PREMARIN CREMA VAGINAL - Farmacodinamia

Efectos sobre los síntomas vasomotores: En el primer año del estudio Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE) se distribuyó al azar un total de 2805 mujeres posmenopáusicas (edad promedio 53,3 ± 4,9 años) a uno de ocho grupos de tratamiento para recibir placebo o estrógenos conjugados (EC), con o sin acetato de medroxiprogesterona. La eficacia en los síntomas vasomotores se evaluó durante las primeras 12 semanas de tratamiento en un subgrupo de mujeres sintomáticas (n = 241) que tenían por lo menos 7 sofocos moderados a severos diarios o mínimo 50 sofocos moderados a severos durante la semana anterior a la asignación aleatoria. El alivio de la frecuencia y severidad de los síntomas vasomotores moderados a severos con EC (grageas de 0,3 mg, 0,45 mg y 0,625 mg), demostró ser estadísticamente mejor que el placebo en las semanas 4 y 12. La Tabla 1 presenta la cantidad media ajustada de sofocos en los grupos de tratamiento con 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg de EC y con placebo durante el período inicial de 12 semanas.


Efectos sobre la atrofia vulvovaginal: Los resultados de los índices de maduración vaginal en los ciclos 6 y 13 demostraron que las diferencias con el placebo en todos los grupos de tratamiento fueron estadísticamente significativas (p < 0,001). Efectos sobre la vaginitis atrófica: Se realizó un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 12 semanas de duración para comparar la seguridad y eficacia de dos regímenes de crema vaginal de estrógenos conjugados [Premarin crema vaginal (PVC)] de 0,5 g [0,3 mg de estrógenos conjugados (EC)] administrados dos veces por semana y 0,5 g (0,3 mg de EC) administrados cíclicamente durante 21 días y 7 días sin medicación de crema vaginal de estrógenos conjugados [PREMARIN Crema Vaginal (PCV)] versus regímenes similares de placebo en el tratamiento de los síntomas moderados a severos de la atrofia vulvovaginal debido a menopausia. La fase inicial doble ciega y controlada con placebo de 12 semanas fue seguida de una fase abierta para evaluar la seguridad endometrial durante 52 semanas. El estudio distribuyó al azar a 423 mujeres posmenopáusicas sanas entre 44 y 77 años de edad (promedio de 57,8 años), quienes en la visita basal presentaban ≤ 5 por ciento de células superficiales en el frotis vaginal, un pH vaginal ≥ 5,0 e identificaron un síntoma muy molesto de atrofia vulvovaginal moderada a severa. La mayoría (92,2%) de las mujerees eran caucásicas (n = 390); 7,8% eran de otras razas (n = 33). Todas las mujeres fueron evaluadas para detectar mejoría en la variación media desde la visita basal hasta la Semana 12 en las variables de eficacia co-primaria: síntoma muy molesto de atrofia vulvovaginal (definido como el síntoma moderado a severo identificado en la visita basal por cada mujer como el más molesto para ella); porcentaje de células superficiales aninales y porcentaje de células parabasales vaginales; y pH vaginal. En la fase doble ciega de 12 semanas, se observó una variación media estadísticamente significativa entre el basal y la Semana 12 en el síntoma de dispareunia con ambos regímenes (0,5 g dos veces por semana y 0,5 g diarios durante 21 días y 7 días sin medicación) de crema vaginal de estrógenos conjugados [Premarin Crema Vaginal (PCV)] en comparación con el placebo semejante; véase Tabla 2. También se demostró un aumento estadísticamente significativo en cada régimen con la crema vaginal de estrógenos conjugados [Premarin Crema Vaginal (PCV)] en comparación con el placebo en el porcentaje de células superficiales en la Semana 12 (28% y 26%, respectivamente, en comparación con el 3% y 1% en los grupos de placebo semejante), una disminución estadísticamente significativa en las células parabasales (-61% y - 58%, respectivamente, en comparación con -21% y -7% en los grupos de placebo) y una reducción media estadísticamente significativa entre la evaluación basal y la Semana 12 en el pH vaginal (-1,62 y -1,57, respectivamente, versus -0,36 y -0,26 en los grupos de placebo). En este estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre PCV y el placebo. Se evaluó la seguridad endometrial en la Semana 52 mediante biopsia endometrial en todas las mujeres asignadas al azar. En las 155 mujeres (83 en el régimen de 21/7, 72 en el régimen de dos veces por semana) que completaron el período de 52 semanas con seguimiento completo y biopsias endometriales evaluables, no hubo informes de hiperplasia endometrial o carcinoma endometrial.


