Prospecto UNIFLOX

Composición
Cada comprimido recubierto de 500 mg contiene: Levofloxacina hemihidrato 512,46 mg (equivalente a levofloxacina 500,00 mg). Excipientes: Celulosa microcristalina; Croscarmelosa sódica; Povidona; Dióxido de silicio coloidal; Estearil fumarato de sodio; Opadry blanco; Oxido de hierro rojo; c.s. Cada comprimido recubierto de 750 mg contiene: Levofloxacina hemihidrato 768,69 mg (equivalente a levofloxacina 750,00 mg). Excipientes: Celulosa microcristalina; Croscarmelosa sódica; Povidona; Dióxido de silicio coloidal; Estearil fumarato sódico; Opadry blanco; c.s.
Farmacología
Mecanismo de acción: Levofloxacina es el isómero L del racemato ofloxacina, un agente antibacteriano de la familia de las quinolonas. La actividad antibacteriana de la ofloxacina reside principalmente en el isómero L. El mecanismo de acción de la levofloxacina y el de otros antibacterianos quinolónicos involucra la inhibición de la girasa del ADN (topoisomerasa II bactericida), una enzima necesaria para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN. En este aspecto, el isómero L produce más uniones de hidrógeno y por lo tanto, complejos más estables con la girasa del ADN que el isómero D. Microbiológicamente, esto significa una actividad antibacteriana 25 a 40 veces superior para el isómero L, la levofloxacina, sobre el isómero D. Las quinolonas inhiben rápida y específicamente la síntesis del ADN bacteriano. Espectro antibacteriano: Activo contra cepas productoras de beta-lactamasa de los siguientes microorganismos: Aerobios grampositivos: Enterococcus (Streptococcus) faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (incluyendo S. pneumoniae penicilino-resistente), Streptococcus pyogenes. Aerobios gramnegativos: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa. Otros microorganismos: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. La levofloxacina no es activa contra Treponema pallidum. Es muy rara la aparición de resistencia a la levofloxacina a causa de mutación -9 -10 espontánea in vitro (rango: 10 a 10). Aunque se ha observado resistencia cruzada entre levofloxacina y otras fluoroquinolonas, algunos microorganismos resistentes a otras quinolonas, incluyendo ofloxacina, pueden ser susceptibles a la levofloxacina.
Farmacocinética
Absorción: La levofloxacina es rápida y casi completamente absorbida después de la administración oral. Las concentraciones pico en plasma (aproximadamente 5,1 mcg/ml) son usualmente alcanzadas una a dos horas después de la dosis oral. La biodisponibilidad absoluta después de una dosis oral de 500 mg de levofloxacina es de aproximadamente el 99%. El perfil de la concentración en plasma de levofloxacina después de la administración i.v. es similar y comparable en grado de exposición (AUC) al observado para los comprimidos cuando se administran dosis similares. Por lo tanto ambas rutas de administración pueden ser consideradas intercambiables. La farmacocinética de levofloxacina es lineal y anticipable después de regímenes de dosis orales, simples y múltiples. Después de dosis orales simples de 250 a 1000 mg de levofloxacina, las concentraciones en plasma aumentan proporcionalmente con las dosis de la siguiente manera:

Los niveles estables son alcanzados dentro de las 48 horas después de regímenes de 500 mg una o dos veces al día. La concentraciones pico en plasma y estables alcanzadas después de regímenes orales múltiples con una sola dosis diaria fueron de aproximadamente 5,7 y 0,5 mcg/ml, respectivamente. Después de múltiples dosis orales con regímenes de dos tomas diarias, estos valores fueron de aproximadamente 7,8 y 3,0 mcg/ml, respectivamente. Distribución: El volumen de distribución promedio de levofloxacina generalmente oscila de 89 a 112 litros después de dosis simples y múltiples de 500 mg, indicando una amplia distribución en los tejidos del cuerpo. La penetración de levofloxacina en el líquido intersticial es rápida y extensa. El cociente líquido intersticial/AUC en plasma es de aproximadamente 1. Después de la administración de 500 mg por boca la levofloxacina penetra rápidamente en la mucosa bronquial y la lámina epitelial