Prospecto TAXOL®

Descripción
TAXOL® (paclitaxel) inyectable es una solución viscosa transparente entre incolora y levemente amarilla. Se presenta en forma de solución no acuosa para dilución en un fluido parenteral adecuado antes de su administración en forma de infusión intravenosa. Paclitaxel es un producto natural que presenta actividad antitumoral. TAXOL® (paclitaxel) se obtiene por medio de un proceso semi-sintético a partir del Taxus baccata. El nombre químico de paclitaxel es 5b,20 Epoxi-1,2a, 4,7a,10a,13a-hexahidroxital-11-en-9-ona 4, 10-diacetato 2-benzoato 13-éster con (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina. Paclitaxel tiene la siguiente fórmula estructural:

Paclitaxel es un polvo cristalino blanco a blanquecino cuya fórmula empírica es C47H51NO14 y su peso molecular es 853,9. Es altamente lipofílico, insoluble en agua y su punto de fusión se alcanza entre 216 y 217° C.
Composición
Cada frasco ampolla contiene: 30 mg/5 ml: Paclitaxel 30 mg. Excipientes: Aceite de ricino polioxietilado purificado 2,635 g, Etanol 1,95 g. 100 mg/16,7 ml: Paclitaxel 100 mg. Excipientes: Aceite de ricino polioxietilado purificado 8,801 g, Etanol 6,513 g. 300 mg/50 ml: Paclitaxel 300 mg. Excipientes: Aceite de ricino polioxietilado purificado 26,35 g, Etanol 19,8g. Taxol® 30 mg/5 ml contiene 39 % p/v de alcohol etílico/etanol. Taxol® 100 mg / 16,7 ml contiene 39 % p/v de alcohol etílico/etanol. Taxol® 300 mg / 50 ml contiene 39,6 % p/v de alcohol etílico/etanol.
Farmacología
Paclitaxel es un novedoso agente antimicrotubular que promueve la unión de los microtúbulos de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos evitando la despolimerización. Esta estabilidad produce la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos que es esencial para las funciones de interfase vital y de mitosis celular. Además, paclitaxel induce series o "haces" anormales de microtúbulos a lo largo de todo el ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis. Después de la administración de TAXOL® por vía intravenosa, las concentraciones plasmáticas de paclitaxel se redujeron de manera bifásica. La rápida reducción inicial representa la distribución al compartimiento periférico y la eliminación de la droga. La última fase se debe, en parte, a un flujo relativamente lento de paclitaxel desde el compartimiento periférico. Los parámetros farmacocinéticos de paclitaxel después de la administración de infusiones de TAXOL® de 3 y 24 horas de duración, a niveles de dosis de 135 y 175 mg/m2 se determinaron en un estudio randomizado de Fase 3 realizado en pacientes con cáncer de ovario. Dichos parámetros se resumen en la siguiente tabla:

Con la infusión de TAXOL® de 24 horas de duración, un aumento en la dosis del 30% (135 mg/m2 contra 175 mg/m2) aumentó la Cmáx en un 87%, mientras que el AUC (0-inf) se mantuvo proporcional. Sin embargo, con la infusión de 3 horas de duración, un aumento en la dosis del 30% aumentó la Cmáx y el AUC (0-inf) en un 68% y en 89%, respectivamente. El volumen de distribución aparente en estado estable, con la infusión de TAXOL® de 24 horas de duración, osciló entre 227 y 688 l/m2, lo que indica una amplia distribución extravascular y/o unión tisular de paclitaxel. También se evaluó la farmacocinética de paclitaxel en pacientes adultos con cáncer que recibieron dosis únicas de 15-135 mg/m2 administradas en forma de infusión de 1 hora de duración (n=15), de 30-275 mg/m2 administradas en forma de infusión de 6 horas de duración (n=36) y de 200-275 mg/m2 administradas en forma de infusión de 24 horas de duración (n=54) en estudios de Fase 1 y 2. Los valores correspondientes al CLT y al volumen de distribución fueron coherentes con los observados en el estudio de Fase 3. No se ha estudiado la farmacocinética de TAXOL® en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Los estudios in vitro de unión a las proteínas séricas humanas en los que se utilizaron concentraciones de paclitaxel de 0,1 a 50 mg/ml indican que el 89 -98% de la droga se une a las proteínas; la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectó la unión proteica de paclitaxel. Después de la administración intravenosa de dosis de 15 a 275 mg/m2 de TAXOL® en forma de infusión de 1, 6 y 24 horas de duración, los valores medios de la recuperación urinaria acumulativa de droga sin modificar osciló entre el 1,3% y 12,6% de la dosis, lo cual es indicativo de un importante clearance no renal. En cinco pacientes a los que se les administró una dosis de 225 o 250 mg/m2 de TAXOL® marcado radiactivamente en forma de infusión de 3 horas de duración, una media del 71% de la radiactividad se excretó en las heces en 120 horas y un 14% se recuperó en la orina. La recuperación total de la radiactividad osciló entre el 56% y el 101% de la dosis. Paclitaxel representó una media del 5% de la radiactividad administrada que se recuperó en las heces, mientras que los metabolitos, fundamentalmente 6?-hidroxipaclitaxel, correspondieron al resto. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y cortes de tejido demostraron que paclitaxel es metabolizado principalmente por medio de la isoenzima CYP2C8 del citocromo P450, dando como metabolito principal 6a-hidroxipaclitaxel y dos metabolitos menores, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6a,3'-p-dihidroxipaclitaxel, a través de la isoenzima CYP3A4. In vitro, el metabolismo de paclitaxel en 6a-hidroxipaclitaxel logró inhibirse por medio de una serie de agentes (ketoconazol, verapamilo, diazepam, quinidina, dexametasona, ciclosporina, tenipósido, etopósido y vincristina), pero las concentraciones utilizadas fueron mayores que las que se encuentran in vivo después de la administración de dosis terapéuticas normales. La testosterona, el 17a-etinil estradiol, el ácido retinoico y la quercetina, un inhibidor específico de la isoenzima CYP2C8, también inhibieron la formación de 6a-hidroxipaclitaxel in vitro. La farmacocinética de paclitaxel también puede verse alterada in vivo como resultado de interacciones con compuestos que son sustratos, inductores o inhibidores de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. (Ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). Se evaluaron la disposición y la toxicidad de la infusión de paclitaxel administrado a lo largo de 3 horas en 35 pacientes con diferentes grados de función hepática. En comparación con los pacientes con bilirrubina normal, la exposición plasmática al paclitaxel en pacientes con bilirrubina sérica anormal ≤ 2 veces por encima del límite superior normal (LSN) a los que se les administraron 175 mg/m2 aumentaron, pero sin un aumento aparente de la frecuencia o la gravedad de la toxicidad. En 5 pacientes con bilirrubina sérica total > 2 veces por encima del LSN, hubo una incidencia mayor, aunque sin significación estadística, de la mielosupresión grave, incluso con una dosis reducida (110 mg/m2), pero no se observó un aumento de la exposición plasmática. (Ver Precauciones: Hepáticas y Dosificación). No se ha investigado el efecto de la disfunción renal sobre la disposición de paclitaxel. No se han investigado formalmente las posibles interacciones de paclitaxel con medicaciones administradas en forma concomitante. ESTUDIOS CLÍNICOS: Carcinoma de ovario: Datos sobre TAXOL® como primera línea de tratamiento: Se evaluaron la seguridad y la eficacia de TAXOL® seguido de cisplatino en pacientes con cáncer avanzado de ovario que no habían recibido quimioterapia previa en dos estudios de Fase 3 multicéntricos, randomizados y controlados. En el estudio Intergroup realizado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer que comprende el Grupo Escandinavo NOCOVA, el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá y el Grupo Escocés, 680 pacientes con enfermedad estadio IIB-C, III o IV (extirpada óptima o no óptimamente) recibieron TAXOL® 175 mg/m2 en forma de infusión de 3 horas de duración seguido de cisplatino 75 mg/m2 (Tc) o ciclofosfamida 750 mg/m2 seguida de cisplatino 75 mg/m2 (Cc) durante una media de seis ciclos de tratamiento. Si bien el protocolo permitía continuar con el tratamiento, sólo el 15% de las pacientes recibieron ambas drogas durante nueve o más ciclos de tratamiento. En un estudio realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG), 410 pacientes con enfermedad estadio III o IV ( > 1cm de enfermedad residual después de la laparotomía o metástasis distantes) recibieron TAXOL® 135 mg/m2 en forma de infusión durante 24 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2 o ciclofosfamida 750 mg/m2 seguida de cisplatino 75 mg/m2 durante seis ciclos de tratamiento. En ambos estudios, las pacientes tratadas con TAXOL® en combinación con cisplatino tuvieron un índice de respuesta significativamente mayor, un mayor tiempo hasta la progresión y un mayor tiempo de supervivencia que los pacientes tratados con el tratamiento estándar. Estas diferencias también fueron significativas en el sub-grupo de pacientes del estudio Intergroup con enfermedad no óptimamente extirpada, aunque el estudio no contaba con la potencia suficiente para realizar análisis de sub-grupos (Tablas 2A y 2B). En las Figuras 1 y 2 se observan las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier correspondientes a cada estudio.