Efectos sobre la densidad mineral ósea: Estudio de la Salud y Osteoporosis, Progestágenos y Estrógenos (Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen - HOPE). El estudio HOPE fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con droga activa/placebo en mujeres posmenopáusicas sanas con útero. Las mujeres (edad promedio 53,3 ± 4,9 años) con menopausia promedio de 2,3 ± 0,9 años tomaban un comprimido de 600 mg de calcio elemental (Caltrate®) por día. No se permitieron suplementos de vitamina D. Las mujeres recibieron 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg de EEC o placebo. La prevención de la pérdida ósea se evaluó por densitometría ósea, principalmente de columna lumbar anteroposterior (L2 a L4). En forma secundaria, también se analizaron las mediciones de la densidad mineral ósea (DMO) de todo el organismo, cuello femoral y trocánter. Como marcadores de recambio óseo se empleó osteocalcina sérica, calcio urinario y N-telopéptido en los ciclos 6, 13, 19 y 26. Población por intención de tratar: Los grupos de tratamiento activo demostraron diferencias significativas con el placebo en cada una de las cuatro determinaciones de la DMO en los ciclos 6, 13, 19 y 26. La Tabla 3 presenta las variaciones porcentuales desde la medición basal hasta la evaluación final.


La Figura 1 presenta el porcentaje acumulado de mujeres con variación equivalente o superior al valor del eje x desde la medición basal.


La Figura 2 ilustra la variación porcentual media desde el basal en la DMO L2 a L4 de las mujeres que completaron el estudio de densidad ósea con barras de error standard por grupo de tratamiento. Se observaron diferencias significativas entre cada uno de los grupos de tratamiento con EEC y el grupo de placebo en los ciclos 6, 13, 19 y 26.


