Prospecto RESTIVA®

Composición
Cada parche transdérmico de 5 mg libera 5 mcg/hora de buprenorfina y contiene: buprenorfina 5,0 mg. Excipientes: Acido Levulínico; Oleato de oleílo; Povidona K90; Poliacrilato* (entrecruzado); Poliacrilato* (no entrecruzado); c.s. Cada parche transdérmico de 10 mg libera 10 mcg/hora de buprenorfina y contiene: buprenorfina 10,0 mg. Excipientes: Acido Levulínico; Oleato de oleílo; Povidona K90; Poliacrilato* (entrecruzado); Poliacrilato* (no entrecruzado); c.s. Cada parche transdérmico de 20 mg libera 20 mcg/hora de buprenorfina y contiene: buprenorfina 20,0 mg. Excipientes: Acido Levulínico; Oleato de oleílo; Povidona K90; Poliacrilato* (entrecruzado); Poliacrilato* (no entrecruzado); c.s.
Farmacología
La buprenorfina es un opioide agonista parcial, que actúa a nivel del receptor mu-opioide. También posee actividad sobre el receptor kappa opioide.
Farmacocinética
Existe evidencia de recirculación enterohepática. Estudios en ratas preñadas y no preñadas, han demostrado que la buprenorfina pasa las barreras hematoencefálica y placentaria. Las concentraciones en el cerebro (que contienen solamente buprenorfina no modificada) luego de la administración parenteral fueron de 2 a 3 veces mayores que después de la administración oral. Luego de la administración intramuscular u oral, la buprenorfina aparentemente se acumula en la luz gastrointestinal fetal, presumiblemente debido a la excreción biliar, ya que la circulación enterohepática no se ha desarrollado. Cada Parche libera buprenorfina en forma sostenida durante siete días. El equilibrio plasmático se logra durante la primera aplicación. Luego de la remoción de Restiva® parche, las concentraciones de buprenorfina declinan, disminuyendo aproximadamente el 50 % en 12 horas (rango 10-24 horas). Absorción: Luego de la aplicación de Restiva®, la buprenorfina difunde desde el parche atravesando todas las capas de la piel en el sitio de la aplicación. En los estudios farmacológicos clínicos, el tiempo medio en el que Restiva® parche 10 mcg/h liberó buprenorfina para lograr concentraciones plasmáticas detectables de 25 pcg/ml fue de aproximadamente 17 horas. El análisis de la buprenorfina residual en los parches luego de 7 días de uso, muestra que se libera el 15 % de la carga original. Un estudio de biodisponibilidad en comparación con administración intravenosa confirmó que esta cantidad es absorbida sistémicamente. Las concentraciones de buprenorfina permanecen relativamente constantes durante la aplicación del Parche por 7 días. Sitio de aplicación: Un estudio en sujetos sanos demostró que el perfil farmacocinético de la buprenorfina liberada por Restiva® parche es similar cuando se la aplica en el antebrazo del lado exterior, parte superior del pecho, parte superior de la espalda o el costado del pecho (línea medio-axilar, 5to espacio intercostal). La absorción varía hasta cierto punto dependiendo del sitio de aplicación y es aproximadamente el 26 % más alto cuando se aplica en la parte superior de la espalda, comparada con el costado del pecho. En un estudio con sujetos sanos que recibieron Restiva® parche en forma repetida en el mismo sitio, se observó una exposición casi doble con un período de descanso de 14 días. Por esta razón y para mantener la máxima consistencia farmacocinética, se recomienda la rotación del sitio de aplicación, y no se debe aplicar un nuevo Parche en el mismo lugar durante 3-4 semanas. En otro estudio con sujetos sanos, la aplicación de una almohadilla de calor directamente sobre el parche transdérmico provocó un incremento temporario en las concentraciones de buprenorfina en sangre. Las concentraciones regresaron a lo normal dentro de las 5 horas luego de haber retirado la almohadilla térmica. Por esta razón, no se recomienda aplicar fuentes de calor directas tales como bolsas de agua caliente, almohadillas térmicas o frazadas eléctricas directamente sobre el parche. Cuando se aplicó una