Prospecto REBIF® NF

Composición
Cada jeringa prellenada contiene 0,5ml de solución: 22mg (6MUI): interferón beta 1a recombinante 22mg, alcohol bencílico, manitol, L-metionina, poloxámero 188, búfer pH 4,2 de acetato de sodio 0,01 M c.s.p. 44mg (12MUI): interferón beta 1a recombinante 44mg, alcohol bencílico, manitol, L-metionina, poloxámero 188, búfer pH 4,2 de acetato de sodio 0,01 M c.s.p.
Indicaciones
REBIF® NF está indicado para el tratamiento de los pacientes con esclerosis múltiple y con 2 o más brotes durante los dos últimos años.
Presentación
Solución inyectable en jeringas prellenadas listas para usar: 22mg (6MUI)/0,5ml: 12 unidades; 44mg (12MUI)/0,5ml: 12 unidades. Las jeringas prellenadas están listas para ser utilizadas sólo por vía subcutánea. La vía de administración para esclerosis múltiple recidivante/remitente es subcutánea.
Nota
Venta bajo receta archivada. REBIF® NFMERCK SERONOCartuchos multidosisInmunomodulador.
Farmacología
Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, interferones, código ATC: L03 AB07. Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas. Rebif® NF (Interferón beta-1a) está constituido por la secuencia original de aminoácidos del interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (Ovario de Hámster Chino), por lo que está glicosilado, como la proteína natural. El mecanismo de acción preciso de Rebif® NF en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif® NF en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif® NF disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0 - 5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39 % (placebo) hasta el 30% (Rebif® NF 22 microgramos) y hasta el 27% (Rebif® NF 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif® NF 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif® NF 44 microgramos, por comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif® NF 22 o Rebif® NF 44 microgramos durante otros 2 años. En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3 - 6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif® NF no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran tenido brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (datos combinados para Rebif® NF 22 microgramos y 44 microgramos). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela. Rebif® NF no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en dichos pacientes. Propiedades farmacocinéticas: Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el Interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La semivida de distribución es del orden de minutos y la semivida de eliminación es de varias horas, con la posible existencia de un compartimento profundo. Cuando se administra por vía subcutánea o intramuscular, los niveles séricos de interferón beta permanecen bajos, pero siguen siendo detectables hasta 12-24 horas post-inyección. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif® NF produce una exposición equivalente al interferón beta. Tras una dosis única de 60 microgramos, la concentración máxima, determinada por inmunoensayo, es de alrededor de 6-10 UI/ml, y se alcanza, como promedio, unas 3 horas después de la inyección. Tras la administración subcutánea de la misma dosis, repetida cada 48 horas hasta un total de 4 dosis, se produce una acumulación moderada (aproximadamente 2,5 veces para el AUC). La administración de Rebif® NF se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a unas respuestas totalmente superponibles. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia. El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif® NF. Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del Interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.
Dosificación
El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. La posología recomendada de Rebif® NF es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Rebif® NF 22 microgramos, administrado también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate. Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif® NF, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas. El envase de inicio de Rebif® NF cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento. Forma de administración: Rebif® NF solución inyectable en cartucho está diseñado para un uso multidosis y sólo debe utilizarse con el dispositivo de autoinyección tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. Para su administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el folleto que acompaña al dispositivo de autoinyección. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif® NF. Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif® NF no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el período de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif® NF y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo. Uso pediátrico: No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif® NF 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces por semana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso de Rebif® NF en niños menores de 12 años y, por lo tanto, no debe utilizarse en esta población. Forma de administración: Rebif® NF solución inyectable en cartuchos está diseñado para uso multidosis y solo debe utilizarse con el dispositivo de autoinyección destinado para tal fin tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. Para su administración se deben seguir las instrucciones facilitadas en el folleto que acompaña al dispositivo de autoinyección. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso): La solución inyectable en un cartucho precargado está lista para su uso con el dispositivo de autoinyección. Para consultar la conservación del dispositivo de autoinyección con el cartucho, ver la sección Precauciones especiales de estabilidad y conservación. Para uso multidosis. Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales. Cómo debe administrarse Rebif® NF: Rebif® NF debe inyectarse por vía subcutánea. Si es posible, la primera inyección debe administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente calificado. Puesto que Rebif® NF se presenta en cartuchos para administración subcutánea, usted o un miembro de su familia o un amigo puede administrar el medicamento de forma segura en su domicilio tras recibir el entrenamiento adecuado. Para la administración de Rebif® NF, lea atentamente las siguientes instrucciones: Para cargar el cartucho, acoplar la aguja de inyección y administrar Rebif® NF deben seguirse cuidadosamente las instrucciones de uso del fabricante para el dispositivo. Cómo cargar el cartucho de Rebif® NF: Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón. Saque el cartucho de Rebif® NF de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico. Compruebe (justo después de sacarlo de la heladera) que el cartucho no está congelado accidentalmente en el envase o dentro del dispositivo. Para colocar el cartucho en el dispositivo y realizar la inyección, siga el manual de instrucciones suministrado con el dispositivo de autoinyección. Cómo inyectar Rebif® NF: Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre). Se recomienda que tome nota de las zonas de inyección y las vaya alternando, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada, a fin de reducir al mínimo el riesgo de necrosis en el lugar de la inyección. Nota: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe. El folleto que acompaña al dispositivo de autoinyección y su médico le indicarán cómo escoger la dosis correcta de Rebif® NF. Por favor, antes de la inyección asegúrese de que la dosis mostrada en la pantalla del dispositivo se corresponde con la dosis recetada de Rebif® NF. Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor. Coloque el dispositivo de autoinyección en ángulo recto (90°) con respecto a la piel. Presione el botón de inyección. Espere a que termine la inyección. Retire el dispositivo de la zona de inyección. Retire y deseche la aguja de acuerdo con el folleto del dispositivo de autoinyección. Frote suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca. Se proporcionan instrucciones completas y detalladas en el manual de instrucciones que se suministra con el dispositivo de autoinyección.
Contraindicaciones
Inicio del tratamiento en el embarazo. Pacientes con hipersensibilidad conocida al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con depresión grave activa y/o ideación suicida.
Reacciones adversas
La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif® NF está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70 % de los pacientes tratados con Rebif® NF pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30 % de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos. La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif® NF puede disminuirse o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo. Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican según su frecuencia de aparición del siguiente modo: Muy frecuentes ≥ 1/10; Frecuentes ≤ 1/100, < 1/10; Poco frecuentes ≥ 1/1.000, < 1/100; Raras ≥ 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras < 1/10.000; Frecuencia no conocida: No puede estimarse a partir de los datos disponibles. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos: los datos presentados se obtuvieron tras combinar los datos de varios ensayos clínicos en esclerosis múltiple (placebo=824 pacientes; Rebif® NF 22 microgramos 3 veces por semana = 398 pacientes; Rebif® NF 44 microgramos tres veces por semana =727 pacientes) y muestran la frecuencia de reacciones adversas observadas a los seis meses (exceso respecto al placebo). Las reacciones adversas se enumeran por frecuencia de aparición y según la clasificación MedDRA por órganos y sistemas.

