Prospecto REMODULIN

Composición
Cada frasco-ampolla de 1 mg/ml contiene: treprostinil (como treprostinil sódico) 1 mg. Excipientes: cloruro de sodio 5,3 mg, metacresol 3 mg, citrato de sodio 6,3 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico csp ajustar a pH=6-7,2, agua para inyectable csp 1ml. Cada frasco-ampolla de 2,5 mg/ml contiene: treprostinil (como treprostinil sódico) 2,5 mg. Excipientes: cloruro de sodio 5,3 mg, metacresol 3 mg, citrato de sodio 6,3 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico csp ajustar a pH=6-7,2, agua para inyectable csp 1ml. Cada frasco-ampolla de 5 mg/ml contiene: treprostinil (como treprostinil sódico) 5 mg. Excipientes: cloruro de sodio 5,3 mg, metacresol 3 mg, citrato de sodio 6,3 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico csp ajustar a pH=6-7,2, agua para inyectable csp 1ml. Cada frasco-ampolla de 10 mg/ml contiene: treprostinil (como treprostinil sódico) 10 mg. Excipientes: cloruro de sodio 4 mg, metacresol 3 mg, citrato de sodio 6,3 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico csp ajustar a pH=6-7,2, agua para inyectable csp 1ml.
Indicaciones
REMODULIN está indicado en infusión subcutánea continua o infusión intravenosa (para pacientes que no puedan tolerar una infusión subcutánea) en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en pacientes clase funcional II-IV de la NYHA (New York Heart Association) para reducir los síntomas asociados al ejercicio. REMODULIN está indicado para disminuir el grado de deterioro clínico en pacientes que requieran transición desde epoprostenol; deben sopesarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de cada fármaco antes de la transición.
Dosificación
REMODULIN se presenta en frascos-ampolla de 20 ml conteniendo concentraciones de 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml y 10 mg/ml. REMODULIN puede administrarse ya sea por infusión subcutánea, tal como se presenta, sin diluir, o bien, por infusión intravenosa, diluido con agua estéril para inyectables o solución fisiológica al 0,9% para inyectables previamente a su administración (ver Modo de Administración). Dosis inicial: REMODULIN se administra en infusión continua. Preferiblemente, REMODULIN se infunde por vía subcutánea pero puede ser administrado a través de un catéter intravenoso central si no se tolera la vía subcutánea, debido a dolor agudo o reacción en el sitio de infusión. La velocidad de infusión se inicia a 1,25 ng/kg/minuto. Si no se tolera esta dosis inicial a causa de efectos sistémicos, la velocidad de infusión puede reducirse a 0,625 ng/kg/minuto. Ajustes de dosis: el objetivo de los ajustes de la dosis a lo largo del tratamiento es establecer una dosis que mejore los síntomas de la HAP y a la vez reduzca al mínimo los efectos farmacológicos excesivos de REMODULIN (cefalea, náuseas, vómitos, insomnio, ansiedad y dolor o reacción en el sitio de infusión). La velocidad de infusión se debe aumentar en incrementos no superiores a 1,25 ng/kg/minuto por semana durante las cuatro primeras semanas y luego no más de 2,5 ng/kg/minuto por semana durante la duración restante de la infusión, en función de la respuesta clínica. Hay poca experiencia con dosis superiores a 40 ng/kg/min. Debe evitarse un cese abrupto de la infusión (ver Precauciones). Modo de administración: infusión subcutánea: REMODULIN se administra en infusión subcutánea continua, mediante un catéter subcutáneo autoinsertado, utilizando una bomba de infusión diseñada para la administración subcutánea de medicamentos. Para evitar posibles interrupciones en el suministro del fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a una bomba de infusión y a equipos de infusión subcutánea de reserva. La bomba de infusión ambulatoria empleada para administrar REMODULIN debe: (1) ser pequeña y liviana, (2) poder ajustar la velocidad de infusión a aproximadamente 0,002 mililitros por hora (ml/h), (3) contar con alarmas de: oclusión/falta de administración, batería baja, error de programación y mal funcionamiento del motor, (4) tener una exactitud de administración de ± 6% o mejor y (5) estar impulsada por presión positiva. El depósito debe ser