de administración para pacientes junto con 2 dispensadores orales (véase Información para el Paciente). Pacientes con insuficiencia renal: La Tabla 12 enumera las dosis recomendadas para pacientes adultos con función renal reducida. En el caso de los pacientes adultos en hemodiálisis (CrCl < 10 ml/min), no es posible especificar la dosis recomendada de Valixa (véanse Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).



En los pacientes pediátricos con insuficiencia renal, la dosis podrá determinarse utilizando las ecuaciones recomendadas ya que CrCl es un componente del cálculo (véase Pacientes pediátricos).
Contraindicaciones
Valixa está contraindicado para pacientes que demostraron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas (por ejemplo, anafilaxia) al tratamiento con valganciclovir, ganciclovir o cualquier componente de la formulación (véase Reacciones adversas).
Reacciones adversas
Experiencia con Valixa: Valganciclovir es una droga precursora del ganciclovir que es rápidamente convertida en ganciclovir luego de la administración por vía oral. Por consiguiente, al administrar Valixa cabe esperar que se produzcan los eventos adversos asociados al uso de ganciclovir. Todos los eventos adversos observados en los estudios clínicos realizados con Valixa habían sido detectados anteriormente con la administración de ganciclovir. Tratamiento de la retinitis por CMV en los pacientes con SIDA: Los perfiles de seguridad de valganciclovir y de ganciclovir intravenoso fueron comparables durante los 28 días de la fase del estudio aleatorio (21 días con la dosis de inducción y 7 días con la dosis de mantenimiento) llevado a cabo en 79 pacientes por grupo. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia fueron: diarrea, neutropenia y pirexia. Un número superior de pacientes informaron diarrea, candidiasis oral, cefalea y fatiga en el grupo tratado con valganciclovir oral y náuseas y reacciones indeseables en el sitio de la inyección en el grupo que recibió ganciclovir por vía intravenosa (véase Tabla 8).


En la Tabla 9 se incluyen los eventos adversos independientemente de su gravedad o relación de causalidad con el tratamiento - observados con una frecuencia ≥ 5% en los estudios clínicos realizados con el uso de valganciclovir en pacientes con retinitis por CMV o en los pacientes receptores de transplante de órganos sólidos. La información de la Tabla 9 correspondiente a los pacientes con retinitis por CMV se basa en dos estudios clínicos (n = 370), en los que los pacientes con retinitis por CMV recibieron Valixa en dosis de 900 mg, dos veces por día, como terapia de inducción, durante hasta 3 semanas, o bien 900 mg, una vez por día, como terapia de mantenimiento. Alrededor del 65% de estos pacientes recibieron valganciclovir como terapia de mantenimiento durante períodos de más de nueve meses (la duración máxima fue de 30 meses). Los eventos adversos considerados graves o que amenazaron la vida de los pacientes informados con mayor frecuencia ( > 1%) durante la terapia de inducción y de mantenimiento con valganciclovir en pacientes con SIDA que padecían retinitis por CMV fueron: neutropenia (12,5%), anemia (7,5%), trombocitopenia (2%), pancitopenia (1,5%), leucopenia (1,5%) e insuficiencia hepática (1%). Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia (% de pacientes), independientemente de su gravedad o relación de causalidad con el tratamiento informados en estos dos estudios clínicos (n = 370) en pacientes que recibieron Valixa fueron: diarrea (38%), pirexia (26%), náuseas (25%), neutropenia (24%) y anemia (22%). Los eventos adversos graves más frecuentes (≥ 2%) -independientemente de su gravedad o relación de causalidad con el tratamiento - fueron: diarrea (4,3%), fiebre (4,6%), neutropenia (11,6%), anemia (7,8%), trombocitopenia (2,2%), neumonía (2,7%), neumonía por Pneumocystis carinii (3,0%) y desprendimiento de la retina (3,2%). La incidencia global de eventos adversos que amenazaron la vida de los pacientes - independientemente de su gravedad o relación de causalidad con el tratamiento - fue baja: solamente anemia (2,1%) con una incidencia de ≥ 2%. Las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia (% de pacientes), independientemente de la