Prospecto USENTA 125

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: Bosentán Monohidrato 129,082 mg (equivalente a Bosentán 125,00 mg). Exc.: Croscarmelosa Sódica; Almidón Pregelatinizado; Povidona; Dióxido de Silicio Coloidal; Celulosa Microcristalina; Estearil Fumarato de Sodio; Behenato de Glicerilo; Opadry Blanco; Óxido de hierro amarillo; Óxido de hierro rojo; c.s.
Farmacología
Bosentán es el primero de una nueva clase de drogas antagonistas de los receptores de endotelina. Bosentán es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de la endotelina A y B (ETa y ETb) pero con una mayor especificidad sobre los receptores ETa. La endotelina ET-1 es una neurohormona que posee una potente actividad vasoconstrictora y que promueve la fibrosis y la proliferación celular en los tejidos en regeneración. Las concentraciones de ET1 están elevadas en plasma y en el tejido pulmonar de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar lo que sugiere un rol patogénico en esta enfermedad. Su indicación en la hipertensión pulmonar arterial disminuye la resistencia vascular, tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardíaca.
Farmacocinética
Absorción: Biodisponibilidad aproximadamente 50%; no es afectada por la ingestión de alimentos. Distribución: Volumen de distribución (Vol-d): aproximadamente 18 litros. Unión proteica: Muy alta (mayor del 98%); unida principalmente a la albúmina. Biotransformación: Bosentan es metabolizado en el hígado por el citocromo P450 isoenzimas (CYP3A4 y CYP2C9) produciendo dos metabolitos, uno de los cuales el Ro 48- 5033, es el farmacológicamente activo y contribuye del 10 al 20 % de la actividad del compuesto original. Bosentan es un inductor del CYP2C9, CYP3A4 y posiblemente del CYP2C19. En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 15 a 30 ml por minuto) la concentración plasmática de los tres metabolitos puede incrementarse en aproximadamente 2 veces comparada con pacientes con función renal normal. Estas diferencias no parecen tener significado clínico porque menos del 3 % de la droga administrada se elimina por orina. Vida Media: Aproximadamente 5 horas. Tiempo para la concentración pico: Aproximadamente de 3 a 5 horas. Tiempo de la concentración de estado constante: Aproximadamente 3 a 5 días. Eliminación: Biliar, seguida al metabolismo hepático. El clearance total después de una simple dosis IV es de alrededor de 8 L por hora. Renal, menos del 3%. Poblaciones especiales: No se conoce la influencia del género, sexo, raza, peso o edad. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no se observaron cambios relevantes en la farmacocinética. En el estado estacionario el AUC de bosentan y el AUC del metabolito activo, Ro 48-5033, fueron un 9% y un 33% más altos, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática leve comparados con los valores observados en voluntarios sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de bosentan en pacientes con insuficiencia hepática clase B o C de Child-Pugh por lo que Bosentan está contraindicado en esta población. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de bosentan disminuyeron en aproximadamente un 10%. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de bosentan fueron aproximadamente dos veces superiores en estos pacientes en comparación con los valores en voluntarios con función renal normal. No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis. Dadas las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de fijación a proteínas, no se espera que bosentan sea eliminado de la circulación de forma significativa mediante diálisis.
Indicaciones
Hipertensión Arterial Pulmonar (Grupo I de la OMS) en pacientes con Clase Funcional II a IV. Para la reducción del número de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica (esclerodermia) con alteración digital ulcerosa activa.
Dosificación
Hipertensión arterial pulmonar: Inicial 62,5 mg, por vía oral, dos veces al día durante 4 semanas; con posterioridad aumentar hasta la dosis de mantenimiento 125 mg 2 veces al día. En pacientes con peso menor de 40 Kg y por encima de los 12 años de edad la dosis inicial recomendada y de mantenimiento es de 62,5 mg dos veces al día. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La dosificación en pacientes con moderada insuficiencia hepática debe realizarse con precaución (ver tabla I).


En pacientes con insuficiencia hepática grave, Bosentán se encuentra contraindicado. Dosis mayores de 125 mg no demostraron beneficio y aumentan la posibilidad de alteraciones hepáticas. Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con Bosentán. Además, los valores de las aminotransferasas deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la dosis (ver Tabla II).


En caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia, fiebre), deberá interrumpirse el tratamiento y no se considerará la re-introducción de Bosentán. Reinicio del tratamiento: El reinicio del tratamiento con Bosentán sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del tratamiento con Bosentán superan los riesgos potenciales y si los niveles de las aminotransferasas hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un hepatólogo. Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben volver a determinarse en los primeros 3 días tras el reinicio, de nuevo transcurridas otras 2 semanas, y siguiendo las recomendaciones anteriores a partir de entonces. Mujeres en edad fértil: Bosentán debe indicarse en mujeres con test de embarazo negativo y solamente en las que practiquen adecuada contracepción pero sin contraceptivos hormonales incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables. Suspensión del tratamiento: Es limitada la experiencia con la interrupción abrupta de Bosentán. No han sido observadas pruebas para el rebote agudo. Sin embargo, para evitar el potencial de deterioro clínico, la reducción de dosis gradual (62.5 mg dos veces al día durante 3 a 7 días) debería ser considerada. Dosis pediátrica: La seguridad y eficacia no ha sido comprobada. Dosis geriátrica: La dosis en este tipo de pacientes debe ser indicada con precaución debido a la mayor frecuencia de problemas geriátricos específicos. Esclerosis sistémica con afectación digital activa: El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica. El tratamiento con Bosentán se realizará a dosis de 62,5 mg dos veces por día durante 4 semanas aumentando entonces la dosis a 125 mg dos veces al día. Los comprimidos se administrarán por vía oral por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. La respuesta al tratamiento y la necesidad de terapia continuada deberá ser reevaluada regularmente. Deberá realizarse una adecuada evaluación riesgo/beneficio, teniendo en cuenta la toxicidad hepática con Bosentán. No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años. No hay datos cinéticos disponibles para Bosentán en niños con esta enfermedad.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Child-Pugh Clase B o C, es decir, insuficiencia hepática de moderada a grave. Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad. Empleo concomitante de ciclosporina A. Embarazo. Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable. Glyburide: Un aumento del riesgo de elevación de las enzimas hepáticas fue observado en pacientes que recibieron glyburide concomitante con bosentan. Por ello la co-administración de glyburide y bosentán está contraindicada.
Reacciones adversas
Ensayos controlados con placebo en HAP primaria (idiopática/familiar) y en HAP asociada a enfermedades del tejido conjuntivo: En la tabla siguiente se resumen las reacciones adversas ocurridas en ≥ 3% de los pacientes tratados con Bosentán (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes: Ver tabla I. Solamente se incluyen las reacciones adversas que aparecieron desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después de finalizar el tratamiento. Un paciente puede presentar más de una reacción adversa. A la dosis de mantenimiento recomendada, o doble de la misma (es decir, 125 ó 250 mg dos veces al día), las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia con Bosentán que con placebo (≥ 3% de los pacientes tratados con Bosentán, con una diferencia ≥ 2%) fueron nasofaringitis, rubor facial, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión, palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones adversas que se produjeron en ≥ 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Bosentán que con placebo (diferencia de ≥ 2%) fueron anemia, reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4% con Bosentán comparado con un 0% con placebo. Las interrupciones del tratamiento debidas a reacciones adversas, durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con Bosentán que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%, respectivamente).