de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio. Por infusión subcutánea, REMODULIN se administra sin diluir con una velocidad de infusión subcutánea (ml/h) calculada en función de la dosis (ng/kg/min) y el peso (kg) del paciente y la concentración del frasco-ampolla (mg/ml) de REMODULIN. Durante su utilización, una única carga en el depósito (jeringa) de REMODULIN no diluido se puede administrar durante un período de hasta 72 horas, a 37°C. La velocidad de infusión subcutánea se calcula utilizando la siguiente fórmula: velocidad de infusión subcutánea (ml/h) = [dosis (ng/kg/min) x peso (kg) x 0,00006*] /concentración del frasco-ampolla de REMODULIN (mg/ml). * Factor de conversión de 0,00006 = 60 min/hora x 0,000001 mg/ng. Los siguientes son ejemplos de cálculo para infusión subcutánea: ejemplo 1: para una persona de 60 kg a la dosis inicial recomendada de 1,25 ng/kg/min utilizando la concentración del frasco-ampolla de REMODULIN de 1 mg/ml, la velocidad de infusión se calcula como sigue: velocidad de infusión subcutánea (ml/h) = [1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006]/1 mg/ml = 0,005 ml/hora. Ejemplo 2: para una persona de 65 kg a una dosis de 40 ng/kg/min utilizando la concentración del frasco-ampolla de REMODULIN de 5 mg/ml, la velocidad de infusión se calcula como sigue: velocidad de infusión subcutánea (ml/h) = [40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006]/5 mg/ml = 0,031 ml/hora. Infusión intravenosa: REMODULIN debe diluirse ya sea con agua estéril para inyectables o solución fisiológica al 0,9% para inyectables y se administra de forma intravenosa por infusión continua, mediante un catéter venoso central permanente colocado quirúrgicamente, utilizando una bomba de infusión diseñada para la administración intravenosa de medicamentos. Para evitar posibles interrupciones en el suministro del fármaco, el paciente debe tener acceso inmediato a una bomba de infusión y a equipos de infusión de reserva. La bomba de infusión ambulatoria empleada para administrar REMODULIN debe: (1) ser pequeña y liviana, (2) contar con alarmas de oclusión/falta de administración, batería baja, error de programación y mal funcionamiento del motor, (3) tener una exactitud de administración dosis/hora de ± 6% o mejor y (4) estar impulsada por presión positiva. El depósito debe ser de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio. REMODULIN diluido se ha mostrado estable a temperatura ambiente por espacio de hasta 48 horas, a concentraciones tan bajas como 0,004 mg/ml (4.000ng/ml). Para utilizar la bomba de infusión y el depósito adecuados, debe seleccionarse primero una velocidad de infusión intravenosa predeterminada que tenga en cuenta una duración del período de infusión de hasta 48 horas entre cambios de sistema. Los depósitos de un sistema de infusión intravenoso estándar tienen volúmenes de 50 o 100ml. Una vez seleccionada la velocidad de infusión intravenosa (ml/h) y la dosis (ng/kg/min) y el peso (kg) del paciente, la concentración de REMODULIN Intravenoso diluido (mg/ml) puede calcularse utilizando la fórmula siguiente: paso 1: concentración de REMODULIN: intravenoso diluido (mg/ml) = [dosis ng/kg/min x peso kg x 0,00006] / Velocidad de Infusión Intravenosa (ml/h). La cantidad necesaria de REMODULIN Inyectable para conseguir la concentración de REMODULIN Intravenoso diluido para un tamaño de depósito dado, puede calcularse entonces utilizando la fórmula siguiente: paso 2: cantidad de REMODULIN Inyectable (ml) = [concentración de REMODULIN Intravenoso diluido (mg/ml)/concentración del frasco-ampolla de REMODULIN (mg/ml)] x volumen total de solución de REMODULIN en el depósito (ml). La cantidad calculada de REMODULIN Inyectable se añade entonces al depósito junto con el suficiente volumen de diluyente (agua estéril para inyectables o solución fisiológica al 0,9% para inyectables) para conseguir el volumen total deseado en el depósito. Los siguientes son ejemplos de cálculo para infusión intravenosa: ejemplo 3: para una persona de 60 kg a una dosis de 5 ng/kg/min, con una velocidad de infusión intravenosa predeterminada de 1ml/hora y un depósito de 50ml, la concentración de solución de REMODULIN Intravenoso diluido se calcula