gravedad, que fueron considerados (remota, posible o probablemente) relacionados con el tratamiento con Valixa por los investigadores fueron: neutropenia (21%), anemia (14%), diarrea (13%) y náuseas (9%). Prevención de la enfermedad por CMV en pacientes con transplantes de órganos sólidos: En la Tabla 9 se pueden observar eventos adversos que, independientemente de su gravedad y de la relación de causalidad con el tratamiento, se registraron con una incidencia ≥ 5% en un estudio clínico (28 días iniciales del tratamiento) en el que los pacientes con transplantes de órganos sólidos recibieron ya sea valganciclovir (n = 244) o bien ganciclovir por vía oral (n = 126), iniciando la administración dentro de los primeros 10 días postransplante y continuando la misma hasta el día 100 postransplante. Los eventos adversos registrados con mayor frecuencia en este estudio clínico (% de pacientes), en los pacientes tratados con Valixa fueron: diarrea (30%), temblores (28%), rechazo del implante (24%), náuseas (23%), cefalea (22%), edema de los miembros inferiores (21%), constipación (20%), dolor de espalda (20%), insomnio (20%), hipertensión (18%) y vómitos (16%). Estos eventos también se registraron en una frecuencia similar en los pacientes que recibieron ganciclovir oral. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Los eventos adversos no registrados en los estudios clínicos realizados en sujetos con retinitis por CMV (tratados durante más de 100 días) pero que se observaron en una frecuencia ≥ 2 % en el estudio clínico en transplantados de órganos sólidos fueron: hipertensión (18%), aumento de la creatinina sérica (10%), trastornos metabólicos (por ejemplo, hipercalemia [14%], y función hepática [9%]). Estos efectos se registraron en una frecuencia similar en los pacientes tratados con ganciclovir oral y se consideraron como una manifestación de la enfermedad subyacente. Las reacciones adversas registradas con mayor frecuencia (% de pacientes, independientemente de su gravedad) en pacientes receptores de transplantes de órganos sólidos tratados hasta el día 100 postransplante considerados por el investigador como (remota, posible o probablemente) relacionados con la administración de Valixa, fueron: leucopenia (9%), diarrea (7%), náuseas (6%) y neutropenia (5%). Asimismo, el valganciclovir se asocia a un mayor riesgo de neutropenia y leucopenia que el ganciclovir oral.


A continuación se detallan los eventos adversos graves no incluidos en las dos tablas anteriores y que fueron registrados en estos tres estudios clínicos (n = 614) con una frecuencia inferior al 5% y considerados por la compañía como relacionados con el empleo de Valixa. Sistema hemático y linfático: Pancitopenia, depresión de la médula ósea, anemia aplásica. Sistema urogenital: Disminución del clearance de creatinina. Complicaciones hemorrágicas: Hemorragias que potencialmente amenazan la vida del paciente asociadas con trombocitopenia. Sistema nervioso central y periférico: Convulsiones, trastornos psicóticos, alucinaciones, confusión, agitación. Generales: Hipersensibilidad al valganciclovir. Hallazgos hematológicos y clinicoquímicos anormales: En la Tabla 10 se indican las anormalidades en los resultados de laboratorio informadas con valganciclovir o ganciclovir oral en tres estudios clínicos (n = 614).


La neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 500 células/ml) se presenta con mayor frecuencia en los pacientes con retinitis por CMV (16%) tratados con valganciclovir, que en los pacientes con transplantes de órganos sólidos que reciben valganciclovir (5%) o ganciclovir por vía oral (3%) hasta el día 100 postransplante. Se observó un mayor incremento en la creatinina sérica en los pacientes con transplantes de órganos sólidos, tanto con valganciclovir, como con ganciclovir por vía oral hasta el día 100 postransplante, cuando se los comparó con los pacientes con retinitis por CMV. La insuficiencia de la función renal es una característica común en los pacientes con transplantes de órganos sólidos. La prolongación de la profilaxis hasta el día 200 postransplante en receptores de transplantes de riñón de alto riesgo [(D+/R-)] no implicó ningún cambio en el perfil de seguridad general de Valixa. Experiencia