El perfil de eventos adversos para los pacientes que recibieron TAXOL® combinado con cisplatino en estos estudios fue cuantitativamente coherente con el que se observó en el análisis combinado de los datos de 812 pacientes tratados con TAXOL® como único agente en 10 estudios clínicos. Estos eventos adversos y los eventos adversos de los estudios de Fase 3 sobre primera línea de tratamiento del carcinoma de ovario se describen en la sección Reacciones adversas en forma de tablas (Tablas 11 y 12) y texto. Datos sobre TAXOL® como segunda línea de tratamiento: Se utilizaron los datos de cinco estudios clínicos de Fase 1 y 2 (189 pacientes), de un estudio multicéntrico randomizado de Fase 3 (407 pacientes) como también de un análisis provisorio de los datos de más de 300 pacientes que participaron en un programa de tratamiento en un centro de derivación para avalar el uso de TAXOL® en pacientes que habían fracasado en la quimioterapia inicial o consecutiva para el tratamiento de carcinomas metastásicos de ovario. Dos de los estudios de Fase 2 (92 pacientes) utilizaron una dosis inicial de 135 a 170 mg/m2 en la mayoría de los pacientes ( > 90%) en forma de infusión continua de 24 horas de duración. Los índices de respuesta en estos dos estudios fueron del 22% (IC del 95%: 11- 37%) y del 30% (IC del 95%: 18-46%) con un total de 6 respuestas completas y 18 respuestas parciales en 92 pacientes. La duración media de la respuesta global en estos dos estudios, medida a partir del primer día de tratamiento, fue de 7,2 meses (rango:3,5-15,8 meses) y de 7,5 meses (rango: 5,3-17,4 meses), respectivamente. La supervivencia media fue de 8,1 meses (rango: 0,2-36,7 meses) y de 15,9 meses (rango: 1,8-34,5+ meses). El estudio de Fase 3 tuvo un diseño bifactorial y comparó la eficacia y la seguridad de TAXOL® (paclitaxel) administrado en dos dosis (135 o 175 mg/m2) y en dos regímenes (infusión de 3 o 24 horas de duración) diferentes. El índice de respuesta global en los 407 pacientes fue del 16,2% (IC del 95%: 12,8-20,2%) con 6 respuestas completas y 60 respuestas parciales. La duración de la respuesta, medida a partir del primer día de tratamiento, fue de 8,3 meses (rango: 3,2-21,6 meses). El tiempo medio hasta la progresión fue de 3,7 meses (rango 0,1+ - 25,1+ meses). La supervivencia media fue de 11,5 meses (rango 0,2 - 26,3+ meses). En la siguiente tabla se observan los índices de respuesta, la supervivencia media y el tiempo medio hasta la progresión correspondientes a los cuatro brazos de tratamiento.