como sigue: paso 1: concentración de REMODULIN Intravenoso diluido (mg/ml) = [5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006]/1 ml/hora = 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml). La cantidad de REMODULIN Inyectable (utilizando una concentración del frasco-ampolla de 1 mg/ml) que se necesita para un total de concentración de REMODULIN diluido de 0,018 mg/ml y un volumen total de 50ml se calcula como sigue: paso 2: cantidad de REMODULIN Inyectable (ml) = [0,018 mg/ml/1 mg/ml] x 50 ml = 0,9 ml. La concentración de REMODULIN Intravenoso diluido para la persona en el ejemplo 3 se prepara por lo tanto añadiendo 0,9 ml de REMODULIN Inyectable de 1mg/ml a un depósito adecuado junto con el suficiente volumen de diluyente para conseguir un volumen total de 50ml en el depósito. La velocidad de flujo de la bomba para este ejemplo se fija en 1ml/hora. Ejemplo 4: para una persona de 75 kg a una dosis de 30 ng/kg/min, con una velocidad de infusión intravenosa predeterminada de 2 ml/hora y un depósito de 100 ml, la concentración de solución de REMODULIN Intravenoso diluido se calcula como sigue: paso 1: concentración de REMODULIN Intravenoso diluido (mg/ml) = [30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006]/2 ml/hora = 0,0675 mg/ml (67.500 ng/ml). La cantidad de REMODULIN Inyectable (utilizando una concentración del frasco-ampolla de 2,5 mg/ml) que se necesita para un total de concentración de REMODULIN diluido de 0,0675 mg/ml y un volumen total de 100 ml se calcula como sigue: paso 2: cantidad de REMODULIN Inyectable (ml) = [0,0675 mg/ml/2,5 mg/ml] x 100 ml = 2,7 ml. La concentración de REMODULIN Intravenoso diluido para la persona en el ejemplo 4 se prepara por lo tanto añadiendo 2,7 ml de REMODULIN Inyectable de 2,5 mg/ml a un depósito adecuado junto con el suficiente volumen de diluyente para conseguir un volumen total de 100 ml en el depósito. La velocidad de flujo de la bomba para este ejemplo se fija en 2 ml/hora. En pacientes que requieren transición de epoprostenol a REMODULIN: la transición de epoprostenol a REMODULIN se completa iniciando la infusión de REMODULIN e incrementándola, mientras que de forma simultánea se reduce la dosis intravenosa de epoprostenol. La transición a REMODULIN se realizará en un centro hospitalario con vigilancia constante de la respuesta del paciente (por ej.: distancia caminada y signos y síntomas de progresión de la enfermedad). Durante la transición, se recomienda iniciar el tratamiento con REMODULIN a una dosis del 10% de la dosis de epoprostenol administrada en ese momento, y luego aumentarla en forma escalonada a medida que la dosis de epoprostenol se disminuye (ver Dosis de transición recomendadas para el cambio). Las dosis a administrar a los pacientes deben titularse en forma individual según lo permita la transición de epoprostenol a REMODULIN, mientras se sopesa el efecto adverso de la acción limitante de las prostaciclinas. La exacerbación de los síntomas de HAP en el paciente debe tratarse en primer lugar con un incremento en la dosis de REMODULIN. Los efectos adversos, normalmente asociados con prostaciclinas y análogos de las prostaciclinas, deben tratarse inicialmente con dosis decrecientes de epoprostenol. Dosis de transición recomendadas para el cambio: paso 1: dosis de epoprostenol: inalterada. Dosis de REMODULIN: 10% de la dosis inicial de epoprostenol. Paso 2: dosis de epoprostenol: 80% de la dosis inicial de epoprostenol. Dosis de REMODULIN: 30% de la dosis inicial de epoprostenol. Paso 3: dosis de epoprostenol: 60% de la dosis inicial de epoprostenol. Dosis de REMODULIN: 50% de la dosis inicial de epoprostenol. Paso 4: dosis de epoprostenol: 40% de la dosis inicial de epoprostenol. Dosis de REMODULIN: 70% de la dosis inicial de epoprostenol. Paso 5: dosis de epoprostenol: 20% de la dosis inicial de epoprostenol. Dosis de REMODULIN: 90% de la dosis inicial de epoprostenol. Paso 6: dosis de epoprostenol: 5% de la dosis inicial de epoprostenol. Dosis de REMODULIN: 110% de la dosis inicial de epoprostenol. Paso 7: dosis de epoprostenol: 0. Dosis de REMODULIN: 110% de la dosis inicial de epoprostenol + incrementos adicionales del 5-10%, en caso necesario.