con ganciclovir: Valixa se convierte rápidamente en ganciclovir. A continuación se detallan los principales eventos adversos que se registraron con ganciclovir y no se mencionaron anteriormente. Trastornos del sistema gastrointestinal: Distensión abdominal, colangitis, sequedad de la boca, dispepsia, disfagia, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, flatulencia, gastritis, molestias gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, úlceras orales, pancreatitis, trastornos de la lengua. Trastornos generales: Ascitis, astenia, infecciones bacterianas, micóticas y virales, hemorragias, malestar, dolor en el pecho, trastornos de las mucosas, dolor, rigidez, debilidad, sepsis. Trastornos del sistema inmune: Celulitis, herpes simple. Trastornos hepatobiliares: Aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, alanino-aminotransferasa, lactato deshidrogenasa, fosfatasa alcalina, hepatitis, ictericia. Trastornos de la piel y anexos: Alopecia, sequedad de la piel, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular (rash), aumento de la sudoración, urticaria. Trastornos del sistema nervioso central y periférico: Ataxia, coma, síndrome hipercinético, hipertonía, contracciones mioclónicas, somnolencia. Trastornos psiquiátricos: Sueños patológicos, trastornos del pensamiento, amnesia, ansiedad, trastorno emocional, euforia, disminución de la libido, manía, nerviosismo, confusión, trastornos psicóticos. Trastornos del sistema musculosquelético: Dolor óseo, mialgias, síndrome miasténico. Trastornos de las vías urinarias : Aumento de urea en sangre, presencia de hematuria, insuficiencia renal, poliuria, disfunción renal. Trastornos del sistema reproductivo: Dolor de las mamas, impotencia. Trastornos nutricionales y del metabolismo: Aumento de los niveles de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre, hipoglucemia, aumento de los niveles de dehidrogenasa láctica en sangre, diabetes mellitus, hipoproteinemia. Trastornos de la visión: Ambliopía, ceguera, conjuntivitis, sangrado ocular, glaucoma, retinitis, anormalidades de la visión, alteración del vítreo Trastornos vestibulares y de la audición: Sordera, dolor de oído, tinnitus. Sentidos especiales: Trastornos del gusto. Sistema hemático y linfático: Eosinofilia, leucocitosis, linfadenopatía, anemia por deficiencia de hierro, esplenomegalia. Trastornos del sistema cardiovascular: Arritmias (incluida la arritmia ventricular), tromboflebitis de las venas profundas, migraña, flebitis, taquicardia, vasodilatación. Trastornos del sistema respiratorio: Bloqueo de los senos paranasales. Pacientes pediátricos: Valixa ha sido estudiado en 109 pacientes pediátricos con transplantes de órganos sólidos que estaban en riesgo de desarrollar la enfermedad por CMV (con edades entre 4 meses y 16 años) y en 24 neonatos con síntomas de enfermedad por CMV congénita (edades entre 8 y 34 días), con una duración al rango de exposición del ganciclovir desde 2 hasta 100 días. El perfil de seguridad global fue similar en pacientes pediátricos comparado con los adultos. Sin embargo, la frecuencia de algunos eventos adversos, tales como, infecciones del tracto respiratorio superior, fiebre, y nasofaringitis, que pueden ser característicos en la población pediátrica, fueron reportados con una incidencia algo mayor en pacientes pediátricos que en adultos (véase Farmacología, Propiedadaes farmacodinámicas). Experiencia poscomercialización: Experiencia con ganciclovir y/o valganciclovir: A continuación se detallan las reacciones adversas no mencionadas anteriormente y obtenidas durante la fase de poscomercialización del producto a través de los informes espontáneos de los pacientes que recibieron ganciclovir por vía oral e intravenosa. En ninguno de estos casos se puede excluir la relación causal con el fármaco. Dado que Valixa se convierte rápida y extensamente en ganciclovir, estos eventos adversos también podrían ocurrir con Valixa. Anafilaxia. Disminución de la fertilidad en los hombres. Se han informado casos aislados de disminución de los niveles de protrombina. Los eventos adversos que se registraron durante el período de poscomercialización concuerdan con los observados en los estudios clínicos con Valixa y ganciclovir.
