Prospecto SAIKEL

Composición
Cada Comprimido Recubierto ranurado contiene: Rufinamida 200 mg. Excipientes: Almidón de Maíz Pregelatinizado; Laurilsulfato de Sodio; Carboximetil Almidón; Lactosa; Anhídrido Silícico Coloidal; Estearil Fumarato de Sodio; Celulosa Microcristalina; Hipromelosa; Dióxido de Titanio; Triacetina; Maltodextrina.
Farmacología
Acción farmacológica: La Rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La Rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia. Farmacocinética: Absorción: Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el Área Bajo la Curva (ABC) de Rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos (tanto en ayunas como con alimentos) y a pacientes. Probablemente esto se deba a una absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, la comida aumenta la biodisponibilidad de la Rufinamida en aproximadamente el 34% y la concentración plasmática máxima en 56%. Distribución: En los estudios in vitro, sólo una pequeña fracción de Rufinamida (34%) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80% de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otras sustancias. La Rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma. Metabolismo: La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar un derivado ácido farmacológicamente inactivo. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutatión. In vitro, la Rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ó CYP4A9/11-2. Eliminación: La vida media de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la Rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su vida media terminal, lo que indica que la farmacocinética de la Rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo). En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (Rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radiactividad total. La excreción renal fue la vía principal de eliminación representando el 84,7% de la dosis. Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de la Rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: Sexo: Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la Rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la Rufinamida en un grado clínicamente relevante. Insuficiencia renal: La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de Rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de Rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Saikel no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave. Niños: En general, los niños presentan un menor aclaramiento de Rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. La farmacocinética de Rufinamida en la población pediátrica (de 4-17 años) es similar a la de los adultos. Pacientes de edad avanzada: Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes. Datos preclínicos sobre seguridad: Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes. La toxicidad observada en perros con nivel de exposición similar a la dosis humana máxima recomendada, consistió en cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de riesgo alguno asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos. En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se observó la reducción de la supervivencia y crecimiento fetal y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. La Rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos. La Rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Una reacción adversa no observada en los ensayos clínicos aunque sí vista en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano, fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los tumores óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico del ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la Rufinamida. Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja, cambios linfoides y en la médula ósea en hembras a las que se administró la dosis alta. Solo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, se observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo.
Indicaciones
Indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.
Dosificación
La dosis se adaptará al criterio médico y al cuadro clínico del paciente. Como posología media de orientación, se aconseja: Niños de 4 años o más y que pesen menos de 30 kg Pacientes de < 30 kg que no reciban valproato: El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg repartidos en 2 tomas (1/2 comprimido de Saikel dos veces por día). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día en un número limitado de pacientes. Pacientes de < 30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la Rufinamida, en los pacientes de < 30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Saikel. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg repartidos en dos tomas (1/2 comprimido de Saikel dos veces por día). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día. Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más: El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg repartidos en 2 tomas (un comprimido recubierto de Saikel dos veces por día). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.



Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) ó 4800 mg/día (en la categoría de más de 50 kg) en un número limitado de pacientes. Modo de administración: Los comprimidos recubiertos de Saikel son ranurados para facilitar su administración. Se deben tomar con cantidad suficiente de agua dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dosis iguales. Como se ha observado un efecto favorecedor de la absorción con alimentos, es preferible administrar Saikel con alimentos. Si el paciente tiene dificultad para tragar los comprimidos, los puede triturar y tomar con medio vaso de agua. Interrupción del tratamiento: Si se decide interrumpir el tratamiento con Saikel, la dosis deberá reducirse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con Rufinamida se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado. Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la Rufinamida en niños menores de 4 años. Pacientes de edad avanzada: La información disponible sobre el uso de la Rufinamida en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya que la farmacocinética de la Rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada, no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años. Insuficiencia renal: Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal severa indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los componentes de la formulación. Embarazo. Lactancia. Pacientes con síndrome de QT corto familiar (ver Advertencias).
Reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en estudios de pacientes con diferentes tipos de epilepsia fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox - Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una intensidad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome de Lennox - Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% para los pacientes que recibían Rufinamida y del 0% para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con Rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos. Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox - Gastaut o en la población global expuesta a Rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla clasificadas por órganos y en función de la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (≥ 1/100 < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 < 1/100), raras (≥ 1/10000 < 1/1000).

Advertencias
Estado epiléptico: Se han observado casos de estado epiléptico con Rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso utilizando placebo, ocasionando la interrupción del tratamiento con Rufinamida en el 20% de los que presentaron dicho evento adverso. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo del tratamiento. Discontinuación del tratamiento: La Rufinamida debe interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la discontinuación. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de Rufinamida. Reacciones en el Sistema Nervioso Central (SNC): El tratamiento con Rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población. Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento. Reacciones de hipersensibilidad: Se ha reportado el síndrome de hipersensibilidad grave a antiepilépticos asociado con la administración de Rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas no citados aquí. Este síndrome se asoció temporalmente al comienzo del tratamiento con Rufinamida y se observó en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de Rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen Rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente. Acortamiento del intervalo QT: En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la Rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevancia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de Rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ejemplo síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome). Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Saikel. Los médicos deben intentar cerciorarse de que las pacientes utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales y sus dosis son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente. Lactosa: Saikel contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Pensamientos suicidas: Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metaanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Rufinamida. Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen pensamientos o conductas suicidas. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la Rufinamida. Otros antiepilépticos: Las concentraciones de Rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas. En pacientes que estén en tratamiento con Saikel y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de Rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal ( < 30 kg). Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Saikel en pacientes de < 30 kg que inicien la terapia con valproato. La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con Rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de Rufinamida. No se observan cambios significativos en la concentración de Rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas. Posibilidad de que la Rufinamida afecte a otros medicamentos: Otros antiepilépticos: Las interacciones farmacocinéticas entre la Rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La Rufinamida no mostró ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato o valproato. Anticonceptivos orales: La coadministración de Rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 mcg y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del ABC 0-24 del etinilestradiol del 22% y del ABC 0-24 de la noretisterona del 14%. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional. Enzimas del citocromo P450: La Rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la Rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, es improbable que la Rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450. Se ha demostrado que la Rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizadas por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de Rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36%. Dosis de Rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la Rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P. En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con Rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente, especialmente cuando se utilice Rufinamida junto con sustancias con un margen terapéutico estrecho como digoxina o anticoagulantes orales. Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la Rufinamida, a una dosis de 400 mg dos veces al día, sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2. No hay datos disponibles sobre la interacción de la Rufinamida con el alcohol. Embarazo y lactancia: Embarazo: Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha dilucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad. Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Riesgo relacionado a la Rufinamida: Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para Rufinamida. Teniendo en cuenta estos datos, Rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas. Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Rufinamida. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente. Si las mujeres que reciben tratamiento con Rufinamida planean quedar embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con Rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto. Lactancia: Se desconoce si la Rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con Rufinamida. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias: Saikel puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la Rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinarias. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar maquinarias.
Conservación
Conservar el producto a una temperatura no mayor de 30° C. Mantener en su envase original.
Sobredosificación
Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la Rufinamida. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir la hemodiálisis. La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología, en especial: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666/2247, Hospital Pedro de Elizalde (ex Casa Cuna), Tel.: (011) 4300-2115, Hospital Nacional Prof. Dr. Alejandro Posadas, Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Envases conteniendo 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 90, 100, 500 y 1000 Comprimidos Recubiertos ranurados color blanco, siendo las dos últimas presentaciones para Uso Hospitalario.

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