Prospecto PREMARIN CREMA VAGINAL

Composición
Cada gramo de crema vaginal contiene: Estrógenos conjugados 0,625 mg. Excipientes: Aceite mineral 144,342 mg, Monoestearato de glicerilo 67,36 mg, Monoestearato de propilenglicol 67,36 mg, Cera de ésteres cetílicos 28,868 mg, Glicerina 28,868 mg, Alcohol cetílico 19,246 mg, Cera blanca 19,246 mg, Estearato de metilo 9,623 mg, Laurilsulfato de sodio 2,406 mg, Alcohol feniletílico 9,623 mg, Agua purificada c.s.p. 1 g.
Farmacología
Los estrógenos en general actúan mediante la unión a los receptores nucleares en los tejidos que responden a los estrógenos. Hasta la fecha se han identificado dos receptores estrogénicos, los cuales varían en proporción de tejido a tejido. Los estrógenos circulantes modulan la secreción hipofisaria de las gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH) a través de un mecanismo de retroinhibición. Los estrógenos actúan para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas observados en las mujeres posmenopáusicas.
Farmacodinamia
Efectos sobre los síntomas vasomotores: En el primer año del estudio Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen (HOPE) se distribuyó al azar un total de 2805 mujeres posmenopáusicas (edad promedio 53,3 ± 4,9 años) a uno de ocho grupos de tratamiento para recibir placebo o estrógenos conjugados (EC), con o sin acetato de medroxiprogesterona. La eficacia en los síntomas vasomotores se evaluó durante las primeras 12 semanas de tratamiento en un subgrupo de mujeres sintomáticas (n = 241) que tenían por lo menos 7 sofocos moderados a severos diarios o mínimo 50 sofocos moderados a severos durante la semana anterior a la asignación aleatoria. El alivio de la frecuencia y severidad de los síntomas vasomotores moderados a severos con EC (grageas de 0,3 mg, 0,45 mg y 0,625 mg), demostró ser estadísticamente mejor que el placebo en las semanas 4 y 12. La Tabla 1 presenta la cantidad media ajustada de sofocos en los grupos de tratamiento con 0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg de EC y con placebo durante el período inicial de 12 semanas.


Efectos sobre la atrofia vulvovaginal: Los resultados de los índices de maduración vaginal en los ciclos 6 y 13 demostraron que las diferencias con el placebo en todos los grupos de tratamiento fueron estadísticamente significativas (p < 0,001). Efectos sobre la vaginitis atrófica: Se realizó un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 12 semanas de duración para comparar la seguridad y eficacia de dos regímenes de crema vaginal de estrógenos conjugados [Premarin crema vaginal (PVC)] de 0,5 g [0,3 mg de estrógenos conjugados (EC)] administrados dos veces por semana y 0,5 g (0,3 mg de EC) administrados cíclicamente durante 21 días y 7 días sin medicación de crema vaginal de estrógenos conjugados [PREMARIN Crema Vaginal (PCV)] versus regímenes similares de placebo en el tratamiento de los síntomas moderados a severos de la atrofia vulvovaginal debido a menopausia. La fase inicial doble ciega y controlada con placebo de 12 semanas fue seguida de una fase abierta para evaluar la seguridad endometrial durante 52 semanas. El estudio distribuyó al azar a 423 mujeres posmenopáusicas sanas entre 44 y 77 años de edad (promedio de 57,8 años), quienes en la visita basal presentaban ≤ 5 por ciento de células superficiales en el frotis vaginal, un pH vaginal ≥ 5,0 e identificaron un síntoma muy molesto de atrofia vulvovaginal moderada a severa. La mayoría (92,2%) de las mujerees eran caucásicas (n = 390); 7,8% eran de otras razas (n = 33). Todas las mujeres fueron evaluadas para detectar mejoría en la variación media desde la visita basal hasta la Semana 12 en las variables de eficacia co-primaria: síntoma muy molesto de atrofia vulvovaginal (definido como el síntoma moderado a severo identificado en la visita basal por cada mujer como el más molesto para ella); porcentaje de células superficiales aninales y porcentaje de células parabasales vaginales; y pH vaginal. En la fase doble ciega de 12 semanas, se observó una variación media estadísticamente significativa entre el basal y la Semana 12 en el síntoma de dispareunia con ambos regímenes (0,5 g dos veces por semana y 0,5 g diarios durante 21 días y 7 días sin medicación) de crema vaginal de estrógenos conjugados [Premarin Crema Vaginal (PCV)] en comparación con el placebo semejante; véase Tabla 2. También se demostró un aumento estadísticamente significativo en cada régimen con la crema vaginal de estrógenos conjugados [Premarin Crema Vaginal (PCV)] en comparación con el placebo en el porcentaje de células superficiales en la Semana 12 (28% y 26%, respectivamente, en comparación con el 3% y 1% en los grupos de placebo semejante), una disminución estadísticamente significativa en las células parabasales (-61% y - 58%, respectivamente, en comparación con -21% y -7% en los grupos de placebo) y una reducción media estadísticamente significativa entre la evaluación basal y la Semana 12 en el pH vaginal (-1,62 y -1,57, respectivamente, versus -0,36 y -0,26 en los grupos de placebo). En este estudio no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre PCV y el placebo. Se evaluó la seguridad endometrial en la Semana 52 mediante biopsia endometrial en todas las mujeres asignadas al azar. En las 155 mujeres (83 en el régimen de 21/7, 72 en el régimen de dos veces por semana) que completaron el período de 52 semanas con seguimiento completo y biopsias endometriales evaluables, no hubo informes de hiperplasia endometrial o carcinoma endometrial.