Precauciones
Efectos hematológicos: Se han observado casos de leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, aplasia de la médula ósea y anemia aplásica en pacientes que recibieron tratamiento con Valixa o ganciclovir. No administrar Valixa a pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos inferiores a 500 células/ml, recuento de plaquetas inferior a 25.000/ml o hemoglobina inferior a 8 g/dl. Valixa también debe administrarse con precaución a pacientes con citopenia preexistentes o que recibieron o reciben tratamiento con medicamentos mielosupresores o irradiación. Las citopenias pueden manifestarse en cualquier momento durante el tratamiento y agravarse si continúa administrándose la dosis. Los recuentos de células suelen iniciar la recuperación entre los 3 y 7 días posteriores a la discontinuación del tratamiento. En virtud de la frecuencia de los casos de neutropenia, anemia y trombocitopenia en pacientes tratados con Valixa (véase Reacciones adversas) deberán realizarse recuentos en sangre entera con recuentos diferenciales y plaquetarios regularmente, en especial para aquellos pacientes que hubieren desarrollado leucopenias anteriormente como consecuencia del tratamiento con ganciclovir u otros análogos nucleósidos o cuyos recuentos de neutrófilos fuesen inferiores a 1.000 células/ml al inicio del tratamiento. Deberá incrementarse el control de citopenias en caso de reemplazar el tratamiento con ganciclovir por vía oral por Valixa ante el aumento de concentraciones plasmáticas de ganciclovir después de la administración de Valixa (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Teratogénesis y mutagénesis: Los estudios en animales demuestran el potencial teratogénico y mutagénico de ganciclovir. Por consiguiente, Valixa puede producir defectos congénitos y distintos tipos de cáncer en humanos. Deberá informarse a las mujeres en edad fértil sobre los métodos anticonceptivos que deberán utilizar durante el tratamiento y al menos en los 30 días posteriores al tratamiento con Valixa. Asimismo, los hombres deberán utilizar métodos de barrera anticonceptivos durante el tratamiento y en al menos los 90 días posteriores al tratamiento con Valixa (véanse Dosificación y Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Carcinogénesis: Los datos obtenidos en animales indican que ganciclovir es carcinogénico. Por lo tanto, deberá considerarse el potencial carcinogénico de Valixa en humanos (véanse Dosificación y Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Insuficiencia renal aguda: Los casos de insuficiencia renal aguda pueden presentarse en: Pacientes de edad avanzada con o sin función renal reducida. El tratamiento con Valixa deberá administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada, y se recomienda reducir la dosis para aquellos pacientes con función renal disminuida (véase Dosificación). Pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos potenciales. El tratamiento con Valixa deberá administrarse con precaución a pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos potenciales. Pacientes con hidratación adecuada. Todos los pacientes deberán ser hidratados correctamente. Pacientes con insuficiencia renal: Se recomienda reducir la dosis al administrar Valixa a pacientes con insuficiencia renal (véanse Dosificación; Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). No deben administrarse comprimidos recubiertos de Valixa a pacientes adultos en hemodiálisis (CrCl < 10 ml/min). Los pacientes adultos en hemodiálisis deben recibir ganciclovir en función del algoritmo para la reducción de la dosis (véanse Dosificación y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes pediátricos: El tratamiento con Valixa, como solución oral o en comprimidos, está indicado para la prevención de la enfermedad causada por Cytomegalovirus (CMV) en pacientes pediátricos de 4 meses a 16 años de edad que recibieron trasplantes renales o de corazón y que están en riesgo de desarrollar la enfermedad causada por CMV (véanse Indicaciones y Dosificación). La indicación del tratamiento con Valixa, como solución oral o en comprimidos recubiertos, para la prevención de la enfermedad causada por CMV en pacientes pediátricos de 4 meses a 16 años de edad que recibieron trasplantes de riñón o corazón se basa en los datos de la farmacocinética, seguridad y eficacia procedentes de un ensayo clínico con fase de extensión abierta para Valixa por vía oral (Valixa solución oral o en comprimidos recubiertos) en pacientes pediátricos que recibieron trasplantes de órganos sólidos y que están en riesgo de desarrollar enfermedad causada por CMV. La confirmación de los resultados de este estudio fue posible gracias a la demostración previa de la eficacia en la población de pacientes adultos (véanse Reacciones adversas; Farmacología, Propiedades farmacocinéticas y Propiedades farmacodinámicas). No se ha