Los análisis se realizaron de la manera prevista en el diseño bifactorial del estudio de acuerdo con el protocolo, comparando las dos dosis (135 o 175 mg/m2) independientemente del régimen (infusión de 3 o 24 horas) y los dos regímenes independientemente de la dosis. Los pacientes que recibieron la dosis de 175 mg/m2 tuvieron un índice de respuesta similar al de aquellos que recibieron la dosis de 135 mg/m2: 18% contra 14% (p=0,28). No se observaron diferencias en el índice de respuesta cuando se compararon la infusión de 3 horas de duración y la infusión de 24 horas de duración: 15% contra 17% (p=0,50). Los pacientes que recibieron la dosis de 175 mg/m2 de TAXOL® tuvieron un tiempo hasta la progresión más prolongado que aquellos que recibieron la dosis de 135 mg/m2: media 4,2 contra 3,1 meses (p=0,03). El tiempo medio hasta la progresión entre los pacientes que recibieron la infusión de 3 horas de duración y la infusión de 24 horas de duración fue de 4,0 meses contra 3,7 meses, respectivamente. La supervivencia media fue de 11,6 meses en los pacientes tratados con la dosis de 175 mg/m2 de TAXOL® y de 11,0 meses en los pacientes tratados con la dosis de 135mg/m2 (p=0,92). La supervivencia media fue de 11,7 meses para los pacientes que recibieron la infusión de 3 horas de duración de TAXOL® y de 11,2 meses en los pacientes que recibieron la infusión de 24 horas de duración (p=0,91). Estos análisis estadísticos deben observarse con precaución debido a las múltiples comparaciones que se realizaron. TAXOL® continuó siendo activo en pacientes que habían desarrollado resistencia al tratamiento con agentes que contienen platino (definida como una progresión del tumor durante el tratamiento o una recidiva del tumor dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento con platino), con índices de respuesta del 14% en el estudio de Fase 3 y del 31% en los estudios de Fase 1 y 2. El perfil de eventos adversos en este estudio de Fase 3 fue coherente con el que se observó en el análisis combinado de los datos de 812 pacientes tratados en 10 estudios clínicos. Estos eventos adversos y los eventos adversos del estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario se describen en la sección Reacciones adversas en forma de tablas (Tablas 11 y 13) y texto. Los resultados de este estudio randomizado avalan el uso de TAXOL® en dosis de 135 a 170 mg/m2, administrado en forma de infusión intravenosa de 3 horas de duración. Las mismas dosis administradas en infusión de 24 horas de duración fueron más tóxicas. Sin embargo, el estudio no tuvo potencia suficiente para determinar si una dosis o un régimen en particular permitían producir una eficacia superior. Carcinoma mamario: Terapia adyuvante: En un estudio de Fase 3 Intergroup (Cáncer y Leucemia Grupo B [CALGB], Grupo de Oncología Cooperativa del Este [ECOG], Grupo Nor-central de Tratamiento del Cáncer [NCCTG] y Grupo de Oncología del Sudoeste [SWOG]) se randomizaron 3170 pacientes con carcinoma mamario nódulo positivo para recibir tratamiento adyuvante con TAXOL® o para no recibir quimioterapia después de cuatro ciclos de tratamiento con doxorrubicina y ciclofosfamida (AC). Este estudio multicéntrico se realizó con mujeres con nódulos linfáticos histológicamente positivos después de una mastectomía o de una mastectomía parcial y de disecciones nodulares. El estudio factorial 3 x 2 fue diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de tres niveles diferentes de dosis de doxorrubicina (A) y evaluar el efecto del agregado de TAXOL® administrado después de la finalización del tratamiento AC. Después de la estratificación en función del número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4-9, o 10+), las pacientes fueron randomizadas para recibir ciclofosfamida a una dosis de 600 mg/m2 y doxorrubicina a dosis de 60 mg/m2 (el día 1), 75 mg/m2 (en dos dosis divididas los días 1 y 2) o 90 mg/m2 (en dos dosis divididas los días 1 y 2 con soporte profiláctico con G-CSF o ciprofloxacina) cada 3 semanas por cuatro ciclos de tratamiento con TAXOL® 175 mg/m2 en forma de infusión de 3 horas de duración cada 3 semanas durante cuatro ciclos adicionales o sin quimioterapia adicional. Las pacientes cuyos tumores eran positivos debían recibir tratamiento posterior con tamoxifeno (20 mg diarios durante 5 años); las pacientes sometidas a mastectomía parcial antes del estudio debían recibir radiación mamaria después de la recuperación de las toxicidades relacionadas con el tratamiento. Al momento de este análisis, el seguimiento medio fue de 30,1 meses. De las 2066 pacientes receptoras de hormonas positivas, 93% recibieron tamoxifeno. Los análisis primarios de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global utilizaron modelos de Cox de múltiples variables, que incluyeron la administración de TAXOL®, la dosis de doxorrubicina, el número de nódulos linfáticos positivos, el tamaño del tumor, la condición menopáusica y el estado de los receptores de estrógeno como factores. Sobre la base del modelo de supervivencia libre de enfermedad, las pacientes tratadas con AC seguido de TAXOL® tuvieron una reducción del 22% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad comparado con las pacientes randomizadas sólo tratadas con AC (Relación de riesgo [RR] = 0,78, IC del 95% 0,67-0,91, p=0,0022). También tuvieron una reducción del 26% en el riesgo de muerte (RR = 0,74, IC del 95% 0,60-0,92, p=0,0065). Para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global los valores p no fueron ajustados en función de los análisis provisorios. En las Figuras 3 y 4 se observan las curvas de Kaplan-Meier. El aumento de la dosis de doxorrubicina a niveles superiores a 60 mg/m2 no tuvo efecto sobre la supervivencia libre de enfermedad o sobre la supervivencia global.



Análisis de sub-grupos: Se examinaron los sub-grupos definidos en función de variables de conocida importancia pronóstica en el tratamiento adyuvante del carcinoma mamario, incluidos el número de nódulos linfáticos positivos, el tamaño del tumor, el estado de los receptores hormonales y la condición menopáusica. Dichos análisis deben interpretarse con precaución ya que la conclusión más segura es el resultado global del estudio. En general, se observó una reducción del riesgo similar a la reducción global con TAXOL® (paclitaxel) tanto en la supervivencia libre de enfermedad como en la supervivencia global en todos los sub-grupos más grandes, con una excepción; los pacientes con tumores receptores positivos tuvieron una menor reducción del riesgo (RR = 0,92) para la supervivencia libre de enfermedad con TAXOL que en los otros grupos. En la Tabla 4 se observan los análisis de los sub-grupos.

Estos análisis retrospectivos de sub-grupos sugieren que el efecto beneficioso de TAXOL® queda claramente demostrado en el sub-grupo de receptores negativos, pero no tan claramente en el grupo de pacientes con receptores positivos. Respecto de la condición menopáusica, el beneficio de TAXOL® es coherente (ver Tabla 4 y Figuras 5 a 8).







El perfil de eventos adversos de las pacientes que recibieron TAXOL® después del tratamiento con AC fue coherente con el que se observó en el análisis combinado de los datos de 812 pacientes (Tabla 11) tratadas con TAXOL® como único agente en 10 estudios clínicos. Estos eventos adversos se describen en la sección Reacciones adversas en forma de tablas (Tablas 11 y 14). Después del fracaso de la quimioterapia inicial: Se utilizaron los datos de 83 pacientes que se obtuvieron en tres estudios abiertos de Fase 2 y de 471 pacientes que participaron en un estudio randomizado de Fase 3 para avalar el uso de TAXOL® en pacientes con carcinoma mamario metastásico. Estudios abiertos de Fase 2: Se realizaron dos estudios con 53 pacientes previamente tratadas con un máximo de un régimen quimioterapéutico previo. En estos dos estudios se administró TAXOL® en forma de infusión de 24 horas de duración con una dosis inicial de 250 mg/m2 (con soporte de G-CSF) o de 200 mg/m2. Los índices de respuesta fueron del 57% (IC del 95%: 37-75%) y del 52% (IC del 95%: 32-72%), respectivamente. El tercer estudio de Fase 2 se realizó con pacientes que habían sido sumamente tratadas anteriormente que no habían logrado beneficiarse con el tratamiento con antraciclina y que habían recibido como mínimo dos regímenes de quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad metastásica. La dosis de TAXOL® fue de 200 mg/m2 en forma de infusión de 24 horas de duración con soporte de G-CSF. Nueve de las 30 pacientes lograron una respuesta parcial, con un índice de respuesta del 30% (IC del 95%: 15-50%). Estudio randomizado de Fase 3: Este estudio multicéntrico se realizó con pacientes previamente tratadas con uno o dos regímenes de quimioterapia. Las pacientes fueron randomizadas para recibir TAXOL (paclitaxel) a dosis de 175 mg/m2 o de 135 mg/m2 en forma de infusión de 3 horas de duración. De las 471 pacientes que participaron, el 60% tenía enfermedad sintomática, con deterioro funcional al ingresar al estudio, y el 73% tenía metástasis viscerales. En estas pacientes, la quimioterapia había fracasado ya sea como tratamiento adyuvante (30%), en el tratamiento de metástasis (39%) o en ambas (31%). El 67% de las pacientes había sido previamente expuestas a antraciclinas y el 23% de éstas tenían una enfermedad considerada resistente a esta clase de agentes. El índice de respuesta global en las 454 pacientes evaluables fue del 26% (IC del 95%: 22-30%), con 17 respuestas completas y 99 respuestas parciales. La duración media de la respuesta, medida a partir del primer día de tratamiento, fue de 8,1meses (rango: 3,4-18,1+ meses). En general para las 471 pacientes, el tiempo medio hasta la progresión fue de 3,5 meses (rango: 0,03-17,1 meses). La supervivencia media fue de 11,7 meses (rango: 0-18,9 meses). En la siguiente tabla se observan los índices de respuesta, la supervivencia media y el tiempo medio hasta la progresión correspondientes a ambos brazos de tratamiento:

El perfil de reacciones adversas entre las pacientes que recibieron TAXOL® como único agente en el estudio de Fase 3 fue coherente con el que se observó en el análisis combinado de los datos de 812 pacientes tratadas en 10 estudios clínicos. Estos eventos adversos y los eventos adversos observados en el estudio de Fase 3 sobre carcinoma mamario se describen en la sección Reacciones adversas en forma de tablas (Tablas 11 y 15). Carcinoma pulmonar de células no pequeñas (CPCNP): En un estudio de fase 3 randomizado y abierto realizado por el ECOG, se randomizó a 599 pacientes para recibir TAXOL® (T) 135 mg/m2 en forma de infusión de 24 horas de duración en combinación con cisplatino (c) 75 mg/m2, TAXOL (T) 250 mg/m2 en forma de infusión de 24 horas de duración en combinación con cisplatino (c) 75 mg/m2 con soporte de G-CSF, o cisplatino (c) 75 mg/m2 el día 1 seguido de etopósido (VP) 100 mg/m2 los días 1, 2 y 3 (control). En la siguiente tabla se observan los índices de respuesta, el tiempo medio hasta la progresión, la supervivencia media y los índices de supervivencia a un año. Los valores p informados no han sido ajustados en función de las múltiples comparaciones. Hubo diferencias estadísticamente significativas a favor de ambos brazos de tratamiento con TAXOL® más cisplatino en los índices de respuesta y el tiempo hasta la progresión del tumor. No hubo diferencias de significación estadística en la supervivencia entre el brazo de tratamiento con TAXOL® más cisplatino y el brazo de tratamiento con cisplatino más etopósido.

En el estudio realizado por el ECOG, el cuestionario de Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón (FACT-L) tuvo siete sub-escalas que midieron la evaluación subjetiva del tratamiento. De las siete, la sub-escala de Síntomas Específicos del Cáncer de Pulmón favoreció al tratamiento con TAXOL 135 mg/m2/24 horas más cisplatino por encima de la rama con cisplatino/etopósido. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento respecto de los otros factores. El perfil de eventos adversos para los pacientes que recibieron TAXOL® combinado con cisplatino en estos estudios fue generalmente coherente con el que se observó en el análisis combinado de los datos de 812 pacientes tratados con TAXOL® como único agente en 10 estudios clínicos. Estos eventos adversos y los eventos adversos del estudio de Fase 3 sobre primera línea de tratamiento del CPCNP se describen en la sección Reacciones adversas en forma de tablas descriptivas (Tablas 11 y 16). Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA: Los datos de dos estudios de Fase 2 abiertos avalan el uso de TAXOL® (paclitaxel) como segunda línea de tratamiento en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Cincuenta y nueve de los 85 pacientes que participaron en estos estudios habían recibido previamente terapia sistémica, incluidos interferón alfa (32%), daunorubicina (31%), doxorubicina (2%) y quimioterapia con contenido de doxorrubicina (42%) y el 64% había recibido tratamiento previo con antraciclinas. El 85% de los pacientes previamente tratados habían progresado durante el tratamiento sistémico o bien no lo habían tolerado. En el estudio CA139-174 los pacientes recibieron TAXOL® 135 mg/m2 en forma de infusión de 3 horas de duración cada 3 semanas (intensidad de dosis prevista 45 mg/m2/semana). En caso de no observarse toxicidad limitante de la dosis, los pacientes recibían 155 mg/m2 y 175 mg/m2 en los ciclos de tratamiento posteriores. Inicialmente no debían utilizarse factores de crecimiento hematopoyético. En el estudio CA139-281 los pacientes recibieron TAXOL® 100 mg/m2 en forma de infusión de 3 horas de duración cada 2 semanas (intensidad de dosis prevista 50 mg/m2/semana). En este estudio los pacientes podían recibir factores de crecimiento hematopoyético antes del comienzo del tratamiento con TAXOL® o bien comenzar con este soporte en la forma indicada; no se aumentó la dosis de TAXOL®. La intensidad de la dosis de TAXOL® empleada en esta población de pacientes fue inferior a la intensidad de la dosis recomendada para otros tumores sólidos. Todos los pacientes tenían una enfermedad diseminada y de poco riesgo. Aplicando los criterios para determinar los estadios de la enfermedad de la ACTG a los pacientes que habían recibido previamente terapia sistémica, el 93% tenía poco riesgo respecto del grado de la enfermedad (T1), el 88% tenía un recuento de CD4 < 200 células/mm3 (I1) y el 97% tenían poco riesgo considerando su enfermedad sistémica (S1). Todos los pacientes del estudio CA139-174 tenían un nivel de 80 o 90 en la escala de desempeño de Karnofsky en condición basal; en el estudio CA139-281 hubo 26 (46%) pacientes con nivel de 70 o menos en la escala de desempeño de Karnofsky en condición basal.

Si bien la intensidad de la dosis prevista en ambos estudios fue levemente diferente (45 mg/m2/semana en el estudio CA139-174 y 50 mg/m2/semana en el estudio CA139-281), la intensidad de la dosis administrada fue de 38-39 mg/m2/semana en ambos estudios, con un rango similar (20-24 a 51-61). Eficacia: Se evaluó la eficacia de TAXOL® evaluando la respuesta del tumor cutáneo de acuerdo con los criterios modificados de la ACTG buscando evidencias de beneficio clínico para el paciente en seis dominios de síntomas y/o condiciones comúnmente relacionadas con el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Respuesta del tumor cutáneo (Criterios modificados de la ACTG): El índice de respuesta objetiva fue del 59% (IC del 95%: 46-72%) (35 de 59 pacientes) en los pacientes con terapia sistémica previa. Las respuestas cutáneas fueron básicamente definidas como un aplastamiento de más del 50% de las lesiones previamente protuberantes.