Contraindicaciones
REMODULIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a compuestos estructuralmente relacionados.
Precauciones
Generales: REMODULIN sólo debe ser utilizado por médicos con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la HAP. REMODULIN es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. El inicio del tratamiento con REMODULIN debe realizarse en un entorno con personal adecuado e instrumental para el control fisiológico y cuidados de emergencia. El tratamiento con REMODULIN puede utilizarse durante períodos prolongados y se debe considerar meticulosamente la capacidad del paciente para la administración de REMODULIN y para los cuidados de un sistema de infusión. La dosis deberá incrementarse ante la falta de mejoría o ante el empeoramiento de los síntomas y deberá reducirse ante efectos farmacológicos excesivos o síntomas inaceptables en el sitio de infusión (ver Dosificación). La suspensión brusca o grandes reducciones repentinas de la dosis de REMODULIN pueden provocar el empeoramiento de los síntomas de HAP y deberían evitarse. Información para los pacientes: los pacientes que vayan a recibir REMODULIN deben conocer la siguiente información: REMODULIN se infunde, mediante una bomba de infusión, de forma continua a través de un catéter subcutáneo o un catéter venoso central permanente colocado quirúrgicamente. El tratamiento con REMODULIN será necesario durante períodos prolongados, posiblemente años, y se debe considerar meticulosamente la capacidad del paciente de aceptar, colocar y cuidar un catéter subcutáneo y de utilizar una bomba de infusión. Para reducir el riesgo de infección, en la preparación y administración de REMODULIN debe utilizarse una técnica aséptica. Además, los pacientes deben conocer que el tratamiento posterior de la enfermedad puede requerir el inicio de un tratamiento alternativo con prostaciclina intravenosa (epoprostenol). Interacciones medicamentosas: la reducción de la tensión arterial causada por REMODULIN puede verse empeorada por fármacos que alteran por sí mismos la tensión arterial como diuréticos, agentes hipotensores u otros vasodilatadores. Dado que REMODULIN inhibe la agregación de las plaquetas, hay también una posibilidad de incremento del riesgo de hemorragia, especialmente entre pacientes que mantienen tratamientos anticoagulantes. Durante los ensayos clínicos, REMODULIN se utilizó concomitantemente con anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardíacos, antagonistas del calcio, analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroides, opioides, corticoides y otras medicaciones. REMODULIN no se ha estudiado junto con epoprostenol o bosentan. Efecto de otros fármacos sobre REMODULIN: estudios in vivo: acetaminofeno: la dosis analgésica de acetaminofeno, 1000mg cada 6 horas por siete administraciones, no afectó la farmacocinética de REMODULIN, a una velocidad de infusión subcutánea de 15 ng/kg/min. Efecto de REMODULIN sobre otros fármacos: estudios in vitro: REMODULIN no afectó de forma significativa la unión a proteínas plasmáticas de concentraciones normalmente observadas de digoxina o warfarina. Estudios in vivo: warfarina: REMODULIN no afecta la farmacocinética o farmacodinámica de la warfarina. La farmacocinética de R- y S- warfarina y la medida internacional del grado de la coagulabilidad sanguínea (INR - International Normalized Ratio = Razón Internacional Normalizada o RIN) en sujetos sanos a los que se suministró una dosis única de 25mg de warfarina no se vieron afectados por la infusión subcutánea continua de REMODULIN a una tasa de 10 ng/kg/min. Alteración hepática y renal: debe tenerse cuidado en pacientes con alteraciones hepáticas o renales (ver Poblaciones especiales). Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: no se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de treprostinil. Los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo no mostraron efectos mutagénicos o clastogénicos de treprostinil. Treprostinil sódico no afectó la fertilidad o el rendimiento reproductor de ratas machos o hembras a las que se les suministraron infusiones subcutáneas continuas a velocidades de hasta 450 ng de treprostinil/kg/min [alrededor de 59 veces la velocidad de infusión inicial recomendada en humanos (1,25 ng/kg/min) y aproximadamente 8 veces la velocidad promedio (9,3 ng/kg/min) obtenida en ensayos clínicos, basado en ng/m2]. En este estudio, a los machos se les administraron las dosis desde 10 semanas antes del apareamiento y durante las dos semanas del período de celo. A las hembras se les administraron desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 6 de la gestación. Embarazo: en ratas gestantes, la infusión subcutánea