demostrado la seguridad y eficacia de Valixa para solución oral y en comprimidos recubiertos en niños para: La prevención de la enfermedad causada por CMV en pacientes que recibieron trasplantes hepáticos. La prevención de la enfermedad causada por CMV en pacientes que recibieron trasplantes de órganos sólidos distintos a los mencionados anteriormente. La prevención de la enfermedad causada por CMV en pacientes pediátricos que recibieron trasplantes de órganos sólidos < 4 meses de edad. El tratamiento de la enfermedad causada por CMV congénita. En dos estudios con fase de extensión abierta se estudió el perfil farmacocinético y la seguridad del tratamiento con Valixa para solución oral en niños. El Estudio 1 consistía en un ensayo con fase de extensión abierta para la administración de Valixa por vía oral (Valixa para solución oral o en comprimidos recubiertos) en pacientes pediátricos que recibieron trasplantes de órganos sólidos y en riesgo de desarrollar la enfermedad causada por CMV (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas y Propiedades farmacodinámicas). El Estudio 2 era una evaluación del perfil farmacocinético y farmacodinámico de Valixa para solución oral en recién nacidos con infección causada por CMV congénita que comprometía al sistema nervioso central. En el estudio se reclutaron veinticuatro recién nacidos. Todos los pacientes recibieron tratamiento durante 6 semanas en combinación con 6 mg/kg de ganciclovir administrado por vía intravenosa dos veces por día y Valixa para solución oral con dosis que oscilaban entre 14 mg/kg y 20 mg/kg dos veces por día. Los resultados farmacocinéticos demostraron que en los recién nacidos > 7 días a 3 meses de edad, las exposiciones sistémicas a ganciclovir (mediana de ABC0-12h = 23,6 [en un rango de 16,8 - 35,5] mgh/ml; n = 6) después de la administración de una dosis de 16 mg/kg de Valixa para solución oral dos veces por día eran similares a las exposiciones observadas en recién nacidos de hasta 3 meses con una dosis de 6 mg/kg de ganciclovir administrada por vía intravenosa dos veces por día (ABC0-12h = 25,3 [en un rango de 2,4 - 89,7] mgh/ml; n = 18) o a las exposiciones sistémicas a ganciclovir en adultos con una dosis de 900 mg de Valixa en comprimidos administrados dos veces por día. No se ha demostrado la seguridad y eficacia de ganciclovir por vía intravenosa para el tratamiento de la infección causada por CMV congénita en niños y no se ha observado enfermedad similar en pacientes adultos; por lo tanto, no es posible extrapolar los resultados de eficacia a partir de la experiencia del tratamiento con ganciclovir administrado por vía intravenosa a pacientes adultos. Pacientes de edad avanzada: No se han realizado estudios de Valixa para solución oral o en comprimidos recubiertos en pacientes adultos mayores de 65 años de edad. Los estudios clínicos de Valixa no incluyeron la cantidad de pacientes de 65 años de edad y más necesaria para determinar si la respuesta de esta población de pacientes era distinta a la de los sujetos más jóvenes. En general, la dosis para los pacientes de edad avanzada deberá seleccionarse con suma precaución, comenzando normalmente con una dosis baja del rango de dosificación que refleje la mayor frecuencia de la insuficiencia hepática, renal o cardíaca y de medicamentos concomitantes u otros tipos de tratamiento. Se ha demostrado que Valixa se excreta principalmente en los riñones, y el riesgo de reacciones tóxicas de este medicamento puede ser mayor para los pacientes con insuficiencia renal. Debido a que el riesgo de insuficiencia renal es mayor para los pacientes de edad avanzada, la dosis deberá seleccionarse con suma precaución. Además, deberá controlarse la función renal y ajustar la dosis según corresponda (véanse Dosificación; Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Valixa en pacientes con insuficiencia hepática. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Se han informado convulsiones, sedación, mareo, ataxia y/o confusión con el uso de Valixa y/o ganciclovir. Este tipo de efectos alteran el desempeño de tareas que requieran un estado de alerta, incluyendo la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máquinas. Fertilidad, embarazo y lactancia: Fertilidad disminuida: Los datos obtenidos en estudios realizados en animales indican que ganciclovir inhibe la espermatogénesis y puede producir infertilidad posteriormente. Estos efectos pueden revertirse con dosis menores, no así con las dosis superiores (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). En los hombres, las dosis recomendadas de Valixa pueden provocar la inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis. Los datos obtenidos en animales también sugieren que el tratamiento puede suprimir la fertilidad en las mujeres. Embarazo: Categoría C: Después de la administración por vía oral, valganciclovir (profármaco) se