El tiempo medio hasta la respuesta fue de 8,1 semanas y la duración media de la respuesta, medida a partir del primer día de tratamiento, fue de 10,4meses (IC del 95%: 7,0-11,0 meses) en los pacientes previamente tratados con terapia sistémica. El tiempo medio hasta la progresión fue de 6,2 meses (IC del 95%: 4,6-8,7 meses). Otros beneficios clínicos: La mayoría de los datos sobre los beneficios para el paciente se evaluaron en forma retrospectiva (dichos análisis no estaban incluidos en los protocolos de estudio). No obstante, las descripciones clínicas y las fotografías indicaron un claro beneficio en algunos pacientes, incluidos casos de mejoría de la función pulmonar en pacientes con compromiso pulmonar, mejor ambulación, resolución de úlceras y menor requerimiento de analgésicos en pacientes con SK con compromiso de los pies y resolución de las lesiones y del edema facial en pacientes con SK con compromiso del rostro, las extremidades y los genitales. Seguridad: El perfil de eventos adversos de TAXOL® administrado a pacientes con enfermedad por HIV avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA de bajo riesgo fue generalmente similar al que se observó en el análisis combinado de los datos de 812 pacientes con tumores sólidos. Estos eventos adversos y los eventos adversos de los estudios de Fase 2 sobre segunda línea de estudios del sarcoma de Kaposi se describen en la sección Reacciones adversas en forma de tablas descriptivas (Tablas 11 y 17). Sin embargo, en esta población de pacientes inmunosuprimidos, se recomienda una menor intensidad de dosis de TAXOL® y una terapia de soporte que incluya factores de crecimiento hematopoyético en aquellos que presentan neutropenia severa. Los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA pueden sufrir una toxicidad hematológica más grave que los pacientes con tumores sólidos.
Indicaciones
TAXOL® está indicado como terapia de primera línea y subsiguiente en el tratamiento de carcinoma avanzado de ovario. Como terapia de primera línea, se indica el tratamiento de TAXOL® en combinación con cisplatino. TAXOL® está indicado para el tratamiento adyuvante de cáncer de mama nódulo positivo administrado en forma secuencial con quimioterapia estándar con doxorrubicina combinada. En el estudio clínico, hubo un efecto favorable global sobre la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en la población total de pacientes con tumores receptores positivos y receptores negativos, pero el beneficio se demostró específicamente a partir de los datos disponibles (seguimiento medio: 30 meses) en los pacientes con tumores receptores de estrógeno y progesterona negativos. (Ver Farmacología: Carcinoma mamario). TAXOL® está indicado para el tratamiento del cáncer mamario en los casos en que hubiera fracasado la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o recidiva dentro de los 6 meses de la terapia adyuvante. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada. TAXOL®, combinado con cisplatino, está indicado como primera línea de tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas en pacientes no aptos para ser sometidos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia. TAXOL® está indicado como segunda línea de tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA.
Dosificación
Nota: No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipos o dispositivos plastificados con cloruro de polivinilo (PVC) empleados para preparar las soluciones para infusión. A fin de minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP [di-(2-etilexil)ftalato] que puede filtrarse de las bolsas o sets para infusión de PVC, las soluciones de TAXOL® diluido deben conservarse preferentemente en frascos (de vidrio, polipropileno) o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de sets de administración recubiertos con polietileno. Todos los pacientes deben ser medicados antes de la administración de TAXOL® a fin de prevenir las reacciones de hipersensibilidad severa. La medicación previa puede consistir en dexametasona 20 mg por vía oral administrada aproximadamente 12 y 6 horas antes de la administración de TAXOL®, difenhidramina (o un equivalente) 50 mg por vía IV 30 a 60 minutos antes de la administración de TAXOL® y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) por vía IV 30 a 60 minutos antes de la administración de TAXOL®. Para las pacientes con carcinoma de ovario se recomiendan los siguientes regímenes (Ver Farmacología: Carcinoma de ovario): 1) En las pacientes con carcinoma de ovario no tratadas previamente se recomienda administrar uno de los siguientes regímenes cada 3 semanas. Al elegir el régimen adecuado se deben evaluar las diferentes toxicidades. (Ver Tabla 12: Reacciones Adversas: Experiencias adversas específicas de la enfermedad) a. TAXOL® 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2; o b. TAXOL® 135 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 24 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2. 2) En las pacientes con carcinoma de ovario previamente tratadas con quimioterapia se han utilizado diferentes dosis y regímenes de TAXOL®; no obstante, aún no se conoce con certeza cuál es el régimen óptimo. El régimen recomendado es TAXOL® 135 mg/m2 o 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. En las pacientes con carcinoma mamario se recomiendan los siguientes regímenes. (ver Farmacología: Carcinoma mamario) 1) Para el tratamiento adyuvante de cáncer de mama nódulo positivo, el régimen recomendado es TAXOL® 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas durante 4 ciclos de tratamiento administrados secuencialmente con quimioterapia combinada que contenga doxorrubicina. En el estudio clínico se utilizaron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida. (Ver Farmacología: Carcinoma mamario) 2) En caso de fracaso de la quimioterapia inicial para la enfermedad metastásica o recaída dentro de los 6 meses de la quimioterapia adyuvante, un régimen de TAXOL® 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas demostró ser efectivo. Para los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas el régimen recomendado consiste en administrar TAXOL® 135 mg/m2 por vía intravenosa durante 24 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2, cada 3 semanas. Para los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA se recomienda administrar TAXOL® 135 mg/m2 por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas o TAXOL® 100 mg/m2por vía intravenosa durante 3 horas cada 2 semanas (intensidad de la dosis 45-50 mg/m2/semana). En dos estudios clínicos en los que se evaluaron estos regímenes (ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA) el primer régimen (135 mg/m2 cada 3 semanas) resultó ser más tóxico que el segundo. Además, todos los pacientes con bajo nivel de desempeño fueron tratados con el segundo régimen (100 mg/m2 cada 2 semanas). Teniendo en cuenta la inmunosupresión de los pacientes con enfermedad por HIV avanzada, se recomienda efectuar las siguientes modificaciones en esta población de pacientes: 1) Reducir la dosis de dexametasona, una de las tres drogas utilizadas como medicación previa, a 10 mg por vía oral (en lugar de 20 mg por vía oral). 2) Iniciar o repetir el tratamiento con TAXOL® sólo si el recuento de neutrófilos asciende a 1000 células/mm3 como mínimo. 3) Reducir la dosis de los posteriores ciclos de TAXOL® en un 20% en los pacientes que experimenten neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más), 4) Iniciar la administración concomitante de factor de crecimiento hematopoyético (G-CSF), según indicación clínica. En el tratamiento de pacientes con tumores sólidos (ovario, mama y CPCNP) no se deben repetir los ciclos de TAXOL® hasta tanto el recuento de neutrófilos y el recuento de plaquetas alcancen 1500 células/mm3 y 100.000 células/mm3 como mínimo, respectivamente. TAXOL® no debe ser administrado a pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA si el recuento de neutrófilos en condición basal o en algún momento posterior es inferior a 1000 células/mm3. En los pacientes que experimenten neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía periférica severa durante el tratamiento con TAXOL® se deberá reducir la dosis de los ciclos posteriores en un 20%. La incidencia de neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia aumentan con la dosis. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática pueden presentar un mayor riesgo de padecer toxicidades, principalmente mielosupresión grado III - IV (ver Farmacología). Se recomienda realizar un ajuste de dosis según las recomendaciones de la siguiente tabla tanto para las infusiones de 3 hs como para las de 24 hs de duración. Los pacientes deberán ser monitoreados de cerca por el desarrollo de mielosupresión profunda.

