Prospecto VALCOTE ER

Composición
Cada comprimido de liberación controlada de VALCOTE ER 500 mg contiene: Divalproato de sodio (equivalente a 500 mg de Ácido Valproico) 538,10 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa, 300,0 mg; Lactosa monohidratada, 81,90 mg; Celulosa microcristalina, 50,0 mg; Dióxido de silicio, 30,0 mg, Sorbato de potasio, 0,4 mg, Opadry II -Y-22-17515- Gris, 40,0 mg; Opadry YS-1-19025-A-Claro, 10,0 mg; Colorante FD&C Azul N°1, 0,809 ml. Cada comprimido de liberación controlada de VALCOTE ER 250 mg contiene: Divalproato de sodio (equivalente a 250 mg de Ácido Valproico) 269,10 mg; Hipromelosa, 292,5 mg; Celulosa microcristalina, 62,4 mg; Dióxido de silicio, 26,0 mg; Opadry YS -1-19025-A Claro, 9,75 mg; Opadry II -30-18037 Blanco, 26,0 mg; Sorbato de potasio, 0,13 mg; Tinta azul (para impresión de comprimido), 0,737 ml.
Farmacología
Mecanismo de Acción y Farmacodinamia: El Divalproato de sodio se disocia a ión Valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el Valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su acción antiepiléptica se debe al aumento de las concentraciones de Ácido gama-aminobutírico (GABA) en el cerebro. Farmacocinética: Absorción/Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de VALCOTE ER administradas como una dosis única después de las comidas fue aproximadamente del 90% en relación con la infusión intravenosa. Cuando se administra en iguales dosis totales diarias, la biodisponibilidad de VALCOTE ER es menor que la del Divalproato de sodio (comprimidos con cubierta entérica). En estudios de múltiples dosis en sujetos sanos (N=82) y en pacientes con epilepsia (N=86), cuando se administró en ayuno y sin ayuno VALCOTE ER una vez al día, produjo un promedio de biodisponibilidad del 89% en relación a una dosis diaria total e igual de Divalproato de sodio administrado 2, 3 ó 4 veces al día. El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas de VALCOTE ER (Cmáx) después de la administración de VALCOTE ER, variaron de 4 a 17 hs. Después de la administración de varias dosis únicas diarias de VALCOTE ER, la fluctuación entre las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas de Valproato, fue de 10-20 % inferior a la de Divalproato de sodio regular, administrado 2, 3 ó 4 veces por día. Conversión de Divalproato de sodio a VALCOTE ER: Cuando el VALCOTE ER es dado en dosis de 8 a 20% mayores a la dosis diaria total de Divalproato de sodio, ambas formulaciones son bioequivalentes. En dos estudios cruzados, randomizados, fueron comparadas dosis diarias múltiples de Divalproato de sodio con dosis diarias únicas de un 8 a 20% mayores de VALCOTE ER. En dichos estudios los regímenes de VALCOTE ER y Divalproato de sodio fueron equivalentes en relación al área bajo la curva. Adicionalmente, la Cmáx de Valproato fue menor, y la Cmín fue mayor ó igual para VALCOTE ER en relación a los regímenes de Divalproato de sodio (ver tabla).


Drogas antiepilépticas concomitantes (fueron evaluadas Topiramato, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoína y Lamotrigina), que inducen el sistema de la citocromo P450, no alteraron significativamente la biodisponibilidad de Valproato cuando se realizó la conversión de Divalproato de sodio a VALCOTE ER. Se ha demostrado que, después de la administración de dosis múltiples, VALCOTE ER administrado una vez al día provoca una fluctuación porcentual (definida como 100 x [Cmáx - Cmín] / [concentración promedio]) 10-20% inferior a la de VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica administrado dos veces por día. VALCOTE Comprimidos de liberación controlada y VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica no son bioequivalentes. Distribución: Unión a proteínas: La unión del Valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración, y la fracción libre aumenta aproximadamente entre un 10% con concentraciones de 40 mcg/ml y un 18,5% con concentraciones de 130 mcg/ml. La unión del Valproato a las proteínas disminuye en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con deterioro renal y en presencia de otras drogas (por ejemplo, Aspirina). Por el contrario, el Valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (por ejemplo la Fenitoína, Carbamazepina, Warfarina y Tolbutamida) (véase Precauciones, Interacciones para mayores detalles sobre las interacciones farmacocinéticas del Valproato con otras drogas). Distribución en el SNC: Las concentraciones de Valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total). Metabolismo: El Valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la beta-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de la dosis administrada se excreta intacta en la orina. La relación entre la dosis y la concentración de Valproato total no es lineal; la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga libre es lineal. Eliminación: El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del Valproato total son de 0,56 litro/h/1,73 m2 y 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del Valproato libre son de 4,6 litros/h/1,73 m2 y 92 litros/1,73 m2. La vida media terminal promedio del Valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 mg-1g. Los valores citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ejemplo, los pacientes que reciben agentes antiepilépticos enzimoinductores (Carbamazepina, Fenitoína y Fenobarbital) depurarán el Valproato en forma más rápida. Debido a estos cambios en el clearance del Valproato, deberá intensificarse el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cada vez que se agreguen o se suspendan fármacos antiepilépticos concomitantes. Poblaciones especiales: Neonatos: Nota: Hasta el momento no se ha establecido la seguridad y eficacia del Divalproato de sodio de Liberación prolongada en la profilaxis de la migraña en pacientes pediátricos. Por lo tanto, la información detallada a continuación, sólo es aplicable en dichos pacientes para la indicación: epilepsia. Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el Valproato en comparación con niños mayores y adultos. Esto se debe a un clearance más bajo (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del Valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses. Niños: Nota: Hasta el momento no se ha establecido la seguridad y eficacia del Divalproato de sodio de Liberación prolongada en la profilaxis de la migraña en pacientes pediátricos. Por lo tanto, la información detallada a continuación, sólo es aplicable en dichos pacientes para la indicación: epilepsia. Los pacientes pediátricos (entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado en el peso (es decir, ml/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos. El perfil farmacocinético de Valproato luego de la administración de Divalproato de sodio de liberación prolongada fue caracterizado en un estudio multicéntrico de múltiples dosis, abierto, sin ayuno, en niños y adolescentes. Las dosis de Divalproato de Sodio de liberación prolongada suministrada una vez por día oscilaron entre 250 y 1750 mg. La administración de Divalproato de sodio de liberación prolongada suministrada una vez por día en pacientes pediátricos (10 a 17 años) produjo perfiles de concentración plasmática/tiempo de Ácido Valproico similares a aquéllos observados en adultos. Ancianos: Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar Valproato es reducida en comparación con la de los pacientes de mediana edad (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco se reduce en un 39% y la fracción libre aumenta en un 44%. Por consiguiente, deberá reducirse la dosis inicial en los ancianos (véase Dosificación). Efectos del sexo: No existen diferencias en el clearance de la fracción libre, corregido por área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4,8 ± 0,17 y 4,7 ± 0,07 litros/h por 1.73 m2, respectivamente). Efectos de la raza: No se han evaluado los efectos de la raza sobre la cinética del Valproato. Efectos de las enfermedades: Enfermedades hepáticas: véase Advertencias, Contraindicaciones. Las enfermedades hepáticas alteran la capacidad de eliminar Valproato. En un estudio, el clearance del Valproato libre disminuyó un 50% en 7 pacientes con cirrosis y un 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, en comparación con 6 pacientes sanos. En dicho estudio, la vida media del Valproato aumentó de 12 a 18 horas. Las enfermedades hepáticas también están asociadas con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (de 2 a 2,6 veces) de Valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede dar lugar a interpretaciones falsas, ya que en pacientes con hepatopatías las concentraciones libres pueden ser muy elevadas, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales. Enfermedades renales: Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance del Valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 10 ml/min); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones de Valproato en alrededor de un 20%. Por lo tanto, no sería necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a interpretaciones erróneas. Niveles plasmáticos y efecto clínico: La relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión a las proteínas no lineal dependiente de la concentración del Valproato, lo que afecta el clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica de Valproato total no constituye un índice confiable de los compuestos bioactivos del Valproato. Por ejemplo, debido a que la unión del Valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta aproximadamente entre un 10% con concentraciones de 40 mcg/ml y un 18,5% con concentraciones de 130 mcg/ml. En ancianos, en pacientes con hiperlipemia y en aquellos con enfermedades hepáticas o renales, la fracción libre es más elevada que la esperada. Manía: En un estudio clínico controlado contra placebo en manía aguda, los pacientes fueron dosificados hasta lograr la respuesta clínica, con concentraciones plasmáticas valle de entre 85 y 125 mcg /ml (véase Dosificación). Epilepsia: Comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 mcg/ml de Valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.
Indicaciones
Manía: Los comprimidos de VALCOTE ER están indicados para el tratamiento de los episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin signos psicóticos. Un episodio maníaco es un período caracterizado por humor irritable, expansivo o anormal y persistentemente elevado. Los síntomas típicos de manía incluyen verborragia, hiperactividad motora, escasa necesidad de sueño, fuga de ideas, delirio de grandeza, juicio pobre, agresividad y posible hostilidad. Un episodio mixto está caracterizado por los criterios de un episodio maníaco junto con aquellos de un episodio de depresión mayor (humor deprimido, pérdida de interés o placer en casi todas las actividades). La eficacia de VALCOTE ER está basada en parte en estudios llevados a cabo en esta indicación y fue confirmada en un estudio de tres semanas de duración en pacientes que reunían los criterios del DSM-IV TR para el trastorno bipolar I, de tipo maníaco o mixto, internados por manía aguda. La eficacia de VALCOTE ER para el uso a largo plazo en manía, es decir, más de 3 semanas, no ha sido demostrada en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que decidan la utilización de VALCOTE ER por períodos prolongados deberán revaluar continuamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga en cada caso en particular. Epilepsia: VALCOTE ER está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en tratamiento de adultos y niños de 10 años o más con crisis parciales complejas, ya sean aisladas o bien asociadas con otros tipos de crisis. Los comprimidos de Divalproato de Sodio de Liberación Prolongada también están indicados para el uso como terapia única o adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simple y compleja en adultos y niños de 10 años o más y adicionalmente, en adultos y niños de 10 años o más con múltiples tipos de crisis que incluyan las crisis de ausencia. Migraña: VALCOTE ER está indicado para la prevención de la migraña en adultos. No existe evidencia que avale la utilidad de VALCOTE ER en el tratamiento del episodio agudo de este tipo de cefalea. Debido a que el Ácido Valproico puede resultar perjudicial para el feto, VALCOTE ER no deberá ser empleado en mujeres en edad fértil a menos que el fármaco sea esencial para el manejo de su condición médica (ver Precauciones, y Advertencias - Mujeres en Edad Fértil). El Divalproato de Sodio está contraindicado durante el embarazo en mujeres que recibían tratamiento para profilaxis de migraña (ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo).