Efectos sobre la densidad mineral ósea: Estudio de la Salud y Osteoporosis, Progestágenos y Estrógenos (Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen - HOPE). El estudio HOPE fue un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con droga activa/placebo en mujeres posmenopáusicas sanas con útero. Las mujeres (edad promedio 53,3 ± 4,9 años) con menopausia promedio de 2,3 ± 0,9 años tomaban un comprimido de 600 mg de calcio elemental (Caltrate®) por día. No se permitieron suplementos de vitamina D. Las mujeres recibieron 0,625 mg, 0,45 mg, 0,3 mg de EEC o placebo. La prevención de la pérdida ósea se evaluó por densitometría ósea, principalmente de columna lumbar anteroposterior (L2 a L4). En forma secundaria, también se analizaron las mediciones de la densidad mineral ósea (DMO) de todo el organismo, cuello femoral y trocánter. Como marcadores de recambio óseo se empleó osteocalcina sérica, calcio urinario y N-telopéptido en los ciclos 6, 13, 19 y 26. Población por intención de tratar: Los grupos de tratamiento activo demostraron diferencias significativas con el placebo en cada una de las cuatro determinaciones de la DMO en los ciclos 6, 13, 19 y 26. La Tabla 3 presenta las variaciones porcentuales desde la medición basal hasta la evaluación final.


La Figura 1 presenta el porcentaje acumulado de mujeres con variación equivalente o superior al valor del eje x desde la medición basal.


La Figura 2 ilustra la variación porcentual media desde el basal en la DMO L2 a L4 de las mujeres que completaron el estudio de densidad ósea con barras de error standard por grupo de tratamiento. Se observaron diferencias significativas entre cada uno de los grupos de tratamiento con EEC y el grupo de placebo en los ciclos 6, 13, 19 y 26.