Preparación y precauciones durante la administración: Se deberán considerar los procedimientos para la manipulación y el desecho adecuados de drogas oncológicas. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, siempre se deben utilizar guantes impermeables cuando se manipulan viales que contienen TAXOL Inyectable. En caso de que la solución de TAXOL® entre en contacto con la piel, se deberá lavar de inmediato la zona con abundante agua y jabón. Se han informado casos de hormigueos, enrojecimiento y ardor después de la exposición tópica al producto. En caso de que TAXOL® entrara en contacto con las membranas mucosas, se deberá aplicar abundante agua sobre las mismas. Se han informado casos de disnea, dolor de pecho, ardor de ojos, dolor de garganta y náuseas como consecuencia de la inhalación del producto. Dada la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorear el sitio de inyección para determinar toda posible infiltración durante la administración de la droga. (Ver Precauciones: Reacciones en el sitio de inyección.) Preparación para la administración por vía intravenosa: TAXOL® inyectable debe diluirse antes de la infusión con cloruro de sodio USP para inyección al 0,9%, dextrosa USP para inyección al 5%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio para inyección al 0,9% o dextrosa al 5% en inyección de Ringer para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Las soluciones se mantienen física y químicamente estables durante un máximo de 27 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25° C) y en condiciones de iluminación ambiental. Los productos para administración parenteral deben ser visualmente inspeccionados para determinar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el envase lo permitan. Una vez preparadas, las soluciones pueden presentar un aspecto turbio atribuible al vehículo de la formulación. No se ha observado una pérdida de potencia significante después de la administración simulada de solución a través de un tubo para administración IV que contenía un filtro (0,22 micrones) en línea. Los datos obtenidos acerca de la presencia del plastificante extraíble DEHP [di-(2-etilexil)ftalato] indican que los niveles aumentan con el tiempo y la concentración cuando la dilución se prepara en envases de PVC. En consecuencia, no se recomienda el uso de envases y sets de administración plastificados con PVC. Las soluciones de TAXOL® deben prepararse y conservarse en envases de vidrio, polipropileno o poliolefina. Se deben utilizar sets de administración que no contengan PVC, tales como los recubiertos con polietileno. TAXOL® debe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa no mayor a 0,22 micrones. El uso de dispositivos de filtrado que incorporan tubos cortos de entrada y salida recubiertos con PVC no provocan una filtración significativa de DEPH. No se debe utilizar dispositivos con púas con los frascos de TAXOL® ya que pueden provocar que el tapón colapse con la consiguiente pérdida de integridad de la esterilidad de la solución de TAXOL®. Estabilidad: Los frascos de TAXOL® inyectable que no hubieran sido abiertos se mantienen estables hasta la fecha indicada en el envase cuando se almacenan entre 20° - 25°C en su envase original. Ni el congelamiento ni la refrigeración del producto afectan su estabilidad. En condiciones de refrigeración, los componentes de TAXOL® pueden precipitar pero vuelven a disolverse una vez que alcancen la temperatura ambiente con mínima o ninguna agitación. Estas circunstancias no afectan la calidad del producto. Si la solución continúa presentando un aspecto turbio o si se observa la presencia de un precipitado insoluble, se deberá descartar el frasco. Las soluciones para infusión preparadas de la manera recomendada se mantienen estables a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y en condiciones de iluminación ambiental hasta 27 horas.
Contraindicaciones
TAXOL® está contraindicado en pacientes que hubieran experimentado reacciones de hipersensibilidad a TAXOL® o a otros componentes de la fórmula por ej: aceite de ricino polioxietilado. TAXOL® no debe administrarse a pacientes con tumores sólidos que tengan un recuento basal de neutrófilos de < 1500 células/mm3 o a pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA con un recuento basal de neutrófilos de < 1000 células/mm3.
Reacciones adversas
Análisis combinado de experiencias adversas observadas en los estudios de TAXOL® como único agente. Los datos de la siguiente tabla se basan en la experiencia de 812 pacientes (493 con carcinoma de ovario y 319 con carcinoma mamario) que participaron en 10 estudios en los cuales recibieron TAXOL® como único agente. 275 pacientes fueron tratados en 8 estudios de Fase 2 con dosis de TAXOL® de 135 a 300 mg/m2 administradas durante 24 horas (en 4 de estos estudios se administró G-CSF como soporte hematopoyético). 301 pacientes fueron tratados en el estudio randomizado de Fase 3 sobre carcinoma de ovario en el cual se compararon 2 dosis (135 o 175 mg/m2) y 2 regímenes (3 o 24 horas). 236 pacientes con carcinoma mamario recibieron TAXOL® (135 o 175 mg/m2) administrado durante 3 horas en un estudio controlado.

La edad no influyó en ninguna de las toxicidades observadas. Experiencias adversas específicas de la enfermedad: Ovario, primera línea de tratamiento en combinación: Para las 1084 pacientes evaluables respecto de la seguridad en los estudios de Fase 3 sobre primera línea de tratamiento combinado para el carcinoma de ovario, en la Tabla 12 se observa la incidencia de los eventos adversos importantes. En ambos estudios los análisis de seguridad se basaron en todos los ciclos de tratamiento (seis ciclos para el estudio GOG-111 y hasta nueve ciclos para el estudio de Intergroup).

Ovario, segunda línea de tratamiento: Para las 403 pacientes que recibieron TAXOL® como único agente en el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario en la siguiente Tabla se observa la incidencia de los eventos adversos importantes.

La mielosupresión estuvo relacionada con la dosis y con el régimen; los efectos del régimen fueron más marcados. Fue raro el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad graves (RHS): 1% de los pacientes y 0,2% de los ciclos de tratamiento en general. No se observaron efectos aparentes de la dosis o del régimen sobre las RHS. La neuropatía periférica estuvo claramente relacionada con la dosis, pero el régimen no pareció afectar la incidencia. Tratamiento adyuvante de cáncer mamario: En la siguiente Tabla se observa la incidencia de eventos adversos importantes observados en el estudio de Fase 3 de tratamiento adyuvante del carcinoma mamario en el cual participaron 3121 pacientes (población total) evaluables en función de la seguridad como también un grupo de 325 pacientes (población inicial) que, según el protocolo de estudio, fueron monitoreadas con mayor intensidad que el resto de las pacientes.

La incidencia de un evento adverso en la población total probablemente represente una estimación menor a la incidencia real dado que los datos de seguridad fueron recogidos en forma diferente en función de la cohorte de inscripción en el estudio. Sin embargo, como los datos de seguridad se recogieron en forma coherente en todos los regímenes, la seguridad del agregado secuencial de TAXOL® (paclitaxel) después del tratamiento con AC puede ser comparada con el tratamiento con AC como única droga. En comparación con los pacientes que sólo recibieron AC, los pacientes que recibieron AC seguido de TAXOL® experimentaron una mayor toxicidad neurosensorial de Grado III/IV, mayor mialgia/artralgia de Grado III/IV, mayor dolor neurológico de Grado III/IV (5% contra 1%), mayores síntomas de tipo gripal de Grado III/IV (5% contra 3%) y mayor hiperglucemia de Grado III/IV (3% contra 1%). Durante los cuatro ciclos adicionales de tratamiento con TAXOL® se atribuyeron dos muertes (0,1%) al tratamiento. Durante el tratamiento con TAXOL® se informó neutropenia de Grado IV en el 15% de los pacientes, toxicidad neurosensorial de Grado II/III en el 15%, mialgias de Grado II/III en el 23% y alopecia en el 46% de los pacientes. Las incidencias de toxicidad hematológica grave, infección, mucositis y eventos cardiovasculares aumentaron a medida que aumentaron las dosis de doxorrubicina. Cáncer mamario después del fracaso de la quimioterapia inicial: En la siguiente Tabla se observa la incidencia de eventos adversos de importancia por brazo de tratamiento (en ambos brazos se administró en forma de infusión de 3 horas de duración) informados en el Estudio de Fase 3 de carcinoma mamario en el cual 458 pacientes recibieron TAXOL® como único agente.

La mielosupresión y la neuropatía periférica estuvieron relacionadas con la dosis. Hubo una reacción de hipersensibilidad grave (RHS) con la dosis de 135 mg/m2. Primera línea de tratamiento del CPCNP en combinación: En el estudio realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), los pacientes fueron randomizados para recibir TAXOL® (T) 135 mg/m2 en forma de infusión de 24 horas de duración en combinación con cisplatino (c) 75 mg/m2, TAXOL (T) 250 mg/m2 en forma de infusión de 24 horas de duración en combinación con cisplatino (c) 75 mg/m2 con G-CSF como soporte, o bien cisplatino (c) 75 mg/m2 el día 1, seguido de etopósido (VP) 100 mg/m2 los días 1, 2 y 3 (control). En la siguiente tabla se observa la incidencia de eventos adversos importantes.