del alvéolo con concentraciones máximas de 8,3 mcg/g y 10,8 mcg/g y un cociente de penetración mucosa bronquial/plasma y lámina epitelial alveolar /plasma de 0,4 a 1,8 y de 0,8 a 3 respectivamente. Después de la administración de 500 mg por vía oral de levofloxacina las concentraciones máximas en el parénquima pulmonar son de 11,3 mcg/g y permanecen entre 4 y 6 horas con una ecuación pulmonar/plasma de 2 a 5. Las concentraciones pulmonares son constantemente superiores a las concentraciones plasmáticas. La levofloxacina también penetra rápidamente en los tejidos óseos cortical y esponjoso tanto en la cabeza femoral como en el fémur distal. Las concentraciones pico de levofloxacina en estos tejidos, que oscilan desde 2,4 a 15 mcg/g, fueron generalmente alcanzadas en 2 a 3 horas después de la dosis oral. In vitro, sobre un rango clínicamente importante (1 a 10 mcg/ml) de concentraciones de levofloxacina en suero/plasma, la droga se une aproximadamente en un 24 al 38% a las proteínas del suero en todas las especies estudiadas. En humanos, la levofloxacina se une principalmente a la albúmina del suero. La unión de la droga a las proteínas del suero es independiente de la concentración de la droga. Metabolismo y eliminación: La levofloxacina sufre un limitado metabolismo en humanos y es principalmente excretada como droga sin cambios en la orina. Después de la administración oral, aproximadamente el 87% de una dosis administrada fue recuperada como droga sin cambios en la orina dentro de las 48 horas, mientras menos del 4% de la dosis fue recuperada en heces en 72 horas. Menos del 75% de una dosis administrada fue recuperada en la orina como los metabolitos desmetilo y N-óxido, los únicos metabolitos identificados en humanos. Estos metabolitos tienen poca actividad farmacológica significativa. La vida media de eliminación terminal promedio en plasma de levofloxacina oscila desde aproximadamente 6 hasta 8 horas después de dosis simples o múltiples de levofloxacina. El clearance del cuerpo total aparente promedio y el clearance renal oscila desde aproximadamente 144 a 226 ml/min y desde 96 a 142 ml/min, respectivamente. El clearance renal en exceso del ritmo de filtración glomerular sugiere que la secreción tubular de levofloxacina ocurre además de su filtración glomerular. La administración concomitante de cimetidina o probenecid resulta en una reducción de aproximadamente el 24% y 36% en el clearance renal de levofloxacina, indicando que la secreción de levofloxacina ocurre en el túbulo proximal renal. No fueron encontrados cristales de levofloxacina en ninguna de las muestras de orina recién recolectadas de sujetos que recibían la droga.
Indicaciones
Está indicado, en adultos, para el tratamiento de las siguientes infecciones leves o moderadas, cuando son debidas a microorganismos sensibles a levofloxacina: sinusitis aguda, exacerbación aguda de la bronquitis crónica, neumonía adquirida en la comunidad, neumonía hospitalaria, infecciones complicadas del tracto urinario, incluyendo pielonefritis, infecciones de piel y tejidos blandos con y sin complicación sistémica.
Dosificación
Los comprimidos se administran una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección y de la sensibilidad del probable agente patógeno causal. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento varía de acuerdo a la evolución de la enfermedad, con una duración máxima de tratamiento de 14 días. Forma de administración: Los comprimidos deben tragarse sin masticar, con una cantidad de líquido suficiente. Pueden tomarse durante o entre las comidas. Los comprimidos deben tomarse como mínimo dos horas antes o después de la administración de sales de hierro, antiácidos o sucralfato, ya que podría reducirse su absorción. Las dosis recomendadas son las siguientes: Dosis en pacientes con función renal normal (clearance de creatinina > 50 ml/min):

Dosis en pacientes con alteración de la función renal (clearance de creatinina < /= 50 ml/min): Pacientes con función renal deteriorada:

Cuando sólo se conoce la creatinina en suero puede utilizarse la siguiente fórmula para estimar el clearance de creatinina.