Dosificación
VALCOTE ER es un producto de liberación prolongada para administración oral una vez al día. Los comprimidos de VALCOTE ER deben ingerirse enteros, sin masticar. Manía: Los comprimidos de VALCOTE ER se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg/kg/día administrada una vez al día. Esta dosis deberá aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango de concentraciones plasmáticas deseadas. En un estudio clínico controlado contra placebo en manía aguda o tipo mixto, los pacientes se dosificaron hasta llegar a una respuesta clínica, con concentraciones plasmáticas valle de entre 85 y 125 mcg/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. No hay evidencias disponibles de estudios controlados que orienten al médico en el manejo a más largo plazo de un paciente que mejore durante el tratamiento con VALCOTE ER de un episodio maníaco agudo. Si bien existe consenso de que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda resulta deseable, tanto para el mantenimiento de la dosis inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos, no hay datos que avalen los beneficios de VALCOTE ER en tales tratamientos durante períodos más largos (es decir, más allá de 3 semanas). Epilepsia: El Divalproato de sodio está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las crisis parciales complejas (CPC) y en crisis de ausencia simple y compleja en adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más. Como la dosificación de Divalproato de sodio se titula en forma ascendente, las concentraciones de Fenobarbital, Carbamazepina y/o Fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones -Interacciones). Crisis parciales complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 o más años de edad. Monoterapia (terapia inicial): El Divalproato de sodio no ha sido estudiado como terapia inicial. El tratamiento debe iniciarse con dosis de 10 a 15 mg/kg/día, con incrementos de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima; generalmente dicha respuesta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se logra una respuesta óptima, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro de los niveles aceptados en general (50 a 100 mcg/ml). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad de Valproato en dosis superiores a 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones plasmáticas totales mínimas de Valproato superiores a 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis debe ser evaluado en contraposición a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente, esta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si dicha respuesta no se alcanza, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/ml). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad del Valproato para su uso en dosis mayores a 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes (AED) puede reducirse habitualmente en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comienzo del tratamiento con Divalproato sódico o demorarse por una a dos semanas si se sospecha la ocurrencia de crisis como consecuencia de la misma. La velocidad y duración de la suspensión de la droga antiepiléptica concomitante puede ser altamente variable, y los pacientes serán rigurosamente monitoreados durante este período debido al posible aumento de frecuencia de las crisis. Tratamiento adyuvante: El Divalproato de sodio puede agregarse al régimen en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente dicha respuesta se logra con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si el resultado no se alcanzara, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro del rango usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No puede hacerse ninguna recomendación acerca de la seguridad del Valproato en dosis mayores a 60 mg/kg/día. En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC, en el cual los pacientes recibían Carbamazepina o Fenitoína agregados al Divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de la dosis de Carbamazepina o Fenitoína. Sin embargo, dado que el Divalproato de sodio puede interactuar con éstos u otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente, así como con otras drogas (ver Interacciones), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante la primera fase del tratamiento (ver Interacciones). Crisis de ausencia simples y complejas para adultos y niños de 10 años o más: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana entre 5 y 10 mg/kg/día hasta que puedan controlarse las crisis o los efectos adversos impidan posteriores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. No se ha establecido una correlación válida entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas de Valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia oscilarán entre 50 y 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores (ver Farmacología). Como la dosificación de Divalproato de sodio es titulada en forma ascendente, las concentraciones sanguíneas de Fenobarbital y/o Fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones). Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis más graves, debido a la posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia y riesgo de muerte consiguientes (ver Advertencias). En pacientes que hayan recibido previamente Ácido Valproico (Depakene), el tratamiento con Divalproato de sodio (Valcote) deberá iniciarse con la misma dosis diaria y régimen de dosificación. Una vez estabilizado el paciente con VALCOTE, podrá elegirse un esquema de administración de dos o tres tomas al día en pacientes seleccionados. Conversión a Divalproato de sodio de liberación prolongada: En pacientes adultos y niños de 10 años o más con epilepsia, que recibían previamente Divalproato de sodio, el Divalproato de sodio de liberación prolongada deberá ser administrado una vez por día utilizando 8 a 20% más que la dosis diaria total de Divalproato de sodio (ver Tabla de Conversión de Dosis). Para los pacientes a quienes la dosis diaria total de Divalproato de sodio no pueda ser directamente convertida al Divalproato de sodio de liberación prolongada, se deberá considerar la opinión del médico para aumentar la dosis diaria total de Divalproato de sodio del paciente a la dosis mayor próxima antes de convertir a la dosis diaria total. No hay datos suficientes para permitir una recomendación de un factor de conversión para pacientes con dosis de Divalproato de sodio mayor a 3125 mg/día.