Los marcadores de recambio óseo osteocalcina sérica y N-telopéptido urinario disminuyeron significativamente (p < 0,001) en todos los grupos de tratamiento activo en los ciclos 6, 13, 19 y 26 en comparación con el grupo de placebo. Se observaron mayores reducciones medias desde la medición basal con los grupos activos que con el placebo. Las diferencias significativas con el placebo se observaron con menor frecuencia en el calcio urinario. Efectos sobre el hipogonadismo femenino: En los estudios clínicos en pubertad retrasada debido a hipogonadismo femenino, se indujo el desarrollo de las mamas con dosis tan bajas como 0,15 mg. La dosificación puede ser gradualmente aumentada a intervalos de 6 a 12 meses según sea necesario para lograr el progreso adecuado en la edad ósea y el cierre epifisario definitivo. Los datos disponibles indican que una administración crónica con dosis de 0,625 mg es suficiente para inducir menstruaciones cíclicas artificiales con tratamiento secuencial de progestágenos y para mantener la densidad mineral ósea después de alcanzar la madurez ósea. Estudios de Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative - WHI): El estudio Women's Health Initiative (WHI) incorporó aproximadamente 27.000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas para evaluar los riesgos y beneficios de la TRE a largo plazo o de la TRH a largo plazo (sólo estrógenos conjugados [0,625 mg por día] y estrógenos conjugados combinados con acetato de medroxiprogesterona [0,625 mg / 2,5 mg por día]) en comparación con el placebo. La variable principal fue la incidencia de enfermedad coronaria [infarto de miocardio (IM) no fatal, infarto de miocardio silente y muerte coronaria]. La variable principal de seguridad fue la incidencia de cáncer de mama invasivo. El subestudio no evaluó los efectos de la TRH sobre los síntomas menopáusicos. El subestudio con estrógenos solos fue suspendido en forma prematura debido a que se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y se consideró que no se obtendría mayor información de los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en las variables principales predeterminadas. No se registraron efectos globales sobre los eventos de enfermedad coronaria (definidos como IM no fatal, IM silente o muerte, debidos a enfermedad coronaria) en las mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con el grupo de placebo. Los resultados de este subestudio con estrógenos solos, que incluyó a 10.739 mujeres (edad promedio de 63 años, rango 50 a 79; 75,3% caucásicas, 15,1% de raza negra, 6,1% hispanoamericanas, 3,6% otras razas) después de un período promedio de seguimiento de 6,8 años se presentan en la tabla 4. En el subestudio de WHI con estrógenos solos, no se observaron efectos globales significativos en el riesgo relativo (RR) de enfermedad coronaria (RR 0,95, intervalo de confianza nominal [ICn] del 95% de 0,79 - 1,16), aunque se registró una leve elevación del RR de enfermedad coronaria en el período inicial de seguimiento que fue disminuyendo en el curso del tiempo. No se informaron efectos significativos en el RR de cáncer de mama invasivo (RR 0,80, ICn del 95% de 0,62 - 1,04) o cáncer colorrectal (RR 1,08, ICn del 95% de 0,75 - 1,55). La administración de estrógenos estuvo asociada con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular (RR 1,37, ICn del 95% de 1,09 - 1,73) y de trombosis venosa profunda (RR 1,47, ICn del 95% de 1,06 - 2,06). El RR de embolia pulmonar (RR 1,37, ICn del 95% de 0,90 - 2,07) no aumentó significativamente. Se registró una disminución estadísticamente significativa del riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y totales con la administración de estrógenos (RR 0,65, ICn del 95% de 0,45 - 0,94, RR 0,64, ICn del 95% de 0,44 - 0,93 y RR 0,71, ICn del 95% de 0,64 - 0,80, respectivamente). El subestudio con estrógenos solos no registró efectos estadísticamente significativos sobre la mortalidad por otras causas (RR 1,08, ICn del 95% de 0,88 - 1,32) ni efectos sobre el riesgo de mortalidad global (RR 1,04, ICn del 95% de 0,88 - 1,22). Estos intervalos de confianza no están ajustados para observaciones múltiples y comparaciones múltiples.


La Tabla 5 describe los resultados de las variables principales del subestudio con estrógenos solos estratificados por edad basal.