Advertencias
Función hepática: La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (AST y ALT), asociada con bosentán, es dosis-dependiente. Dicha elevación puede deberse en parte a la inhibición competitiva de la eliminación de las sales biliares de los hepatocitos, aunque otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos, estén probablemente también involucrados en la aparición de esta alteración de la función hepática. No se descartan la acumulación de bosentán en los hepatocitos, con la consiguiente citólisis que puede provocar daño hepático grave, o un mecanismo inmunológico. Si la eliminación de las enzimas hepáticas se acompaña de manifestaciones clínicas sintomáticas de daño hepático (náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia o fatiga o aumentos de la bilirrubina mayores de 2 veces lo normal la medicación debe suspenderse). (ver Dosificación. Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALT/AST. Recomendaciones de inicio de tratamiento). Daño Hepático Potencial: Elevaciones en ALT O AST en más de 3 veces ULN fueron observadas en el 11 % de pacientes tratados con bosentán (N = 658) comparado con el 2 % de pacientes tratados con placebo (N = 280). Un aumento de 3 veces fue observado en el 12 % de los 95 pacientes con hipertensión pulmonar arterial (PAH) tratados con 125 mg dos veces al día y el 14 % de 70 pacientes PAH tratados con 250 mg dos veces al día. Un aumento de ocho veces fue observado en el 2 % de pacientes PAH tratados con 125 mg dos veces al día y el 7 % de pacientes PAH tratados con 250 mg dos veces al día. Incremento de bilirrubina ≥ 3 veces ULN fueron asociados con incrementos de aminotransferasa de 2 de 658 (el 0.3 %) de pacientes tratados con bosentán. La combinación de daño hepatocelular (aumentos de aminotransferasas de > 3 veces ULN) e incrementos en total de bilirrubina ( > 3 veces ULN) es un marcador de un potencial de serio daño hepático. Uso en mujeres en edad fértil: El tratamiento con Bosentán no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un método anticonceptivo fiable y que el resultado de la prueba de embarazo previa al tratamiento sea negativo. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Bosentán. Contraceptivos hormonales, incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables no deben ser usadas como un solo medio de anticoncepción debido a que estos no son efectivos en pacientes tratados con Bosentán. Concentración de hemoglobina: En el tratamiento con bosentán se ha observado una discreta reducción dosis dependiente en la concentración de hemoglobina. Los descensos en la concentración de hemoglobina relacionados con bosentán no son progresivos, y se estabilizan después de las primeras 4-12 semanas de tratamiento. Se recomienda determinar la concentración de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante los primeros 4 meses, y trimestralmente a partir de entonces. Si se observase un descenso clínicamente significativo en la concentración de hemoglobina, se debe realizar una evaluación e investigación adicional para determinar la causa y necesidad de tratamiento específico. Retención de líquidos: Pacientes en tratamiento por insuficiencia cardíaca congestiva han agravado su situación clínica debida a aumento de peso y edemas en miembros inferiores que ocurren después del tratamiento con bosentán durante las primeras 4 a 5 semanas. Estos pacientes necesitan control de líquidos, diuréticos y hospitalización en caso de descompensación grave. Enfermedad pulmonar veno-oclusiva: Se han comunicado casos de edema pulmonar asociados al uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) en pacientes con enfermedad venoclusiva pulmonar. Por lo tanto, se deberá valorar la posibilidad de que exista enfermedad venoclusiva pulmonar asociada en aquellos pacientes con HAP que presenten signos de edema pulmonar durante el tratamiento con bosentán. Durante el período post-comercialización se han notificado, de forma infrecuente, algunos casos de edema pulmonar en pacientes tratados con bosentán en los que se sospechó la existencia de enfermedad venooclusiva pulmonar. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Embarazo: Estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductora (teratogénesis, embriotoxicidad). Los datos sobre el uso de Bosentán en mujeres embarazadas son limitados y proceden de unos pocos casos recibidos durante el período de uso post-autorización. El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido, por lo que se debe considerar que Bosentán es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se debe utilizar durante el embarazo. Las mujeres no deberán quedar embarazadas durante por lo menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con Bosentán. Bosentán está contraindicado en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento con Bosentán y durante por lo menos 3 meses después de finalizado el tratamiento. Bosentán puede neutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales. Así pues, las mujeres en edad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales (incluidas las formas orales, inyectables, transdérmicas e implantables) como único método anticonceptivo, sino que deberán emplear otro método adicional o alternativo fiable de anticoncepción. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Bosentán. Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Bosentán deben ser informadas de los posibles riesgos para el feto. FDA Embarazo Categoría X. Uso durante la lactancia: Se desconoce si bosentán se excreta en la leche humana. Debe aconsejarse a las mujeres en período de lactancia tratadas con Bosentán que interrumpan la lactancia.