Las concentraciones plasmáticas Cmin de Divalproato de sodio de liberación prolongada son equivalentes al Divalproato de sodio pero pueden variar con los pacientes luego de la conversión. Si no se lograra una respuesta clínica satisfactoria se deberán medir niveles plasmáticos para determinar si estos se encuentran o no dentro del riesgo terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). Profilaxis de la migraña: La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez por día durante 1 semana, aumentándola luego a 1 g una vez al día. Si bien sólo se han evaluado dosis de 1g de VALCOTE ER una vez al día en pacientes con migraña, el rango posológico efectivo de VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica en dichos pacientes es de 500 mg a 1 g por día. Al igual que con otros productos a base de Valproato, las dosis de VALCOTE ER deberán ser individualizadas y podrán requerirse ajustes posológicos. Los comprimidos de VALCOTE ER no son bioequivalentes a los comprimidos de VALCOTE Cubierta entérica (véase Farmacología, Farmacocinética). En caso de que un paciente requiriera ajustes de dosis inferiores a las concentraciones disponibles de VALCOTE ER deberá considerarse la administración de Valcote comprimidos de 125 y 250 mg (liberación no controlada). Recomendaciones posológicas generales: Posología en pacientes geriátricos: Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de Valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia, las dosis iniciales en pacientes geriátricos deberán reducirse. Las dosis iniciales inferiores a 250 mg en ancianos sólo podrán alcanzarse con el uso de otras presentaciones de Divalproato de sodio. La dosificación deberá ir aumentándose en forma más paulatina, con monitoreo periódico de la ingesta de alimentos y de agua, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de Valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (véase Advertencias). Episodios adversos relacionados a la dosis: La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de Valproato ≥110 mcg/ml en mujeres o ≥135 mcg/ml en hombres (véase Precauciones). Deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de las reacciones adversas. Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o con una dosis inicial más baja de VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica. Cumplimiento: El paciente deberá tomar VALCOTE ER todos los días según la indicación del médico. Si se olvidara de tomar un comprimido, deberá hacerlo tan pronto como le sea posible, salvo que sea casi la hora de la próxima dosis. Si se salteara una dosis, no deberá duplicar la siguiente.
Contraindicaciones
El divalproato de sodio no deberá administrarse en pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias). El Divalproato de sodio está contraindicado en paciente con porfiria. El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG. (Ver Advertencias - Hepatotoxicidad). El Valproato de Sodio está contraindicado para su uso como profilaxis de la migraña en mujeres embarazadas (ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo). El Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga.
Reacciones adversas
Manía: La incidencia de los eventos emergentes del tratamiento se determinaron en base a los datos combinados de dos estudios clínicos controlados contra placebo de tres semanas con VALCOTE ER en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. La Tabla 1 resume los eventos adversos informados en esos estudios, en los que la incidencia en el grupo tratado con VALCOTE ER fue superior al 5% y mayor a la del placebo.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en estudios clínicos controlados: Generales: Dolor de espalda, síndrome gripal, infección, micosis. Sistema Cardiovascular: Hipertensión. Sistema Digestivo: Constipación, boca seca, flatulencia. Sistema Hemolinfático: Equimosis. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Edema periférico. Sistema Musculoesquelético: Mialgia. Sistema Nervioso: Marcha anormal, hipertonía, temblor. Sistema Respiratorio: Rinitis. Piel y Faneras: Prurito, erupción. Sentidos Especiales: Conjuntivitis. Sistema Urogenital: Infección urinaria, vaginitis. Epilepsia: Crisis parciales complejas (CPC): Basado en un estudio controlado con placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el Divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado, siendo los efectos adversos de leves a moderados en gravedad. La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en pacientes tratados con Divalproato de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo. La tabla 2 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento registrados en > 5% de pacientes tratados con Divalproato de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también estaban recibiendo otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al Divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas.

La tabla 3 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento, registrados en el grupo de Divalproato en altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con Divalproato de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al Divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.