almohadilla de calor sobre el lugar de aplicación de Restiva® parche una vez removido el parche no se observaron alteraciones en la absorción de la buprenorfina remanente en el depósito cutáneo. Distribución: La buprenorfina está ligada a las proteínas plasmáticas en un 96% aproximadamente. Los estudios con buprenorfina intravenosa han mostrado un gran volumen de distribución. En un estudio con buprenorfina intravenosa en sujetos sanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 430 litros, reflejando el gran volumen de distribución y la lipofilia de la sustancia activa. Luego de la administración intravenosa, la buprenorfina y sus metabolitos son secretados en la bilis y a los pocos minutos, distribuidos en el líquido cerebroespinal. Las concentraciones de buprenorfina en el líquido cefalorraquídeo parecen ser aproximadamente entre el 15% y el 25% de las concentraciones en plasma. Biotransformación y Eliminación: El metabolismo de la buprenorfina en la piel luego de la aplicación de Restiva® parche es insignificante. Luego de la aplicación transdérmica, la buprenorfina se metaboliza en el hígado, con una secreción biliar subsiguiente y una excreción renal de los metabolitos solubles. El metabolismo hepático a través de las enzimas CYP3A4 y de la UGT1A1/1A3, resulta en dos metabolitos primarios, la norbuprenorfina y la buprenorfina 3-o-glucurónido respectivamente. La norbuprenorfina es glucuronizada antes de la eliminación. La buprenorfina es también eliminada a través de las heces. Norbuprenorfina es el único metabolito activo de buprenorfina. Efecto de la buprenorfina sobre la farmacocinética de otras sustancias activas: Basándose en los estudios in vitro en microsomas humanos y hepatocitos, la buprenorfina no posee potencial para inhibir el metabolismo catalizado por las enzimas del CYP450 CYP1A2, CYP2A6 y CYP3A4 a concentraciones obtenidas con el uso del parche transdérmico de Restiva® parche 20 mcg/h. No se ha estudiado el efecto sobre el metabolismo catalizado por CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19.
Indicaciones
Tratamiento de dolores moderados a severos que no responden adecuadamente a los analgésicos no-opioides.
Dosificación
Restiva® parche debe ser administrado cada 7 días. Restiva® parche no es adecuado para el tratamiento del dolor agudo. Pacientes mayores de 18 años: La dosis más baja de Restiva® parche (Restiva® parche 5 mcg/h) debe ser utilizada como la dosis inicial. Se debe prestar particular atención a la historia clínica del paciente relacionada con los opioides, así como a las generalidades de la enfermedad actual y al estado médico del paciente. Titulación de dosis: Durante la iniciación y la titulación de Restiva® parche, los pacientes deben utilizar como suplemento y según sea necesario las dosis recomendadas usuales de analgésicos de corta duración hasta que se obtenga la eficacia analgésica con Restiva® parche. La dosis no debe incrementarse antes de los 3 días, cuando se establezca el máximo efecto de una dosis dada. Los incrementos en las dosis siguientes deben ser valorados basándose en la necesidad de alivio del dolor adicional y la respuesta analgésica del paciente al parche. Para incrementar la dosis, un parche más grande debe reemplazar al parche que se está utilizando actualmente, o se debe utilizar una combinación de parches en distintos lugares para lograr la dosis deseada. Se recomienda que no más de dos parches sean aplicados al mismo tiempo, sin importar la potencia del parche. No se debe aplicar un nuevo parche en el mismo sitio de la piel durante las siguientes 3- 4 semanas. Los pacientes deben ser cuidadosa y regularmente monitoreados para evaluar la dosis óptima y la duración del tratamiento. Conversión de opioides: Restiva® parche puede ser utilizado como una alternativa al tratamiento con otros opioides. Dichos pacientes deben comenzar con la dosis disponible más baja (Restiva® parche 5 mcg/h Parche Transdérmico) y