VALDOXAN® - Farmacología

Grupo fármaco terapéutico: Antidepresivo. Código ATC: N06AX22. Mecanismo de acción: La Agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C. En los estudios de unión se señala que la Agomelatina carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos o, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos. La Agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo circadiano. La Agomelatina aumenta la liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extracelulares de serotonina. Efectos farmacodinámicos: Ha demostrado que ejerce un efecto antidepresivo en modelos animales de depresión (prueba de la indefensión aprendida, prueba de desesperanza, estrés crónico leve) así como en modelos con desincronización del ritmo circadiano o relacionados con el estrés y la ansiedad. En humanos, VALDOXAN® tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina. Eficacia clínica y seguridad: La eficacia y la seguridad en los episodios de depresión mayor se han estudiado en un programa clínico en el que se incluyeron 7.900 pacientes tratados con VALDOXAN®. Se han realizado diez ensayos clínicos controlados con placebo para evaluar la eficacia a corto plazo de VALDOXAN® en el trastorno depresivo mayor en adultos, con dosis fijas y/o ajuste ascendente de la dosis. Al final del tratamiento (más de 6 u 8 semanas), se observó una eficacia significativa de 25-50 mg de Agomelatina en 6 de los 10 estudios a corto plazo doble ciego y controlados con placebo. La variable principal fue el cambio en la puntuación de la escala HAMD-17 en relación al valor basal. La Agomelatina no se diferenció del placebo en dos estudios en los que el control activo paroxetina o fluoxetina mostraron sensibilidad en el ensayo. Agomelatina no fue comparada directamente con paroxetina y fluoxetina ya que estos comparadores fueron añadidos para asegurar la sensibilidad de los estudios. En otros dos estudios, no fue posible extraer ninguna conclusión ya que los controles activos, paroxetina o fluoxetina, no se diferenciaron del placebo. Sin embargo, en estos estudios no estaba permitido aumentar la dosis inicial de agomelatina, paroxetina o fluoxetina incluso si la respuesta no era adecuada. Se observó también eficacia en pacientes con depresión más severa (HAM-D basal 25) en todos los estudios positivos controlados con placebo. Estadísticamente, las tasas de respuesta resultaron significativamente mayores con VALDOXAN® en comparación con placebo. Se ha demostrado superioridad (2 estudios) y no-inferioridad (4 estudios) en seis de siete ensayos de eficacia en poblaciones heterogéneas de pacientes adultos deprimidos versus ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o duloxetina). La eficacia antidepresiva se evaluó como variable principal o secundaria utilizando la escala HAMD-17. El mantenimiento de la eficacia antidepresiva se demostró en un estudio de prevención de recaídas. Los pacientes que respondían a un tratamiento agudo de 8/10 semanas con 25-50 mg de VALDOXAN® una vez al día fueron aleatorizados en abierto para recibir bien 25-50 mg de VALDOXAN® una vez al día o placebo durante otros 6 meses. La pauta de 25-50 mg de VALDOXAN® una vez al día demostró una superioridad estadísticamente significativa en comparación con el placebo (p=0,0001), para la variable principal, la prevención de recaídas de la depresión, medida como tiempo hasta la recaída. La incidencia de recaídas durante el periodo de seguimiento doble ciego de 6 meses de duración fue del 22% y 47% para VALDOXAN® y placebo, respectivamente. VALDOXAN® no altera la atención diurna ni la memoria en voluntarios sanos. En pacientes con depresión, el tratamiento con 25 mg de Agomelatina aumentó la fase lenta del sueño sin modificar la cantidad ni la latencia del sueño REM (Movimiento rápido de los ojos). También indujo una mejora del tiempo hasta la conciliación del sueño y un adelanto en la observación de la frecuencia cardíaca mínima. Desde la primera semana del tratamiento, la conciliación y la calidad del sueño mejoraron significativamente sin embotamiento diurno según evaluaron los propios pacientes. En un estudio comparativo y específico sobre disfunción sexual con pacientes con depresión que habían remitido, hubo una tendencia numérica (no estadísticamente significativa) hacia una menor aparición de síntomas de disfunción sexual con VALDOXAN® que con Venlafaxina en la escala "Sex Effects" (SEXFX) para las puntuaciones del deseo y el orgasmo. El análisis conjunto de estudios utilizando la Escala de Experiencia Sexual de Arizona (ASEX) mostró que VALDOXAN® no estaba asociado con disfunción sexual. En voluntarios sanos VALDOXAN® mantuvo inalterada la función sexual en comparación con paroxetina. VALDOXAN® no presentó efectos sobre la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea en los ensayos clínicos. En un estudio en pacientes con depresión en remisión diseñado para evaluar los síntomas de discontinuación a través del cuestionario DESS (Signos y Síntomas Emergentes por Discontinuación), Agomelatina no indujo ningún síndrome de discontinuación después de la interrupción abrupta del tratamiento. VALDOXAN® no tiene potencial de adicción según se ha medido en estudios con voluntarios sanos en una escala analógica visual específica o por la lista de comprobación de 49 puntos del Inventario Central de Investigación de Adicciones (ARCI). Un estudio controlado con placebo de 8 semanas con agomelatina 25-50 mg/día en pacientes deprimidos de edad avanzada (≥ 65 años, N=222, de los cuales 151 tratados con agomelatina) demostró una diferencia estadísticamente significativa de 2.67 puntos en la puntuación total de la escala HAM-D, la variable principal. El análisis de los resultados mostró que la tasa de respondedores fue favorable a agomelatina. No se observó mejoría en pacientes de edad muy avanzada (≥ 75 años, N=69, de los cuales 48 tratados con agomelatina). La tolerancia a agomelatina en pacientes de edad avanzada fue comparable a la observada en los adultos más jóvenes.