La fecha de inicio del tratamiento estrogénico desde el comienzo de la menopausia puede alterar el perfil de riesgo-beneficio global. El subestudio WHI con estrógenos solos estratificado por edad demostró una tendencia no significativa de riesgo reducido para enfermedad coronaria y mortalidad total en comparación con el placebo en mujeres que iniciaron el tratamiento hormonal más cerca de la menopausia que en aquellas que iniciaron el tratamiento más alejado de la menopausia. Estudio Memoria de la Iniciativa para la salud de la Mujer (Women's Health: Initiative Memory Study): En el Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women's Health Initiative Memory Study - WHIMS] con estrógenos solos, un subestudio de WHI, se distribuyó en forma aleatoria a una población de 2947 mujeres histerectomizadas entre 65 y 79 años para recibir estrógenos conjugados (0,625 mg diarios) o placebo. El riesgo relativo de demencia probable en el grupo tratado con estrógenos conjugados solos vs. Placebo fue de 1,49 (IC 95% de 0,83 - 2,66). El riesgo absoluto de demencia probable en el grupo de estrógenos conjugados solos vs. Placebo fue de 37 vs. 25 casos por 10.000 mujeres-años. La clasificación más común de demencia probable en el grupo de tratamiento y en el de placebo fue la enfermedad de Alzheimer. Debido a que el estudio se realizó en mujeres entre 65-79 años, se desconoce si estos hallazgos se aplican a las mujeres posmenopáusicas más jóvenes (ver "Advertencias: Demencia" y "Precauciones: Empleo en geriatría").
Farmacocinética
Absorción: Los estrógenos conjugados son solubles en agua y bien absorbidos del tracto gastrointestinal después de la liberación de la formulación de la droga. La gragea de EEC libera estrógenos conjugados lentamente durante varias horas. La concentración plasmática máxima se alcanza en alrededor de 6-10 horas después de la administración de la gragea de EEC. Los estrógenos se eliminan generalmente en forma casi paralela con vidas medias que oscilan entre 10 y 20 horas, cuando se corrigen de acuerdo con las concentraciones endógenas según sea necesario. Distribución: La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos se distribuyen ampliamente en el organismo y en general se hallan en concentraciones más elevadas en los órganos de actuación de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en la sangre en su mayor parte unidos a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina. Metabolismo: Los estrógenos exógenos se metabolizan en la misma forma que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El estradiol es convertido en forma reversible en estrona y ambos son convertidos en estriol, que es el principal metabolito urinario. Los estrógenos también sufren recirculación enterohepática a través de la conjugación de glucurónidos y sulfatos en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino, e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. Las mujeres posmenopáusicas presentan una proporción significativa de estrógenos circulantes como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que actúa como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos. Excreción: El estradiol, la estrona y el estriol se excretan en la orina junto con los conjugados glucurónidos y de sulfato. Poblaciones Especiales: No se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en poblaciones especiales, tales como pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Indicaciones
Premarin crema vaginal está indicado en el tratamiento de la atrofia vulvovaginal.
Dosificación
Deberá elegirse la menor dosis que pueda controlar los síntomas y, la medicación debe ser discontinuada lo antes posible. La administración deberá hacerse en forma cíclica (por ejemplo, tres semanas con medicación, una semana sin ella). Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas. Es un estudio de 52 semanas que empleó únicamente 0,5 g de crema vaginal de estrógenos conjugados [PREMARIN Crema Vaginal (PCV)] (en ausencia de un progestágeno) dos veces por semana o tres semanas de tratamiento y una semana sin medicación, no se observó hiperplasia o carcinoma de endometrio. El ajuste posológico se basará en la respuesta de cada paciente. Dosis habitual: ½ a 2 gramos diarios, administrados por vía intravaginal o tópica, según la gravedad de la patología. Para intentar la discontinuación o disminución de esta medicación se deberá tomar un intervalo de 3 a 6 meses. Utilización concomitante de progestágenos: El agregado de progestágenos durante la administración de estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma de endometrio, asociados con la utilización de estrógenos solos a largo plazo. Los estudios bioquímicos y morfológicos del endometrio indican que se requieren de 10 a 14 días de progestágenos para proporcionar una máxima maduración del endometrio y evitar así, cambios hiperplásicos. Dado que los progestágenos se administran para evitar que se produzcan cambios en el endometrio, las pacientes sin útero pueden no requerir progestágenos adicionales. En algunos casos, las mujeres con histerectomía y antecedentes de endometriosis pueden necesitar un progestágeno (ver "Precauciones - Exacerbación de otros trastornos"). Si se prescribe un estrógeno a una mujer posmenopáusica con útero, el agregado de un progestágeno puede ser conveniente (ver "Advertencias: Tumores Malignos").
Contraindicaciones
Embarazo conocido o sospechado (ver "Embarazo"). Sangrado uterino anormal no diagnosticado. Cáncer de mama diagnosticado o sospechado o antecedentes (excepto en pacientes debidamente seleccionadas que estén siendo tratadas por metástasis). Neoplasia estrógeno-dependiente diagnosticada o sospechada (por ejemplo, cáncer de endometrio, hiperplasia endometrial). Presencia o antecedentes de tromboembolia arterial (tales como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio) o tromboembolia venosa (tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Disfunción o enfermedad hepática activa o crónica. Trastornos trombofílicos conocidos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina). Hipersensibilidad conocida o sospechada a sus componentes.
Reacciones adversas
El empleo de Premarin Crema vaginal puede producir absorción sistémica. Deberán tenerse en cuenta las reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral con estrógenos conjugados. En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 12 semanas de duración con Premarin crema vaginal, un total de 423 mujeres posmenopáusicas recibieron por lo menos una dosis de la medicación en estudio y fueron incluidas en los análisis de seguridad: 143 mujeres en el grupo de tratamiento de PVC-21/7 (0,5 g de PVC diarios durante 21 días y 7 días libres de tratamiento), 72 mujeres en el grupo de tratamiento similar con placebo; 140 mujeres en el grupo de tratamiento PVC-2 veces/sem (0,5 g de PVC dos veces por semana), 68 mujeres en el grupo de tratamiento similar con placebo. En la fase abierta de 40 semanas de la extensión del estudio, un total de 394 mujeres recibieron tratamiento con PVC, incluidas aquellas pacientes aleatorizadas a placebo en la visita basal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en este estudio entre PVC y el placebo. Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados o son efectos indeseables asociados con los estrógenos. No es posible estimar la incidencia de estas reacciones basada en datos de prescripción para la exposición de pacientes debido a que la dosis de la crema vaginal de estrógenos conjugados varía de una paciente a otra y el producto se comercializa mundialmente en distintos tamaños.