La creatinina en suero debe representar un estado estable de la función renal. Dosis en pacientes con alteración de la función hepática: No es necesario ajustar la dosis, ya que levofloxacina no se metaboliza principalmente en hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal. Dosis en ancianos: No es necesario ajustar la dosis, salvo en caso de alteración de la función renal.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a levofloxacina, otras quinolonas o cualquiera de sus excipientes, epilepsia, antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas, niños o adolescentes en desarrollo, durante el embarazo, mujeres en períodos de lactancia.
Reacciones adversas
Se ha utilizado la siguiente escala de frecuencia:

Reacciones alérgicas: No comunes: prurito, rash. Raras: urticaria, broncospasmo/disnea. Muy raras: angioedema, hipotensión, shock de tipo anafiláctico, fotosensibilización. Casos aislados: erupciones bullosas graves, como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis espidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema exudativo multiforme. Gastrointestinal, metabolismo: Comunes: náuseas, diarrea. No comunes: anorexia, vómitos, dolor abdominal, dispepsia. Raras: diarrea sanguinolenta, que, en casos muy raros, puede ser indicativa de enterocolitis, incluida colitis seudomembranosa. Muy raras: hipoglucemia, particularmente en pacientes diabéticos. Neurológicas: No comunes: cefalea, mareos/vértigo, somnolencia, insomnio. Raras: parestesias, temblor, ansiedad, agitación, confusión, convulsiones. Muy raras: hipoestesias, trastornos visuales y auditivos, trastornos del gusto y del olfato, alucinaciones. Cardiovascular: Raras: taquicardia, hipotensión. Muy raras: shock de tipo anafiláctico. Musculoesquéleticos: Raras: artralgias, mialgias, trastornos tendinosos incluida tendinitis (por ej., tendón de Aquiles). Muy raras: ruptura tendinosa (por ej., del tendón de Aquiles) y al igual que con otras fluoroquinolonas, esta reacción adversa puede producirse dentro de las 48 hs del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral. Debilidad muscular, que puede ser especialmente importante en pacientes con miastenia gravis. Casos aislados: rabdomiólisis. Hígado, riñón: Comunes: elevación de enzimas hepáticas (por ej., ALT/AST). No comunes: aumento de la bilirrubina, elevación de creatinina sérica. Muy raras: reacciones hepáticas, como hepatitis; insuficiencia renal aguda (por ej., debido a nefritis intersticial). Sangre: No comunes: eosinifilia, leucopenia. Raras: neutropenia, trombocitopenia. Muy raras: agranulocitosis. Casos aislados: anemia hemolítica, pancitopenia. Otros: No comunes: astenia, infección fúngica y proliferación de otros gérmenes resistentes. Muy raras: neumonitis alérgica, fiebre. Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen: Reacciones psicóticas, como estados de confusión aguda y cambios de ánimo depresivo (Estas reacciones pueden producirse incluso tras la primera dosis), síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular, vasculitis por hipersensibilidad, ataques de porfiria en pacientes con dicha enfermedad.