Interacciones
Bosentán es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A-4. La inhibición de estas enzimas puede aumentar las concentraciones en plasma de Bosentán (ver ketoconazol). Bosentán es un inductor de CYP3A4 y CYP2C9, consecuentemente las concentraciones en plasma de drogas metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirá cuando Bosentán sea coadministrado. Contraceptivos hormonales: Contraceptivos hormonales incluyendo formas orales, transdérmicas e implantables no se deben administrar conjuntamente con Bosentán. Las mujeres deben practicar un método adicional de anticoncepción no hormonal mientras estén medicadas con Bosentán. Ciclosporina A: Su administración conjunta con Bosentán produce una disminución en las concentraciones plasmáticas en un 50% y cuando se administraron simultáneamente las concentraciones mínimas iniciales de Bosentán en plasma fueron 30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar Bosentán solo. Tacrolimus, sirolimus: La administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y Bosentán no ha sido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus, o sirolimus, y Bosentán puede producir un incremento de las concentraciones plasmáticas de Bosentán, tal como se ha visto con la administración concomitante con ciclosporina A. Glibenclamida: La administración simultánea de Bosentán disminuyó las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (un sustrato del CYP3A4) en un 40%, con una posible disminución significativa del efecto hipoglucemiante. Las concentraciones plasmáticas de Bosentán también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con este tratamiento concomitante. Tanto la glibenclamida como el Bosentán inhiben el mecanismo de eliminación de sales biliares, lo cual podría explicar la elevación de las aminotransferasas. En relación con esto, no debe emplearse esta combinación. No se dispone de datos de interacción farmacológica con otras sulfonilureas. Warfarina: La administración simultánea de Bosentán a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina y de R-warfarina en un 29% y 38%, respectivamente. La experiencia clínica de administración concomitante de Bosentán con warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes en el INR (Cociente Normalizado Internacional) o en las dosis de warfarina (valores basales versus finales en los estudios clínicos). No es necesario ajustar la dosis de warfarina u otros anticoagulantes orales similares cuando se inicia el tratamiento con Bosentán, si bien se recomienda intensificar el control de los valores del INR, especialmente durante la introducción de Bosentán y el período de incremento de dosis. Simvastatina: La administración simultánea de 125 mg de Bosentán, dos veces al día, durante 5 días redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolito activo, el b-hidroxiácido, en un 34% y 46%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de Bosentán no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debe valorarse realizar un control de los niveles de colesterol con el consiguiente ajuste de la dosis. Sildenafil: La administración concomitante de 125 mg de Bosentán dos veces al día (en estado estacionario) y 80 mg de sildenafil tres veces al día (en estado estacionario), a voluntarios sanos durante 6 días, dio lugar a un descenso del 63% en el AUC de sildenafil y a un aumento del 50% en el AUC de Bosentán. Se recomienda precaución en caso de administración concomitante. Ketoconazol: Ketoconazol coadministrado con Bosentán 125 mg dos veces al día, produce una aumento en la concentración en plasma de Bosentán de aproximadamente 2 veces; no es necesario un ajuste de la dosis de Bosentán pero un aumento de sus efectos debe ser considerado. Digoxina, Nimodipina y Losartán: Bosentán no ha demostrado interacciones farmacocinéticas con nimodipina y digoxina y losartán no produce efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de Bosentán. Ritonavir: La co-administración de Bosentán en pacientes con Ritonavir: En los pacientes que han estado recibiendo ritonavir durante al menos 10 días, comenzar con Bosentán 62.5 mg una vez a diario o día por medio basado en la tolerancia individual. La co-administración de Ritonavir en Pacientes con Bosentán: Interrumpir el empleo de Bosentán al menos por 36 horas previos a la iniciación de Ritonavir. Luego de por lo menos 10 días después de la iniciación de Ritonavir, reiniciar Bosentán a 62.5 mg una vez a diario o día por medio basado en la tolerancia individual. Alteraciones de los valores fisiológicos de laboratorio: Test de la función hepática: Alanino aminotransferasa (ALT(SGPT)),aspartato aminotransferasa (AST (SSGOT)): Bosentán puede producir un aumento de tres veces el valor normal de ambas enzimas y en un 11% de pacientes se acompaña por un aumento de la bilirrubina. La elevación de las enzimas hepáticas puede producirse tempranamente en el tratamiento, es dosis dependiente, progresa lentamente y usualmente es reversible con la supresión de la medicación. Test hematológicos: Hematócrito y hemoglobina: Bosentán causa una disminución dosis dependiente del hematócrito y la hemoglobina. El promedio de disminución de la hemoglobina es de 0,9 mg/dL y en la mayoria de los casos se presenta dentro de las primeras semanas de tratamiento.
Conservación
A temperatura ambiente entre 15° y 30°C. Conservar en su envase original.
Sobredosificación
Se ha administrado Bosentán en dosis única de hasta 2400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar. El efecto secundario más común fue cefalea de intensidad leve a moderada. No se tiene experiencia específica acerca de sobredosis con Bosentán por encima de las dosis descritas anteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascular activo. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962- 6666/2247. Hospital A. Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata, Tel.: (0221) 451-5555.
Presentación
Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos de 125 mg.
Revisión
Noviembre 2009.

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