Los marcadores de recambio óseo osteocalcina sérica y N-telopéptido urinario disminuyeron significativamente (p < 0,001) en todos los grupos de tratamiento activo en los ciclos 6, 13, 19 y 26 en comparación con el grupo de placebo. Se observaron mayores reducciones medias desde la medición basal con los grupos activos que con el placebo. Las diferencias significativas con el placebo se observaron con menor frecuencia en el calcio urinario. Efectos sobre el hipogonadismo femenino: En los estudios clínicos en pubertad retrasada debido a hipogonadismo femenino, se indujo el desarrollo de las mamas con dosis tan bajas como 0,15 mg. La dosificación puede ser gradualmente aumentada a intervalos de 6 a 12 meses según sea necesario para lograr el progreso adecuado en la edad ósea y el cierre epifisario definitivo. Los datos disponibles indican que una administración crónica con dosis de 0,625 mg es suficiente para inducir menstruaciones cíclicas artificiales con tratamiento secuencial de progestágenos y para mantener la densidad mineral ósea después de alcanzar la madurez ósea. Estudios de Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative - WHI): El estudio Women's Health Initiative (WHI) incorporó aproximadamente 27.000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas para evaluar los riesgos y beneficios de la TRE a largo plazo o de la TRH a largo plazo (sólo estrógenos conjugados [0,625 mg por día] y estrógenos conjugados combinados con acetato de medroxiprogesterona [0,625 mg / 2,5 mg por día]) en comparación con el placebo. La variable principal fue la incidencia de enfermedad coronaria [infarto de miocardio (IM) no fatal, infarto de miocardio silente y muerte coronaria]. La variable principal de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. El subestudio no evaluó los efectos de la TRH sobre los síntomas menopáusicos. El subestudio con estrógenos solos fue suspendido en forma prematura debido a que se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y se consideró que no se obtendría mayor información de los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en las variables principales predeterminadas. No se registraron efectos globales sobre los eventos de enfermedad coronaria (definidos como IM no fatal, IM silente o muerte, debidos a enfermedad coronaria) en las mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con el grupo de placebo. Los resultados de este subestudio con estrógenos solos, que incluyó a 10.739 mujeres (edad promedio de 63 años, rango 50 a 79; 75,3% caucásicas, 15,1% de raza negra, 6,1% hispanoamericanas, 3,6% otras razas) después de un período promedio de seguimiento de 6,8 años se presentan en la tabla 4. En el subestudio de WHI con estrógenos solos, no se observaron efectos globales significativos en el riesgo relativo (RR) de enfermedad coronaria (RR 0,95, intervalo de confianza nominal [ICn] del 95% de 0,79 - 1,16), aunque se registró una leve elevación del RR de enfermedad coronaria en el período inicial de seguimiento que fue disminuyendo en el curso del tiempo. No se informaron efectos significativos en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0,80, ICn del 95% de 0,62 - 1,04) o cáncer colorrectal (RR 1,08, ICn del 95% de 0,75 - 1,55). La administración de estrógenos estuvo asociada con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular (RR 1,37, ICn del 95% de 1,09 - 1,73) y de trombosis venosa profunda (RR 1,47, ICn del 95% de 1,06 - 2,06). El RR de embolia pulmonar (RR 1,37, ICn del 95% de 0,90 - 2,07) no aumentó significativamente. Se registró una disminución estadísticamente significativa del riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y totales con la administración de estrógenos (RR 0,65, ICn del 95% de 0,45 - 0,94, RR 0,64, ICn del 95% de 0,44 - 0,93 y RR 0,71, ICn del 95% de 0,64 - 0,80, respectivamente). El subestudio con estrógenos solos no registró efectos estadísticamente significativos sobre la mortalidad por otras causas (RR 1,08, ICn del 95% de 0,88 - 1,32) ni efectos sobre el riesgo de mortalidad global (RR 1,04, ICn del 95% de 0,88 - 1,22). Estos intervalos de confianza no están ajustados para observaciones múltiples y comparaciones múltiples.


La Tabla 5 describe los resultados de las variables principales del subestudio con estrógenos solos estratificados por edad basal.


La fecha de inicio del tratamiento estrogénico desde el comienzo de la menopausia puede alterar el perfil de riesgo-beneficio global. El subestudio WHI con estrógenos solos estratificado por edad demostró una tendencia no significativa de riesgo reducido para enfermedad coronaria y mortalidad total en comparación con el placebo en mujeres que iniciaron el tratamiento hormonal más cerca de la menopausia que en aquellas que iniciaron el tratamiento más alejado de la menopausia. Estudio Memoria de la Iniciativa para la salud de la Mujer (Women's Health: Initiative Memory Study): En el Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women's Health Initiative Memory Study - WHIMS] con estrógenos solos, un subestudio de WHI, se distribuyó en forma aleatoria a una población de 2947 mujeres histerectomizadas entre 65 y 79 años para recibir estrógenos conjugados (0,625 mg diarios) o placebo. El riesgo relativo de demencia probable en el grupo tratado con estrógenos conjugados solos vs. Placebo fue de 1,49 (IC 95% de 0,83 - 2,66). El riesgo absoluto de demencia probable en el grupo de estrógenos conjugados solos vs. Placebo fue de 37 vs. 25 casos por 10.000 mujeres-años. La clasificación más común de demencia probable en el grupo de tratamiento y en el de placebo fue la enfermedad de Alzheimer. Debido a que el estudio se realizó en mujeres entre 65-79 años, se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes (ver "Advertencias: Demencia" y "Precauciones: Empleo en geriatría").