Los efectos adversos adicionales siguientes fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con Divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC. Generales: Dorsalgia, dolor de pecho, malestar. Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal. Sistema hemolinfático: Petequias. Trastornos metabólicos/nutricionales: Aumento de TGO y TGP. Sistema musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad, trastornos del habla. Sistema respiratorio: Sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis. Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca. Sentidos: Perversión del gusto, visión anormal, trastornos de la audición, sordera, otitis media. Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria. Migraña: De acuerdo con los resultados de un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, randomizado y controlado con placebo, VALCOTE ER fue bien tolerado en el tratamiento preventivo de la migraña. De acuerdo con los resultados de dos estudios clínicos controlados con placebo y respectiva extensión a largo plazo, VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica fue en general bien tolerado; la mayoría de los episodios adversos fueron considerados leves a moderados. Incluyendo los datos del estudio de extensión a largo plazo, los episodios adversos registrados en > 1% de 248 pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica como la razón principal de suspensión del tratamiento fueron: alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblor (2%), somnolencia (1%), TGO y/o TGP elevada (1%) y depresión (1%). La Tabla 4 presenta los episodios adversos registrados por los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio controlado con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo.

Otros episodios adversos registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio clínico controlado con placebo para el tratamiento preventivo de la migraña y, con mayor incidencia que en el grupo de placebo, fueron: Generales: Lesión accidental, infección viral. Sistema digestivo: Aumento del apetito, trastornos dentales. Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema, aumento de peso. Sistema nervioso: Marcha anormal, mareos, hipertonía, insomnio, nerviosismo, temblor, vértigo. Sistema respiratorio: faringitis, rinitis. Piel y faneras: Erupción. Sentidos: Tinnitus. La Tabla 5 incluye los episodios adversos registrados en los estudios controlados con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo en los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica.

Otros episodios adversos no incluidos más arriba y registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo fueron: Generales: Dolor pectoral. Sistema cardiovascular: Vasodilatación. Sistema digestivo: Constipación, xerostomía, flatulencia, estomatitis. Sistema hemolinfático: Equimosis. Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema periférico. Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas. Sistema nervioso: Sueños anormales, confusión, parestesia, trastornos del habla, alteraciones del pensamiento. Sistema respiratorio: Disnea, sinusitis. Piel y faneras: Prurito. Sistema urogenital: Metrorragia. Otras poblaciones de pacientes: Los siguientes efectos adversos, no incluidos precedentemente, fueron registrados en más del 1% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo para el tratamiento de la epilepsia o episodios maníacos asociados con trastorno bipolar: Generales: Escalofríos, escalofríos y fiebre, dosaje de droga elevado, fiebre, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez de cuello. Sistema cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural. Sistema digestivo: Anorexia, disfagia, eructos, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia gingival, hematemesis, úlceras orales, absceso periodontal. Sistema hemolinfático: Anemia, tiempo de sangría elevado, leucopenia, petequias. Trastornos metabólicos/nutricionales: Hipoproteinemia, aumento de TGO y TGP, pérdida de peso. Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, espasmo muscular. Sistema nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, labilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, incoordinación, nistagmo, psicosis, hiperreflexia, trastornos del sueño, discinesia tardía. Piel y faneras: Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nudoso, furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea, sudoración, erupción vesiculoampollar. Sentidos: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, trastornos oculares, dolor ocular, fotofobia, perversión del gusto. Sistema urogenital: Cistitis, dismenorrea, trastornos menstruales, incontinencia urinaria, vaginitis. Los efectos adversos informados con todas las formas posológicas de Valproato en estudios en epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal. Sistema gastrointestinal: Los efectos adversos informados más frecuentemente en la iniciación del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Dichos efectos son transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapéutica. Se ha informado diarrea, calambres abdominales, constipación y trastornos gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También han sido informados anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. La administración de Divalproato de sodio con capa entérica puede provocar una reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes. Sistema nervioso central: Se observaron efectos sedantes en pacientes que recibían Valproato solo, aunque con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de la otra medicación antiepiléptica. Se ha observado temblor (posiblemente relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, "manchas delante de los ojos", disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación, deterioro de la memoria, trastornos cognitivos y parkinsonismo con el uso de Valproato. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían Valproato solo o en combinación con Fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre o hiperamonemia inmediatamente después de instituir la monoterapia con Valproato, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles plasmáticos inadecuadamente altos. Aunque se ha informado de recuperación luego de la discontinuación de la droga, se registraron casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Advertencias - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones). Ha habido reportes de postmarketing de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible, asociada temporalmente con el uso de valproato En algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver Advertencias, y Precauciones). Atrofia cerebral observadas en niños expuestos al valproato en el útero han conducido a varias formas de eventos neurológicos, incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor (Ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo). Dermatológicos: Dermatológicos: Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello, desórdenes del cabello (tales como textura anormal del pelo, cambios en el color, crecimiento