transforma a ganciclovir (principio activo) y, por lo tanto, se espera que los efectos de toxicidad reproductiva sean similares a los de ganciclovir. No se han realizado estudios adecuados y debidamente controlados con valganciclovir o ganciclovir en mujeres embarazadas. En estudios de ganciclovir realizados en animales, se observó toxicidad embrionariafetal y malformaciones estructurales. El tratamiento con valganciclovir sólo debe administrarse durante el embarazo si el posible beneficio para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. En estudios realizados en animales, las hembras embarazadas de ratones y conejos recibieron ganciclovir en dosis 2 veces mayor a la exposición del tratamiento en humanos (según una comparación del ABC). Los conejos que recibieron tratamiento presentaron un aumento en las tasas de reabsorción fetal, retraso del crecimiento fetal, embrioletalidad, toxicidad maternal, paladar hendido, anoftalmia/microftalmia, órganos aplásicos (riñón y páncreas), hidrocefalia y braquignatia. En ratones, los casos de reabsorción fetal aumentada y embrioletalidad estuvieron acompañados de toxicidad maternal/fetal. Las dosis intravenosas administradas por día 1,7 veces la exposición humana (según ABC) a ratones hembras antes del apareamiento, durante la gestación y durante el período de lactancia, produjeron hipoplasia de los testículos y las vesículas seminales en crías de un mes, así como cambios patológicos en la región no glandular del estómago. Los datos de un modelo placentario humano ex vivo demostraron que ganciclovir atraviesa la placenta humana. La transferencia se desarrolló por difusión pasiva y no fue saturable con un rango de concentración de 1 a 10 mg/ml (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Lactancia: Se desconoce si valganciclovir (profármaco) o ganciclovir (principio activo) se excretan en la leche materna. Debido a que valganciclovir produjo granulocitopenia, anemia y trombocitopenia en los ensayos clínicos y a que los estudios realizados en animales demostraron el potencial mutagénico y carcinogénico de ganciclovir, es posible que los lactantes experimenten eventos adversos serios a raíz de la exposición a ganciclovir (véanse Efectos hematológicos; Teratogénesis y mutagénesis y Carcinogénesis). En virtud del potencial de eventos adversos serios para los lactantes, deberá determinarse si es necesario interrumpir la lactancia o el medicamento, considerando la importancia del tratamiento para la madre. Los Centros para el Control y la Prevención de la Enfermedad (Centers for Disease Control and Prevention) sugieren que las madres con infección por VIH no amamanten a los recién nacidos para evitar el riesgo de transmisión posnatal del VIH.
Interacciones
No se realizaron estudios de interacción farmacológica in vivo para valganciclovir. Sin embargo, debido a que valganciclovir se metaboliza rápida y considerablemente para transformarse en ganciclovir, es posible observar interacciones farmacológicas asociadas a ganciclovir para Valixa. La Tabla 13 enumera interacciones farmacológicas conocidas y otras potencialmente significativas asociadas a ganciclovir.


Interacciones medicamentosas con Valixa: En un modelo en ratas in situ de permeabilidad intestinal, no se observaron interacciones con valganciclovir y valaciclovir, didanosina, nelfinavir, ciclosporina, omeprazol o micofenolato mofetil. Dado que Valixa, al metabolizarse, se convierte en ganciclovir, cabe esperar que se produzcan similares interacciones medicamentosas asociadas al ganciclovir. Interacciones medicamentosas con ganciclovir: La unión del ganciclovir a las proteínas plasmáticas es tan sólo de alrededor del 1% al 2%, de modo que no es probable que se produzcan interacciones por desplazamiento del sitio de unión. Imipenem-cilastatina: Se han registrado convulsiones en pacientes que reciben ganciclovir e imipenem-cilastatina en forma concomitante. Valixa no se deberá utilizar concomitantemente con imipenem-cilastatina, salvo en los casos en que los beneficios potenciales superen los posibles riesgos de su administración (véase Precauciones). Zalcitabina: La zalcitabina aumentó el ABC0-8 h del ganciclovir oral en 13%. No se observaron cambios estadísticamente significativos en ninguno de los otros parámetros farmacocinéticos evaluados. Tampoco se hallaron cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética de la zalcitabina en presencia del ganciclovir oral, si bien se observó un leve aumento en la constante del índice de eliminación. Estavudina: No se observaron interacciones farmacocinéticas estadísticamente significativas cuando se administró estavudina en combinación con ganciclovir oral. Trimetoprima: La trimetoprima llevó a una disminución estadísticamente significativa de 16,3% en la depuración renal del ganciclovir oral, que se a

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