continuar utilizando analgésicos suplementarios de corta duración durante la titulación según sea necesario. Pacientes menores de 18 años de edad: Ya que Restiva® parche no ha sido estudiado en pacientes menores de 18 años de edad, el uso de Restiva® parche en éstos no es recomendable. Pacientes de la tercera edad: No se requiere ajuste de dosis de Restiva® parche en pacientes de la tercera edad. Daño renal: No se necesita ajuste de dosis especial de Restiva® parche en pacientes con daño renal. Daño Hepático: La buprenorfina se metaboliza en el hígado. La intensidad y duración de su acción puede verse afectada en pacientes con daño hepático. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia hepática deben ser cuidadosamente monitoreados durante el tratamiento con Restiva® parche. Los pacientes con daño hepático severo pueden llegar a acumular buprenorfina durante el tratamiento con Restiva® parche. Se debe considerar la utilización de una terapéutica diferente, y Restiva® parche debe ser utilizado con precaución, si es necesario, en tales pacientes. Aplicación del Parche: Restiva® parche debe ser aplicado a la piel intacta y sin irritaciones en la región exterior del brazo, porción superior del pecho, la parte superior de la espalda, pero en ningún caso en partes de la piel con cicatrices importantes. Restiva® parche debe ser aplicado en un área de la piel que casi no presente vello. Si no hay ninguna zona con esas características, el vello de esa zona debe cortarse con tijera, pero no rasurarse. Si la zona de aplicación debe ser higienizada, debe hacerse con agua limpia solamente. No se deben utilizar jabones, aceites, lociones o aparatos abrasivos. La piel debe estar seca antes de que el parche sea aplicado. Restiva® parche debe ser aplicado inmediatamente luego de su remoción de la bolsa individual sellada. Luego de la remoción de la capa protectora, el parche transdérmico debe ser presionado firmemente en el lugar con la palma de la mano durante aproximadamente 30 segundos, asegurándose que el contacto sea completo, especialmente alrededor de los bordes. Si los bordes del parche comienzan a despegarse, se los debe reasegurar con cinta adhesiva para la piel. El parche debe ser utilizado de forma continua durante 7 días. Bañarse, ducharse o nadar no tendrían por qué afectar el parche. Si el parche se cae, se debe aplicar uno nuevo. Duración de la administración: Restiva® parche no debe, bajo ninguna circunstancia ser administrado por más tiempo que el absolutamente necesario. Si se necesita un tratamiento prolongado con Restiva® parche, en vista de la naturaleza y la severidad de la enfermedad, entonces se debe llevar a cabo un monitoreo cuidadoso y regular. Discontinuación: Luego de la remoción del parche, las concentraciones séricas de buprenorfina disminuyen gradualmente y por lo tanto, se mantiene el efecto analgésico por cierta cantidad de tiempo. Esto debe ser considerado cuando la terapia con Restiva® parche deba ser seguida de otros opioides. Como regla general, un opioide subsecuente no debe ser administrado dentro de las 24 horas luego de la remoción del parche. Actualmente, sólo se encuentra disponible información limitada sobre la dosis de inicio de otros opioides administrados luego de la discontinuación del parche transdérmico. Pacientes con fiebre o expuestos al calor externo: Mientras se use el parche, los pacientes deben ser advertidos acerca de evitar exponer el sitio de aplicación a fuentes de calor externas, tales como almohadillas térmicas, frazadas eléctricas, lámparas de calor, saunas, bañeras calientes, y camas de agua caliente, etc., ya que se puede presentar un incremento en la absorción de buprenorfina. Cuando se trate a pacientes con fiebre, se debe tener presente que la fiebre también incrementa la absorción, resultando en un incremento de las concentraciones en plasma de buprenorfina y por lo tanto un incremento en el riesgo de reacciones típicas opioides.