anormal), erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han registrado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal de un lactante de 6 meses al que se le administraba Valproato y otras medicaciones concomitantes. Otro caso fatal de necrosis epidérmica tóxica fue el de un paciente de 35 años con SIDA que además recibía distintas medicaciones concomitantes y que tenía antecedentes de múltiples reacciones alérgicas a los fármacos. Se han informado reacciones cutáneas serias con la co-administración de Lamotrigina y Valproato (ver Precauciones e Interacciones). Psiquiátricos: Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración en la atención, comportamiento anormal, trastornos en el aprendizaje y deterioro del comportamiento. Musculoesqueléticos: Debilidad. Se han recibido informes de disminución de la masa ósea, potencialmente derivando en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento prolongado con anticonvulsivantes, incluido Valproato. Algunos estudios han indicado que el aporte suplementario de calcio y vitamina D puede ser beneficioso para los pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con Valproato. Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria reflejada en alteración del tiempo de sangría, petequias, equimosis, hematomas, epistaxis y hemorragia (véase Precauciones, Generales e Interacciones). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda. Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (por ejemplo, TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. A veces los resultados de las pruebas de laboratorio también incluyen elevaciones de la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (véase Advertencias). Endocrinos: Hubieron informes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, tumefacción de la glándula parótida, galactorrea e hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia con patrón masculino y/o andrógenos aumentados) en pacientes bajo tratamiento con Valproato. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea incluyendo hipotiroidismo (ver Precauciones - Generales). Ha habido informes infrecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación causa/efecto. Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales (véase Advertencias). Metabólicos: Hiperamoniemia (véase Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética. Se han registrado casos aislados de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado de concentraciones disminuidas de carnitina, aunque no se determinó su importancia clínica. Se ha registrado hiperglicinemia, asociada con desenlace fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente. Genitourinarios: Enuresis, falla renal, nefritis túbuloinstersticial e infección del tracto urogenital. Sentidos: Se ha registrado pérdida de la audición, reversible e irreversible, aunque no se ha establecido una relación causa/efecto. También se han registrado casos de otalgia. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): Síndrome Mielodisplásico. Trastornos respiratorios, torácico y mediastínicos: Derrame Pleural. Otros: Se ha informado reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa, dolor óseo, incremento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia. Información para los Pacientes: Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Los pacientes y/o sus tutores deberán ser informados de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamoniémica (ver Precauciones-Hiperamonemia) y deberán, a su vez, informar al médico tratante en caso de que apareciera alguno de estos síntomas. Dado que VALCOTE puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se lo combina con otros depresores del mismo (por ejemplo: alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades riesgosas, tales como conducir automóviles u operar maquinarias peligrosas hasta asegurarse de que la droga no les provoque somnolencia. Dado que el Divalproato de sodio ha estado asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas acerca de los riesgos con el uso de Divalproato de sodio durante el embarazo (ver Advertencias). Se han notificado casos raros de residuos del medicamento en las heces, algunos de los cuales se produjeron en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluida ileostomía o colostomía) o funcionales con tiempos de tránsito GI cortos. En algunos informes, los residuos del medicamento se produjeron en el contexto de la diarrea. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de valproato en pacientes que presenten residuos del medicamento en las heces y el estado clínico de los pacientes. Si estuviera clínicamente indicado, podrá considerarse el tratamiento alternativo.
Precauciones
Disfunción hepática: (Véase Contraindicaciones y Advertencias). Pancreatitis: (Véase Advertencias). Generales: Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia (véase Advertencias), inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria y anormalidades en los parámetros de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes tratados con VALCOTE, se recomienda controlar el recuento plaquetario y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico con VALCOTE empleado como monoterapia en pacientes epilépticos, 34/126 pacientes (27%) que recibían un promedio de aproximadamente 50 mg/kg/día presentaron por lo menos un valor plaquetario ≤75 x109/litro. Se les retiró la medicación a aproximadamente la mitad de dichos pacientes, con normalización posterior de los recuentos plaquetarios. En el resto de los pacientes, los recuentos plaquetarios se normalizaron con la continuación de la terapia. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones totales de Valproato ≥110 mcg/ml (mujeres) o ≥135 mcg/ml (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia / coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento. Dado que VALCOTE puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos de Valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapia, según indicación clínica (véase Precauciones - Interacciones). El Valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria. Se han registrado alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de Valproato. Se desconoce su significado clínico. Existen estudios in vitro que sugieren que el Valproato estimula la replicación de los virus HIV y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas, si es que existen. Además, estos hallazgos in vitro son de dudosa importancia para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con HIV que reciben Valproato, o durante el seguimiento clínico de pacientes con CMV. Pacientes con deficiencia subyacente de carnitina palmitotransferasa (CPT) Tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando toman valproato. Reacción de hipersensibilidad multiorgánica: Se han informado reacciones aisladas de hipersensibilidad multiorgánica con una estrecha relación temporal después de la iniciación de la terapéutica con Valproato en adultos y niños (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). Aunque escasos, muchos de estos casos necesitaron hospitalización y, al menos, un deceso ha sido reportado. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, generalmente, aunque no exclusivamente, los pacientes presentaron fiebre y erupción asociadas con compromiso de otros sistemas orgánicos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática, anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden presentarse otros signos y síntomas de otros sistemas no mencionados anteriormente. Si se sospechara esta reacción, se deberá discontinuar el Valproato e iniciar un tratamiento alternativo. Aunque no es muy clara la existencia de una sensibilidad cruzada con otras drogas que pudiera producir este síndrome, la experiencia entre drogas asociadas con hipersensibilidad multiorgánica indicaría esta posibilidad. Hiperamoniemia: La hiperamoniemia se ha reportado en asociación con la terapia con Divalproato y puede presentarse aun con tests de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargia y vómitos inexplicados o cambios en el estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamoniémica por lo que deberán medirse los niveles de amonio. Asimismo, deberá considerarse la hiperamoniemia en pacientes con hipotermia (ver Precauciones - Hipotermia). Si el amonio estuviera aumentado se deberá discontinuar el tratamiento con Valproato. Deberán iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamoniemia y tales pacientes deberán someterse a una investigación para trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Advertencias-Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones-Hiperamoniemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de Topiramato). Las elevaciones asintomáticas del amonio son más frecuentes, y cuando se presentan, requieren un estrecho monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio. Si persiste la elevación, deberá considerarse la discontinuación del tratamiento con Valproato. Hiperamoniemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de Topiramato: La administración concomitante de Topiramato y Ácido Valproico se ha visto asociada con hiperamoniemia con o sin encefalopatía en pacientes que habían tolerado cada una de las drogas por separado. Los síntomas clínicos de la encefalopatía hiperamoniémica a menudo incluyen alteraciones agudas en los niveles de conciencia y/o función cognitiva con letargia o vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de la hiperamoniemia (ver Precauciones - Hipotermia). En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecen luego de la interrupción de cualquiera de las drogas. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia con Topiramato está asociada con hiperamoniemia. Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o actividad mitocondrial hepática reducida pueden presentar mayor riesgo de hiperamoniemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción entre Topiramato y Ácido Valproico puede exacerbar defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas susceptibles (ver Contraindicaciones y Advertencias-Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones-Hiperamoniemia). Hipotermia: Se ha comunicado hipotermia, definida como el descenso no intencional de la temperatura corporal por debajo de 35°C, asociada con el tratamiento con Valproato junto con y en ausencia de hiperamoniemia. Esta reacción adversa también puede producirse en pacientes que reciben tratamiento concomitante de Topiramato con Valproato luego de iniciado el tratamiento con Topiramato o al aumentar la dosis diaria de Topiramato (ver Interacciones - Topiramato). Deberá considerarse la suspensión del tratamiento con Valproato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse en una variedad de anormalidades clínicas tales como letargia, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas orgánicos importantes tales como el sistema cardiovascular y respiratorio. El tratamiento y la evaluación clínica deben incluir análisis de los niveles de amoníaco en sangre. Atrofia cerebral: Ha habido reportes de postmarketing de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible, asociada temporalmente con el uso de valproato. En algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver Reacciones adversas). Las funciones motoras y cognitivas de pacientes con valproato debe ser monitoreadas rutinariamente y la droga debe ser discontinuada ante la presencia de sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor han sido reportado en niños que fueron expuestos en el útero al valproato (ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo). Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: Carcinogénesis: Se desconoce el significado de los hallazgos en animales para los seres humanos. Mutagénesis: El Valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (Test de Ames). Se informó de un aumento en la frecuencia de intercambio de cromátidas hermanas en niños epilépticos tratados con Valproato, pero no se observó dicha asociación en otro estudio realizado en adultos. Existe evidencia de que dicho aumento podría estar asociado a la epilepsia, pero se desconoce su significado biológico. Fertilidad: Se desconoce el efecto del Valproato sobre el desarrollo testicular, la producción espermática o sobre la fertilidad en seres humanos. Embarazo Categoría D: Ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo. Lactancia: El Valproato se excreta en la leche materna. Se han registrado concentraciones del 1 al 10% de las concentraciones séricas en la leche materna. Se desconoce su efecto sobre el lactante. Deberá considerarse la suspensión de la lactancia cuando se administre Divalproato sódico en mujeres en este período. Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de VALCOTE ER para la profilaxis de la migraña, no han sido establecidas en pacientes de menos de 18 años de edad. La seguridad y eficacia de los comprimidos de Divalproato de sodio de liberación prolongada para el tratamiento de crisis parciales complejas, crisis simples y complejas de ausencia y crisis de tipo múltiple que incluyen crisis de ausencia, no han sido establecidas en pacientes pediátricos de menos de 10 años de edad. La experiencia indica que los niños menores de 2 años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente aquellos con patologías de particular riesgo. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en niños mayores de 2 años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. Empleo en geriatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de VALCOTE ER para la prevención de la migraña en pacientes mayores de 65 años. En los estudios clínicos prospectivos doble ciego con VALCOTE Comprimidos de cubierta entérica de manía asociada con trastorno bipolar no participaron pacientes mayores de 65 años. Un estudio en pacientes geriátricos con demencia reveló somnolencia relacionada a la droga y suspensión del tratamiento debido a somnolencia (véase Advertencias - Somnolencia en ancianos). En estos pacientes deberá reducirse la dosis inicial y deberán considerarse reducciones en la dosificación o suspensión del tratamiento en pacientes con excesiva somnolencia (véase Dosificación). Este medicamento contiene lactosa. Pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Advertencias
Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían Ácido Valproico. Por lo general, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómitos. Los pacientes deberán ser estrictamente controlados para detectar la presencia de dichos síntomas. Deberán realizarse análisis de la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos regulares durante la misma, especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que los resultados de dichas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos. También deberán considerarse los resultados de los exámenes físicos periódicos y la historia clínica de los pacientes. Deberá tenerse mucha precaución cuando se administre VALCOTE en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, pacientes con trastornos metabólicos congénitos, con severos trastornos convulsivos acompañados de retraso mental y con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de 2 años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si pertenecen a alguno de los grupos de particular riesgo antes mencionados. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores de 2 años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. No se recomienda el empleo de VALCOTE ER en niños (véase Precauciones - Empleo en pediatría). La administración deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga. El Divalproato de Sodio está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG (ver Contraindicaciones). Han sido reportado casos de Insuficiencia hepática aguda y muertes relacionadas con trastornos hepáticos inducidas por Valproato en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen mitocondrial de la ADN polimerasa gamma (POLG) (por ejemplo, Síndrome de Alpers - Huttenlocher) en una tasa mayor que aquellos sin estos síndromes. Deben sospecharse trastornos trastornos relacionados a la POLG en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de trastornos relacionados a la POLG, incluyendo pero no limitándose a encefalopatía inexplicable, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), presentación de status epilepticus, retrasos en el desarrollo, retraso psicomotor, neuropatía axonal sensitivomotora, ataxia miopática cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Las pruebas de mutación de la POLG deben ser realizadas de acuerdo con la práctica clínica habitual para la evaluación diagnóstica de dichos trastornos. En pacientes de más de dos años de edad en los que se tiene sospechas de tener una enfermedad mitocondrial hereditaria, el Divalproato de Sodio debe ser usado únicamente luego de que otros anticonvulsivantes fallaron. Este grupo de mayor edad debe ser monitoreado de forma cercana durante el tratamiento con Divalproato de Sodio por al desarrollo de daño hepático agudo con evaluaciones clínicas regulares y pruebas de monitoreo de la función hepática. Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con Valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágicas cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapia. En base a los casos registrados, el índice excede al esperado en la población general, y hubo casos de pancreatitis con recidiva después de reiniciado el tratamiento con Valproato. En estudios clínicos llevados a cabo en 2416 pacientes se observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa, lo que representa una experiencia de 1044 pacientes-año. Los pacientes y/o tutores deberán tener en cuenta que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, deberá suspenderse la terapéutica con Valproato e iniciar un tratamiento alternativo para la afección clínica subyacente, según indicación clínica. Somnolencia en ancianos: En los pacientes de edad avanzada, la dosificación deberá incrementarse más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y de otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de Valproato en pacientes con ingesta hídrica o alimentaria deficiente y en pacientes con somnolencia excesiva (véase Dosificación). Trombocitopenia: La frecuencia de episodios adversos, particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia (véase Precauciones) puede estar relacionada a la dosis. Por lo tanto, deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de los efectos adversos. Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales, luego de la iniciación del tratamiento con Divalproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de la iniciación del tratamiento con Valproato deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el postparto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamoniémica inexplicada mientras reciben tratamiento con Valproato deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo discontinuación de la terapia con Valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones). Conducta e ideas suicidas: Se ha reportado un incremento del riesgo de conducta o pensamientos de suicidio en pacientes tratados con antiepilépticos para cualquiera de las indicaciones. Este mayor riesgo de conducta o pensamientos suicidas con los antiepilépticos se observó ya en la primera semana después de iniciado el tratamiento y continuó durante el período de tratamiento evaluado. El riesgo relativo de conducta o pensamientos suicidas fue más elevado en los estudios clínicos en epilepsia que en los estudios clínicos en trastornos psiquiátricos u otros trastornos, pero las diferencias en el riesgo absoluto fueron similares en las indicaciones para epilepsia y psiquiátricas. Los pacientes tratados con antiepilépticos para alguna de las indicaciones deben ser monitoreados por posible aparición o agravamiento de la depresión, conducta o pensamientos suicidas y/o cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento. El médico que esté considerando recetar Divalproato de Sodio u otro antiepiléptico deberá evaluar el riesgo de conducta o pensamientos suicidas frente al riesgo de la enfermedad sin tratar. La epilepsia y muchos otros trastornos para los cuales se recetan antiepilépticos se encuentran de por sí asociados con morbilidad y mayor riesgo de conducta y pensamientos suicidas. En caso de aparición de conductas y pensamientos suicidas durante el tratamiento, el médico deberá considerar si la aparición de estos síntomas en un determinado paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está siendo tratada. Se deberá informar a los pacientes, cuidadores y familiares que los antiepilépticos aumentan el riesgo de conducta y pensamientos suicidas y advertirles de la necesidad de estar alertas ante la aparición o agravamiento de los signos y síntomas de depresión, cambios inusuales en el estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de conducta o pensamientos suicidas o daño hacia ellos mismos. Los comportamientos que generen preocupación deben ser informados inmediatamente al médico. Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (Ertapenem, Imipenem, Meropenem) pueden reducir las concentraciones sé

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