La toxicidad generalmente fue más grave en el brazo de tratamiento correspondiente a la dosis más elevada de TAXOL® (T250/c75) que en el correspondiente a la dosis más baja de TAXOL® (T135/c75). Comparado con el brazo tratado con cisplatino/etopósido, los pacientes que recibieron la dosis más baja de TAXOL® experimentaron más artralgia/mialgia de todos los grados y neutropenia más grave. En este estudio no se informó la incidencia de neutropenia febril. Sarcoma de Kaposi: En la siguiente tabla se observa la frecuencia de eventos adversos de importancia registrados en los 85 pacientes con SK tratados con dos regímenes diferentes de TAXOL® como único agente.

Según se demuestra en esta tabla, la toxicidad fue más pronunciada en el estudio en el que se utilizó una dosis de TAXOL® de 135 mg/m2 cada 3 semanas que en el estudio en el que se utilizó una dosis de TAXOL® de 100 mg/m2 cada 2 semanas. En especial, la neutropenia grave (76% contra 35%), la neutropenia febril (55% contra 9%) y las infecciones oportunistas (76% contra 54%) fueron más comunes con la dosis y el régimen indicados en primer término. Se debe tener en cuenta la diferencia entre ambos estudios respecto al aumento de la dosis y al uso de factores de crecimiento hematopoyético descriptos anteriormente (Ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA). Obsérvese también que sólo el 26% de los 85 pacientes de estos estudios recibió tratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa, cuyo efecto sobre el metabolismo de paclitaxel aún no ha sido estudiado. Eventos adversos por sistema corporal: A menos que se indique lo contrario, la siguiente información se refiere a la base de datos sobre seguridad general de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con TAXOL® como único agente en estudios clínicos. También se describen las toxicidades que se presentaron como más severas o con mayor frecuencia en pacientes no tratados anteriormente que padecían carcinoma de ovario o CPNPC que recibieron TAXOL® en combinación con cisplatino o en pacientes con cáncer mamario que recibieron TAXOL® después de doxorrubicina/ciclofosfamida en forma adyuvante y que se produjeron con una diferencia clínicamente significativa en estas poblaciones. La frecuencia y la severidad de los eventos adversos importantes registradas en los estudios de Fase 3 sobre carcinoma de ovario, carcinoma de mama, CPNPC y en los estudios de Fase 2 sobre sarcoma de Kaposi se presentan en forma de tabla por grupo de tratamiento. Además, se han informado raros casos durante la experiencia posterior a la comercialización o de otros estudios clínicos. La frecuencia y la severidad de los eventos adversos generalmente fueron similares entre los pacientes que recibieron TAXOL® para el tratamiento del carcinoma de ovario, mama o pulmón o para el sarcoma de Kaposi, pero los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA pueden tener toxicidad hematológica más severa y frecuente, infecciones (incluyendo infecciones oportunistas, ver TABLA 17) y neutropenia febril. Estos pacientes requieren una menor intensidad de dosis y atención de soporte. (Ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA). Se describen las toxicidades que se sólo se registraron en la población con sarcoma de Kaposi, que fueron de mayor gravedad en esta población o que se registraron con una diferencia de significación clínica en este grupo de pacientes. Las pruebas de función hepática y toxicidad renal tienen una incidencia más elevada en pacientes con SK comparado con pacientes con tumores sólidos. Hematológicas: La supresión de la médula ósea fue la principal toxicidad limitante de la dosis de TAXOL®. La neutropenia, la principal toxicidad hematológica, fue dependiente de la dosis y del régimen, y en general se revirtió rápidamente. Entre las pacientes tratadas en el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario mediante la administración de infusiones de 3 horas de duración, el recuento de neutrófilos se redujo a menos de 500 células/mm3 en el 14% de las pacientes tratadas con una dosis de 135 mg/m2 comparadas con en el 27% con una dosis de 175 mg/m2 (p=0.05). En el mismo estudio, la neutropenia severa ( < 500 células/mm3) fue más frecuente con el régimen de infusión de 24 horas de duración que con el de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto sobre la mielosupresión que la dosis. La neutropenia no pareció aumentar con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o más severa en los pacientes previamente tratados con radiación. En el estudio en el cual se trató con TAXOL® a las pacientes con carcinoma de ovario con 135 mg/m2 en 24 horas en combinación con cisplatino versus ciclofosfamida más cisplatino (brazo de control), la incidencia de neutropenia de Grado IV y de neutropenia febril fue significativamente mayor en el brazo tratado con TAXOL® más cisplatino que en el brazo de control. Hubo un 81% de casos de neutropenia Grado IV el brazo tratado con TAXOL® más cisplatino y un 58% de casos en el brazo tratado con ciclofosfamida más cisplatino mientras que los casos de neutropenia febril fueron del 15% y del 4%, respectivamente. En el brazo tratado con TAXOL® -cisplatino, hubo 35/1074 (3%) ciclos de tratamiento con fiebre en los que se informó neutropenia de Grado IV en algún momento del ciclo de tratamiento. Cuando se administró TAXOL® seguido de cisplatino a pacientes con CPCNP avanzado en el estudio ECOG, la incidencia de neutropenia Grado IV fue del 74% (TAXOL® 135 mg/m2/infusión de 24 horas, seguido de cisplatino) y del 65% (TAXOL® 250 mg/m2/infusión de 24 horas seguido de cisplatino y G-SCF), comparada con un 55% entre los pacientes que recibieron cisplatino/etopósido. La fiebre fue frecuente (12% de todos los ciclos de tratamiento). Se registraron episodios infecciosos en el 30% de todos los pacientes y en el 9% de todos los ciclos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en el 1% de todos los pacientes e incluyeron casos de sepsis, neumonía y peritonitis. En el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del cáncer de ovario se informaron episodios infecciosos en el 20% y en el 26% de las pacientes tratadas con una dosis de 135 mg/m2 o 175/m2 en forma de infusión de 3 horas de duración, respectivamente. Las complicaciones infecciosas más comúnmente informadas fueron infecciones del tracto urinario e infecciones del tracto respiratorio superior. En la población de pacientes inmunosuprimidos con enfermedad avanzada por HIV y sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA de bajo riesgo, el 61% de los pacientes informó al menos una infección oportunista (ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA) Se recomienda una terapia de soporte, por ejemplo con G-CSF, en los pacientes que hubieran experimentado neutropenia severa. (Ver Dosificación) Se ha reportado trombocitopenia. El veinte por ciento de los pacientes experimentaron una disminución en el recuento de plaquetas por debajo de las 100.000 células/mm3 por lo menos una vez durante el tratamiento; el 7% tuvo un recuento de plaquetas de < 50.000 células/mm3 al momento del peor nadir. Se informaron episodios de hemorragia en el 4% de todos los ciclos de tratamiento y en un 14% de todos los pacientes pero la mayoría de los episodios de hemorragia fueron localizados y la frecuencia de estos eventos no tenía relación con la dosis y régimen de TAXOL®. En la Fase 3 sobre la segunda línea de tratamiento ovárico, los episodios de hemorragia fueron informados en el 10% de las pacientes; ninguna paciente tratada con una infusión de 3 horas de duración recibió transfusión de plaquetas. En el estudio adyuvante de carcinoma de mama, la incidencia de trombocitopenia grave y transfusiones de plaquetas aumentó con dosis más altas de doxorrubicina. Se observó anemia (Hb < 11 g/dl) en el 78% de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 16% de los casos. No se observó una relación consistente