Contraindicaciones
Restiva® parche se encuentra contraindicado en: Pacientes con hipersensiblidad conocida a la sustancia activa buprenorfina o a cualquiera de los excipientes. El tratamiento de la dependencia de opioides o en la abstinencia de narcóticos. Las enfermedades en las que el centro y la función respiratoria se encuentren severamente dañados o puedan llegar a dañarse. En pacientes que se encuentren recibiendo inhibidores MAO o que los hayan tomado dentro de las dos últimas semanas. En pacientes que padezcan miastenia gravis. En pacientes que padezcan delirium tremens. Durante el embarazo.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas serias que pueden estar asociadas con el uso clínico de Restiva® parche son similares a las observadas con otros analgésicos opioides, incluyendo la depresión respiratoria (especialmente cuando es utilizado con otros depresores del SNC) e hipotensión. Pueden ocurrir los siguientes eventos adversos: Muy comunes ( > 1/10), comunes ( > 1/100, < 1/10), no comunes ( > 1/1000, < 1/100), raros ( > 1/10.000, < 1/1000), muy raros ( < 1/10.000) incluyendo informes aislados. Desórdenes del sistema inmunológico: No Comunes: Reacciones alérgicas (incluyendo inflamación orofaríngea y glositis). Muy raros: Reacciones alérgicas serias. Desórdenes del metabolismo y de la nutrición: Comunes: Anorexia. No Comunes: Deshidratación. Desórdenes Psiquiátricos: Comunes: Confusión, depresión, insomnio, nerviosismo, ansiedad. No Comunes: Trastornos del sueño, inquietud, agitación, despersonalización, euforia. Raros: Efectos psicoticomiméticos (por ejemplo alucinaciones, ansiedad, pesadillas), disminución de la libido, desórdenes psicóticos. Muy raros: Dependencia, cambios en el estado de ánimo. Desórdenes del sistema nervioso: Muy comunes: Dolor de cabeza, mareos, somnolencia. Comunes: Parestesia. No comunes: Sedación, alteración en el gusto, disartria, hipoestesia, alteración de la memoria, migraña, síncope, temblores. Raros: Alteraciones en la concentración, parestesias, alteración en el equilibrio, desórdenes en el discurso. Muy raras: Fasciculación muscular. Desórdenes oculares: No Comunes: Ojos secos. Raros: Perturbaciones visuales, visión borrosa, edema en los párpados. Muy raros: Miosis. Desórdenes en el oído y en el laberinto: No Comunes: Tinnitus, vértigo. Muy raros: Dolor de oído. Desórdenes Cardíacos / Vasculares: Comunes: Vasodilatación. No Comunes: Desórdenes circulatorios (tales como hipotensión o rara vez colapso circulatorio), angina pectoris, palpitaciones, taquicardia, hipertensión. Raros: Golpes de calor. Desórdenes respiratorios, toráxicos y mediastinales: Comunes: Disnea. No Comunes: Asma agravada, tos, hipoxia, rinitis, sibilancias. Raros: Depresión respiratoria, falla respiratoria. Muy raros: Hiperventilación, hipo. Desórdenes gastrointestinales: Muy comunes: Constipación, boca seca, náuseas, vómitos. Comunes: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia. No comunes: Flatulencia. Raros: Pirosis (ardor retroesternal), diverticulitis, disfagia, íleo. Muy raros: Estado nauseoso. Hepatobiliares: Raros: Cólicos biliares. Desórdenes cutáneos y subcutáneos: Muy comunes: Prurito, eritema. Comunes: Picazón, sudoración, exantema. No comunes: Piel seca, edema facial, urticaria. Raros: Reacciones alérgicas locales con marcados signos de inflamación*. Muy raros: Pústulas, vesículas. Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo: No comunes: Calambres musculares, mialgias. Desórdenes renales y urinarios: No comunes: Retención urinaria, desórdenes en la micción. Sistema reproductivo y alteraciones mamarias: Raros: Disminución de la erección, disfunción sexual. Desórdenes generales y alteraciones en el sitio de administración: Muy comunes: Prurito en el sitio de aplicación. Comunes: Cansancio, astenia, dolor, edema periférico, reacciones en el sitio de aplicación, eritema en el sitio, picazón en el sitio, edema, dolor en el pecho. No comunes: Cansancio, síntomas gripales, pirexia, rigidez. Raros: Síntomas de abstinencia. Reacciones adversas reportadas durante estudios de Investigación: No comunes: Incremento en las alaninas aminotransferasas, disminución de peso. Daños, envenenamiento o complicaciones en el procedimiento: No comunes: Lesiones accidentales (incluyendo caídas). * En algunos casos, las reacciones alérgicas locales tardías se presentaron con signos marcados de inflamación. En tales casos el tratamiento con Restiva® parche debe discontinuarse. La buprenorfina posee un bajo riesgo de dependencia física. Luego de la discontinuación de Restiva® parche, los síntomas de abstinencia son improbables. Esto puede deberse a una muy lenta disociación de buprenorfina, de los receptores opioides y a una disminución gradual de las concentraciones de buprenorfina en plasma (generalmente luego de un período de 30 horas después de la remoción del último parche). Sin embargo, luego del uso de Restiva® parche durante un período prolongado, los síntomas de abstinencia similares a los que ocurren durante la abstinencia de opioides, no pueden ser completamente excluidos. Estos síntomas incluyen agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblores y desórdenes gastrointestinales.