Interferón beta presenta cierto potencial para causar daño hepático grave. El mecanismo de los casos raros de insuficiencia hepática sintomática no se conoce. La mayoría de los casos de daño hepático grave se produjeron en los primeros seis meses de tratamiento. No se han identificado factores de riesgo específicos. El tratamiento con Rebif® NF debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de insuficiencia hepática. La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia. Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.
Advertencias
Mantener fuera del alcance de los niños. Úsese sólo por indicación y bajo supervisión médica. No repita el medicamento sin indicación del médico. No utilice este medicamento si observa signos visibles de deterioro. No use medicamentos vencidos. En caso de sobredosis concurra al centro asistencial más próximo. Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal. Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado. Rebif® NF debe administrarse con precaución en pacientes con trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida. Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif® NF que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif® NF y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif® NF. Rebif® NF debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos. Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudo gripal asociados al tratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías. En algunos pacientes que utilizan Rebif® NF se ha notificado necrosis en la zona de inyección. Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que: utilicen una técnica de inyección aséptica. Alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten. Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección. Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif® NF. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif® NF hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa. En los ensayos clínicos con Rebif® NF, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif® NF, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif® NF debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada ( > 2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif® NF debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática. Rebif® NF, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos. El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif® NF 44 que con Rebif® NF 22. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif® NF y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif® NF 44 mcg. Los pacientes tratados con Rebif® NF pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea. Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave. Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif® NF 22 microgramos, aproximadamente el 24 % y con Rebif® NF 44 microgramos el 13-14 % de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif® NF, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif® NF. El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de "anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos. Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidad ambulatoria. Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en dichos pacientes. Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml. No se debe administrar a bebés prematuros o neonatos. Puede producir reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides en bebés y niños hasta 3 años de edad.
Interacciones
No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Rebif® NF (Interferón beta-1a) en seres humanos. Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif® NF asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos. No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif® NF con los corticoides o ACTH. Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif® NF y corticoides o ACTH durante los brotes. Embarazo y lactancia: Existe una información limitada sobre el uso de Rebif® NF en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado inicio del tratamiento. Mujeres en edad fértil: Las mujeres que estén en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif® NF de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes embarazadas con una tasa alta de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif® NF debe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo. Lactancia: Se desconoce si Rebif® NF se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif® NF. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: Ciertas reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, asociadas con escasa frecuencia al uso de interferón beta (por ej. Mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria.
Conservación
Conservar en heladera (entre 2°C y 8°C), no colocar cerca del congelador. No congelar. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. El dispositivo de autoinyección con cartucho precargado de Rebif® NF debe conservarse en heladera (entre 2°C y 8°C) dentro de su caja de almacenamiento de dispositivos. Si no se dispone temporalmente de refrigeración, el paciente puede conservar Rebif® NF a una temperatura de 25°C o inferior, durante un período máximo de 14 días; luego conservarlo de nuevo en la heladera y usarlo antes de la fecha de caducidad.
Sobredosificación
En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

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