Precauciones
Levofloxacina puede que no sea el tratamiento más adecuado en los casos más graves de neumonía pneumocóccica. Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado. Enfermedad asociada a Clostridium difficile: La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con levofloxacina, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de los comprimidos y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de soporte y/o tratamiento específico (por ejemplo, vancomicina oral). En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo. Tendinitis: La tendinitis, observada raramente con las quinolonas, puede conducir ocasionalmente a ruptura de tendones, en especial del tendón de Aquiles. Los pacientes ancianos presentan una tendencia mayor a la tendinitis. El riesgo de ruptura de tendones puede verse incrementado por el tratamiento concomitante con corticosteroides. En el caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacina e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (por ejemplo, inmovilización). Pacientes con predisposición a la presentación de convulsiones: Levofloxacina está contraindicada en pacientes con antecedentes de epilepsia y deberá utilizarse con extrema precaución en los pacientes predispuestos a presentar convulsión, como pacientes con lesiones del sistema nervioso central preexistentes, en tratamiento concomitante con fenbufen y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, como la teofilina. Pacientes con deficiencia en la G-6-fosfato deshidrogenasa: Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacina debe ser usada con precaución en estos pacientes. Pacientes con alteración renal: La dosis de levofloxacina deberá ajustarse en los pacientes con alteración renal dado que levofloxacina se elimina fundamentalmente por vía renal. Uso geriátrico: Pacientes mayores de 65 años tienen mayor riesgo de desarrollar alteraciones severas en los tendones, incluyendo ruptura, con el tratamiento con cualquiera de las quinolonas referidas. Este riesgo es mayor en pacientes que reciben o hayan estado en tratamiento con corticosteroides. Usualmente la ruptura se observa en el tendón de Aquiles, o tendones de mano u hombro y pueden ocurrir durante o varios meses después de completar la terapia antibiótica. Los pacientes deben ser informados de dicho efecto adverso, aconsejándose la suspensión de la ingesta si se presenta alguno de los síntomas mencionados, e informando de inmediato a su médico. Prevención de la fotosensibilización: Aunque la fotosensibilización es muy rara con levofloxacina, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (por ejemplo, lámparas solares) a fin de prevenir la fotosensibilización.
Advertencias
En pacientes que recibían quinolonas, entre ellas ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina, se han detectado casos de rupturas de tendón a nivel del hombro, de la mano y especialmente Tendón de Aquiles u otros que requirieron cirugía o trajeron aparejado como resultado una incapacidad prolongada. Los informes de Farmacovigilancia posmarketing indican que este riesgo se incrementa en pacientes que reciben o hayan recibido tratamiento con corticosteroides, especialmente en los mayores de 65 años. Debe discontinuarse la administración del producto si el paciente presenta síntomas sugestivos de tendinitis (dolor, inflamación) o ruptura de tendón. Los pacientes deben descansar y abstenerse de hacer ejercicios hasta haberse descartado el diagnóstico de tendinitis o de ruptura de tendón. La ruptura puede ocurrir desde las 48 h de iniciado el tratamiento con cualquiera de las drogas referidas, hasta luego de haber finalizado el mismo. La seguridad y eficacia de levofloxacina en pacientes pediátricos, adolescentes (debajo de 18 años) mujeres embarazadas y en período de lactancia no ha sido establecida. Convulsiones y psicosis tóxicas se han comunicado en pacientes tratados con quinolonas incluyendo levofloxacina. Las quinolonas pueden también causar aumento de la presión intracraneal y estimulación del sistema nervioso que puede llevar a temblores, inquietud, sensación de mareos, alucinaciones, paranoia, pesadillas, insomnio y raramente propensión al suicidio. Estas reacciones pueden aparecer con la primera dosis. Si estas reacciones aparecen la levofloxacina debe ser discontinuada y deben establecerse medidas de sostén. Serias y ocasionalmente fatales reacciones de hipersensibilidad y reacciones anafilácticas han sido comunicadas en pacientes medicados con quinolonas incluyendo levofloxacina. Estas reacciones ocurren a veces con la primer dosis. Algunas reacciones han sido acompañadas de colapso cardiovascular, hipotensión, shock, convulsiones, pérdida de la conciencia, sensación de hormigueo, angioedema, obstrucción de la vía aérea, disnea, urticaria, prurito y otras serias reacciones en la piel. La levofloxacina debe ser suspendida ante la aparición de un rash cutáneo u otra manifestación de hipersensibilidad. Graves y a veces eventos fatales debidos a hipersensibilidad y a veces a etiologías inciertas han sido descriptos raramente en pacientes medicados con quinolonas incluyendo levofloxacina. Estas alteraciones se han producido generalmente con dosis múltiples y se pueden manifestar clínicamente por fiebre, rash cutáneo, reacciones dermatológicas severas (Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidermotóxica) vasculitis, artralgia, mialgia, enfermedad del suero, neumonitis alérgica, nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda, hepatitis, ictericia, necrosis hepática aguda, anemia incluyendo anemia hemolítica aguda y aplásica, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y otras anormalidades hematológicas. La levofloxacina debe ser suspendida inmediatamente ante la aparición de alguno de estos síntomas. Neuropatía periférica; casos raros de polineuropatía sensitiva y motora afectando los axones grandes o pequeños resultando en parestesias, disestesias, hipoestesias y cansancio han sido reportados en pacientes medicados con quinolonas, incluyendo levofloxacina. La levofloxacina debe ser discontinuada si los pacientes refieren síntomas de neuropatía incluyendo dolor, quemazón, sensación de hormigueo.