Precauciones
Restiva® parche debe ser utilizado con precaución en pacientes con desórdenes convulsivos, lesiones encefalocraneanas, shock, nivel reducido de conciencia de origen incierto o incremento en la presión intracraneana, y en pacientes con daño hepático severo. Se ha asociado a la buprenorfina con depresión respiratoria significativa, particularmente por vía intravenosa. Se presentaron algunas muertes por sobredosis cuando los adictos abusaron en forma intravenosa de la buprenorfina, generalmente con el uso concomitante de benzodiazepinas. Se informó de muertes por sobredosis debido al uso de etanol y benzodiazepinas en combinación con buprenorfina. Restiva® parche no se recomienda para la analgesia del período posoperatorio inmediato o en otras situaciones caracterizadas por un índice terapéutico estrecho o un requerimiento de analgésicos muy variable. Los estudios controlados en humanos y animales indican que la buprenorfina posee un menor riesgo de dependencia que los analgésicos agonistas puros. Se observaron efectos euforigénicos limitados en humanos con buprenorfina. Esto puede resultar en algo de abuso del producto y se debe tener cuidado cuando se lo prescribe a los pacientes que se sabe o se sospecha que padecen de antecedentes de abuso de drogas. Así como con todos los opioides, el uso crónico de buprenorfina puede resultar en el desarrollo de dependencia física. El síndrome de abstinencia, cuando sucede, es generalmente leve, y comienza luego de 2 días o puede llegar a durar hasta 2 semanas. Los síntomas de abstinencia incluyen agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblores y desórdenes gastrointestinales.
Interacciones
Restiva® parche no se debe utilizar en forma concomitante con IMAO o en pacientes que hayan recibido IMAO dentro de las dos semanas previas. Efecto de otras sustancias activas sobre la farmacocinética de la buprenorfina: La buprenorfina se metaboliza principalmente por glucuronización y en menor grado (alrededor del 30%) por la enzima CYP3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A4 puede provocar elevación en las concentraciones plasmáticas con aumento del efecto terapéutico de la buprenorfina. Un estudio de interacción de drogas con el inhibidor CYP3A4 ketoconazol, no produjo incremento clínicamente relevante en la media máxima (Cmáx) o en el total (AUC) de la exposición de buprenorfina luego de Restiva® parche con ketoconazol en comparación con el Restiva® parche solo. La interacción entre buprenorfina y los inductores de la enzima CYP3A4 no ha sido estudiada aún. La coadministración de Restiva® parche y de los inductores de enzimas (por ejemplo el fenobarbital, la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina) pueden conducir a un incremento en el aclaramiento plasmático (clearance) que puede provocar una reducción de la eficacia. Las reducciones en el flujo sanguíneo hepático inducidas por algunos anestésicos generales (por ejemplo halotano) y otros productos medicinales pueden provocar la disminución de la tasa de eliminación hepática de buprenorfina. Interacciones farmacodinámicas: Restiva® parche debe ser utilizado cuidadosamente con: Benzodiazepinas: esta combinación puede potenciar la depresión respiratoria de origen central, con riesgo de muerte. Otros depresores del sistema nerviosos central: otros derivados de los opioides (analgésicos y antitusivos que contienen por ejemplo morfina, dextropropoxifeno, codeína, dextrometorfano o noscapina). Ciertos antidepresivos, antagonistas de los receptores H1, ansiolíticos, neurolépticos, clonidina, el alcohol y las sustancias relacionadas en combinación incrementan la actividad depresora en el SNC. La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores mu, pero se describe que funciona