continua de treprostinil sódico durante el período de organogénesis y desarrollo final del embarazo, a velocidades tan altas como 900 ng de treprostinil/kg/min (alrededor de 117 veces la velocidad de infusión inicial en humanos, basado en ng/m2 y alrededor de 16 veces la velocidad promedio obtenida en ensayos clínicos) no proporcionó evidencias de daño en el feto. En conejas gestantes, los efectos de infusión subcutánea continua de treprostinil durante la organogénesis se limitaron a un aumento en la incidencia de variaciones en el esqueleto del feto (costilla completa bilateral o costilla rudimentaria derecha en la lumbar 1) asociado con toxicidad maternal (reducción en el peso corporal y consumo de alimento) a una velocidad de infusión de 150 ng de treprostinil/kg/min (alrededor de 41 veces la velocidad de infusión inicial en humanos, basado en ng/m2 y 5 veces la velocidad promedio obtenida en ensayos clínicos). En ratas, la infusión subcutánea continua de treprostinil desde la implantación hasta el final de la lactancia, a velocidad de hasta 450 ng de treprostinil/kg/min, no afectó el crecimiento ni el desarrollo de las crías. Dado que los estudios en reproducción animal no siempre son pronóstico de la respuesta humana, REMODULIN deberá utilizarse durante el embarazo sólo si es manifiestamente necesario. Parto: en los animales estudiados no se observaron efectos en el parto relacionados con el tratamiento con treprostinil sódico. Se desconoce el efecto de treprostinil sódico en humanos durante el parto. Lactancia materna: se desconoce si treprostinil se excreta en la leche materna y si se absorbe sistémicamente tras la ingestión. Como muchos fármacos se excretan en la leche materna, REMODULIN se debe administrar con precaución a las mujeres lactantes. Empleo pediátrico: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en los pacientes pediátricos. Los estudios clínicos de REMODULIN no incluyeron un número suficiente de pacientes de ≤16 años de edad para determinar si responden de manera distinta que los pacientes de mayor edad. En general, la selección de la dosis debe ser prudente. Empleo geriátrico: los estudios clínicos de REMODULIN no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 o más años de edad para determinar si responden de manera distinta que los pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe ser prudente, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedad o tratamiento medicamentoso concomitante.
Advertencias
REMODULIN sólo está indicado para empleo subcutáneo o intravenoso.
Conservación
Conservar al abrigo del calor a temperatura no mayor de 25°C.
Sobredosificación
Los signos y síntomas de sobredosis con REMODULIN durante los ensayos clínicos son aumento en intensidad de los efectos farmacológicos limitantes de la dosis e incluyen rubor, cefalea, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. La mayoría de los episodios fueron autolimitados y se resolvieron al reducir o suprimir la administración de REMODULIN. En los ensayos clínicos controlados, siete pacientes recibieron cierto grado de sobredosis y durante el tratamiento abierto de seguimiento, otros siete pacientes recibieron una sobredosis; estos eventos se debieron a la administración accidental de una inyección intravenosa rápida de REMODULIN, errores en la velocidad de administración programada en la bomba y a la prescripción de una dosis incorrecta. Sólo en dos casos el exceso de administración de REMODULIN produjo una alteración hemodinámica sustancial (hipotensión, amenaza de síncope). A un paciente pediátrico se le administraron accidentalmente 7,5 mg de REMODULIN mediante un catéter venoso central. Los síntomas fueron rubor, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión y actividad epileptiforme con pérdida de la conciencia durante varios minutos. Posteriormente, el paciente se recuperó. Ante la eventualidad de una sobredosificación o ingestión accidental, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez, tel.: (011) 4962-6666/2247; Hospital Dr. Alejandro Posadas, tel.: (011) 4658-7777; Hospital de Niños Dr. Pedro de Elizalde, tel.: (011) 4300-2115.
Presentación
REMODULIN 1: Envase con un Frasco-Ampolla de 20 ml con treprostinil sódico equivalente a 1 mg de treprostinil por ml. REMODULIN 2,5: Envase con un Frasco-Ampolla de 20 ml conteniendo treprostinil sódico equivalente a 2,5 mg de treprostinil por ml. REMODULIN 5: envase conteniendo un Frasco-Ampolla de 20 ml conteniendo treprostinil sódico equivalente a 5 mg de treprostinil por ml. REMODULIN 10: Envase con un Frasco-Ampolla de 20 ml conteniendo treprostinil sódico equivalente a 10 mg de treprostinil por ml.

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