Interacciones
Sales de hierro, antiácidos que contienen magnesio o aluminio: La absorción de levofloxacina disminuye significativamente cuando se administran concomitantemente con levofloxacina sales de hierro o antiácidos que contienen magnesio o aluminio. Se recomienda que no se tomen preparados que contengan cationes divalentes o trivalentes, como sales de hierro o antiácidos que contengan magnesio o aluminio durante las dos horas anteriores o posteriores a la administración de levofloxacina. No se han observado interacciones con el carbonato cálcico. Sucralfato: La biodisponibilidad de levofloxacina disminuye significativamente cuando se administra junto a sucralfato. En caso de que el paciente debe recibir tratamiento conjunto con los dos fármacos, se recomienda administrar el sucralfato dos horas después de la administración de levofloxacina. Teofilina, fenbufen o fármacos antiinflamatorios no esteroides similares: En un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacina y teofilina. Sin embargo, puede producirse una marcada disminución del umbral convulsivo en la administración concomitante de quinolonas con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroides u otros agentes que disminuyen dicho umbral. Las concentraciones de levofloxacina fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufen que cuando se administró sólo levofloxacina. Probenecid y cimetidina: Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacina. El clearance renal de levofloxacina se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacina. De todas maneras, en las dosis probadas en el estudio, las diferencias cinéticas estadísticamente significativas, probablemente no tienen relevancia clínica. Se debe tener precaución al administrar levofloxacina junto con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Ciclosporina: La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33% cuando se administró junto con levofloxacina. Alimentos: No se producen interacciones clínicamente relevantes con los alimentos, por lo tanto, levofloxacina puede administrarse sin necesidad de tener en cuenta la ingesta de alimentos. Otra información relevante: Se han llevado a cabo estudios en farmacología clínica para investigar las posibles interacciones farmacocinéticas entre levofloxacina y otros fármacos prescritos habitualmente. La farmacocinética de levofloxacina no se altera de forma clínicamente relevante cuando se administra el producto junto con los siguientes fármacos: carbonato de calcio, digoxina, glibenclamida, ranitidina y warfarina. Embarazo: Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad. De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, levofloxacina no deberá utilizarse en la mujer embarazada, debido al riesgo experimental de lesión por fluoroquinolonas de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo. Lactancia: Levofloxacina no deberá utilizarse en mujeres en período de lactancia, debido al riesgo experimental de lesión por fluoroquinolonas de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: Algunas reacciones adversas (por ejemplo, mareo/vértigo, somnolencia, alteraciones visuales) podrían disminuir la capacidad de los pacientes para concentrarse y reaccionar y, por tanto, constituir un riesgo en aquellas situaciones en las que estas capacidades sean especialmente importantes (por ej., al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).
Conservación
En su envase original, a temperatura ambiente (15°-30° C), fuera del alcance de la luz y humedad.
Sobredosificación
De acuerdo con los estudios de toxicidad en animales, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de levofloxacina son síntomas de sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la conciencia y ataques convulsivos, así como reacciones de tipo gastrointestinal, como náuseas y erosiones de la mucosa. En caso de que se produjera una sobredosificación importante, deberá considerarse el lavado gástrico e instituirse tratamiento sintomático. Pueden administrarse antiácidos para proteger la mucosa gástrica. La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivos para eliminar levofloxacina. No existe un antídoto específico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Comprimidos recubiertos 500 mg: Envases conteniendo 7 y 14 comprimidos recubiertos. Comprimidos recubiertos 750 mg: Envases conteniendo 5 comprimidos recubiertos.
Revisión
Abril 2008.

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