entre la dosis o el régimen y la frecuencia de la anemia. Entre los pacientes con niveles basales normales de hemoglobina, el 69% se tornó anémico durante el estudio pero sólo el 7% tuvo anemia grave. Fue necesario hacer transfusiones de glóbulos rojos en el 25% de los pacientes y en el 12% de los pacientes con niveles basales normales de hemoglobina. Reacciones de hipersensibilidad (RHS): En los ensayos clínicos, todos los pacientes recibieron medicación previa antes del tratamiento con TAXOL® (Ver Advertencias y Precauciones: Reacciones de hipersensibilidad). La frecuencia y la severidad de las RHS no se vieron afectadas por la dosis o por el régimen de administración de TAXOL®. En el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario, la infusión de 3 horas de duración no estuvo asociada a un mayor aumento de las RHS respecto de la infusión de 24 horas de duración. Se observaron reacciones de hipersensibilidad en el 20% de todos los ciclos de tratamiento y en el 41% de todos los pacientes. Estas reacciones fueron severas en menos del 2% de los pacientes y en el 1% de los ciclos de tratamiento. No se observaron reacciones severas después del ciclo 3 y los síntomas severos generalmente se produjeron durante la primera hora de la infusión de TAXOL® Los síntomas más comúnmente observados durante estas reacciones severas fueron disnea, acaloramiento, dolor de pecho y taquicardia. También se observó dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión. Las reacciones de hipersensibilidad menores fueron principalmente acaloramiento (28%), rash (12%), hipotensión (4%), disnea (2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad se mantuvo relativamente estable durante todo el período de tratamiento. Se han reportado casos de escalofríos, shock y dolor de espalda asociados con reacciones de hipersensibilidad. Cardiovasculares: Se produjo hipotensión durante las 3 primeras horas de infusión en el 12% de todos los pacientes y en el 3% de todos los ciclos de tratamiento administrados. Se observó bradicardia durante las 3 primeras horas de infusión en el 3% de todos los pacientes y en el 1% de todos los ciclos de tratamiento. En el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario, ni la dosis ni el régimen tuvieron efecto alguno sobre la frecuencia de hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales casi nunca provocaron síntomas y no requirieron tratamiento específico ni suspender el tratamiento. La frecuencia de hipotensión y bradicardia no se vio influenciada por el tratamiento previo con antraciclinas. Se registraron eventos cardiovasculares significativos posiblemente relacionados con el tratamiento con TAXOL® como único agente en aproximadamente el 1% de todos los pacientes. Estos eventos incluyeron casos de síncope, anomalías del ritmo, hipertensión y trombosis venosa. Uno de los pacientes con síncope tratado con 175 mg/m2 de TAXOL® en forma de infusión de 24 horas de duración tuvo hipotensión progresiva y murió. Entre las arritmias se incluyeron taquicardia ventricular asintomática, bigeminia y bloqueo AV completo que requirió la colocación de un marcapasos. Entre los pacientes con CPCNP tratados con TAXOL® en combinación con cisplatino en el estudio de Fase 3, se observaron eventos cardiovasculares de significación en el 12-13%. Este aparente aumento de los eventos cardiovasculares posiblemente se deba a un aumento de los factores de riesgo cardiovascular que tienen los pacientes con cáncer de pulmón. Las anormalidades electrocardiográficas (ECG) fueron comunes en condición basal. Las anormalidades electrocardiográficas durante el estudio generalmente no provocaron síntomas, no fueron limitantes de la dosis y no requirieron intervención. Se observaron anormalidades electrocardiográficas en el 23% de todos los pacientes. Entre los pacientes que tenían un ECG normal antes de ingresar al estudio, el 14% tuvo un trazado anormal durante el estudio. Las modificaciones electrocardiográficas más frecuentemente informadas fueron anormalidades de repolarización no específicas, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal y latidos prematuros. Entre los pacientes con ECG normal en condición basal, el tratamiento previo con antraciclinas no afectó la frecuencia de las anormalidades ECG. Se han informado casos de infarto de miocardio. Típicamente se han informado casos de insuficiencia cardíaca congestiva, incluyendo disfunción cardíaca y reducción de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo o falla ventricular, en pacientes que habían recibido otro tipo de quimioterapia, especialmente con antraciclinas. (Ver Precauciones: Interacciones medicamentosas.) Se recibieron informes de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular. Respiratorias: Se han recibido informes de neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolia pulmonar. Se ha reportado neumonitis por radiación en pacientes concurrentemente sometidos a radioterapia. Se han recibido informes de derrame pleural e insuficiencia respiratoria. Neurológicas: La evaluación de la toxicidad neurológica se realizó de manera diferente en los estudios, según surge de los datos informados en cada estudio en particular (ver Tablas 11-17). Además, la frecuencia y la gravedad de las manifestaciones neurológicas estuvieron influenciadas por el tratamiento previo y/o concomitante con agentes neurotóxicos. En general, la frecuencia y la gravedad de las manifestaciones neurológicas fueron dependientes de la dosis en los pacientes que recibieron TAXOL® como único agente. Se observó neuropatía periférica en el 60% de todos los pacientes (3% grave) y en el 52% (2% grave) de los pacientes que no tenían neuropatía preexistente. La frecuencia de neuropatía periférica aumentó con la acumulación de dosis. La parestesia se desarrolla comúnmente como hiperestesia. Se observaron síntomas neurológicos en el 27% de los pacientes después del primer ciclo de tratamiento y en el 34-51% de los pacientes entre el 2° y el 10° ciclo de tratamiento. La neuropatía periférica fue la causa de interrupción del tratamiento con TAXOL® en el 1% de todos los pacientes. Los síntomas sensoriales normalmente mejoraron o se resolvieron al cabo de algunos meses de la interrupción del tratamiento con TAXOL®. Las neuropatías preexistentes como consecuencia de tratamientos previos no son una contraindicación para el tratamiento con TAXOL®. En el estudio Intergroup sobre primera línea de tratamiento del carcinoma de ovario (ver Tabla 12), la neurotoxicidad incluyó casos de eventos neuromotores y neurosensoriales. El régimen de TAXOL® 175 mg/m2 administrado en forma de infusión de 3 horas de duración más cisplatino 75 mg/m2 produjo una mayor incidencia y una mayor gravedad de la neurotoxicidad que el régimen de ciclofosfamida y cisplatino, 87% (21% grave) contra 52% (2% grave), respectivamente. No puede determinarse con precisión la duración de la neurotoxicidad de grado III o IV registrada en el estudio Intergroup ya que no se recogieron las fechas de resolución de los eventos adversos en los formularios de informe de casos de este estudio y sólo se contaba con documentación de seguimiento completa sobre una minoría de pacientes. En el estudio GOG sobre primera línea de tratamiento del carcinoma de ovario se informó la neurotoxicidad en función de la neuropatía periférica. El régimen de TAXOL® 135 mg/m2 administrado en forma de infusión de 24 horas de duración más cisplatino 75 mg/m2 produjo una incidencia de neurotoxicidad similar a la del régimen de ciclofosfamida más cisplatino, 25% (3% grave) y 20% (0% grave), respectivamente. La comparación de la neurotoxicidad entre los estudios Intergroup y GOG sugiere que cuando se administra TAXOL® en combinación con cisplatino 75 mg/m2, la incidencia de neurotoxicidad grave es más común con la dosis de 175 mg/m2 de TAXOL® administrada en infusión de 3 horas de duración (2

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