como agonista puro del receptor mu a dosis analgésicas típicas. Estas dosis de buprenorfina son comparables a las producidas por los parches transdérmicos de Restiva® parche 5, 10 y 20 mcg/h. En los estudios clínicos de Restiva® parche, en los que los sujetos recibían opioides agonistas puros mu (hasta 90 mg de morfina oral por día), cuando fueron transferidos a Restiva® parche, no se reportaron casos de síndrome de abstinencia durante la conversión. Embarazo y lactancia: No existen datos sobre el uso de Restiva® parche en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado cierta toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Hacia el final del embarazo, altas dosis de buprenorfina pueden inducir depresión respiratoria en el neonato aún luego de un breve período de administración. La administración a largo plazo de buprenorfina durante los últimos tres meses de embarazo puede provocar síndrome de abstinencia en el recién nacido. Por lo tanto Restiva® parche se encuentra contraindicado durante el embarazo. Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que la buprenorfina puede inhibir la lactancia. Se ha observado excreción de buprenorfina en la leche en ratas. No se dispone de datos sobre la excreción en la leche humana. Por lo tanto se debe evitar el uso de Restiva® parche durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: Restiva® parche afecta la capacidad de conducir y de usar máquinas. Aún cuando sea utilizado de acuerdo a las instrucciones, Restiva® parche puede afectar las reacciones del paciente a tal punto que la seguridad vial y la capacidad para operar máquinas pueden disminuir. Eso aplica particularmente al comienzo del tratamiento y en conjunto con otras sustancias que actúan de forma central incluyendo el alcohol, los tranquilizantes, los sedantes y los hipnóticos. El médico debe individualizar su recomendación para cada caso en particular. Una restricción general no es necesaria en los casos en que se utilice una dosis estable. Los pacientes que se vean afectados, por ejemplo al comienzo del tratamiento o en el pase a una dosis más alta, no deben conducir o usar máquinas, hasta por lo menos 24 horas después de que el Parche haya sido removido.
Conservación
A temperatura ambiente no mayor a 25°C.
Sobredosificación
Síntomas: Se deben esperar síntomas similares a los de otros analgésicos que actúan de forma central. Estos incluyen depresión respiratoria, sedación, mareos, náuseas, vómitos, colapso cardiovascular y miosis marcada. Tratamiento: Remover todos los parches de la piel del paciente. Establecer y mantener la vía aérea permeable, asistir o controlar la respiración y mantener la temperatura corporal y el balance de líquidos. El oxígeno, los fluidos intravenosos, los vasopresores y otras medidas de apoyo deben utilizarse tal como se indican. Un antagonista opioide específico, tal como la naloxona, puede revertir los efectos de la buprenorfina. La dosis de naloxona puede estar en el rango de entre los 5 y los 12 mg intravenosos. El comienzo de los efectos de la naloxona puede demorar 30 minutos o más. El mantenimiento de una ventilación adecuada es muy importante en el tratamiento con naloxona. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata Teléfono: (0221) 451-5555.
Presentación
Parches transdérmicos con un sistema matricial, rectangulares o cuadrados con las esquinas redondeadas, de color piel (beige), con la marca comercial y la concentración impresa en color azul. Disponible en concentraciones de 5, 10 y 20 mg que liberan 5, 10 y 20 mcg/hora de buprenorfina, respectivamente. Envases conteniendo 1 y 2 Parches. Cada parche se presenta en su respectiva bolsa sellada individual.
Revisión
Mayo de 2008.

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