Precauciones
Retención hídrica: Debido a que los estrógenos puede producir cierto grado de retención de líquidos, cuando se receten estrógenos deberá mantenerse estrecha vigilancia de las pacientes con afecciones que pudieran verse comprometidas por este factor, tales como insuficiencia cardíaca o renal. Hipertrigliceridemia: En el Estudio de la Salud y Osteoporosis, Progestágenos y Estrógenos (HOPE - Health and Osteoporosis, Progestin and Estrogen), el aumento porcentual medio desde el basal en los triglicéridos séricos después de un año de tratamiento con 0,625 mg, 0,45 mg y 0,3 mg de EEC versus placebo fue de 34,3, 30,2, 25,1 y 10,7, respectivamente. Se recomienda precaución en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente dado que con la estrogenoterapia se han informado casos aislados de una marcada elevación de los triglicéridos en plasma y consecuente pancreatitis en esta población. Antecedentes de ictericia colestásica: Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el empleo previo de estrógenos o con el embarazo y, en caso de recurrencia de la enfermedad, suspender la medicación. Elevación de la presión arterial: Un reducido número de casos individuales atribuyó el aumento significativo de la presión arterial durante la estrogenoterapia a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un amplio estudio clínico randomizado y controlado con placebo no se observó un efecto generalizado de la estrogenoterapia sobre la presión arterial. Exacerbación de otros trastornos: La terapia de reemplazo estrogénico puede provocar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos, en consecuencia, deberá emplearse con precaución en mujeres con dichas afecciones. La estrogenoterapia puede exacerbar la endometriosis. Deberá considerarse el agregado de un progestágeno en mujeres con histerectomía que presente endometriosis residual, debido a que se ha notificado transformación maligna después del tratamiento con estrógenos solos. Hipocalcemia: Los estrógenos deberán administrarse con precaución en pacientes con patologías que puedan predisponer a una hipocalcemia severa. Hipotiroidismo: Las pacientes bajo tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo podrán requerir mayores dosis de hormonas tiroideas a los efectos de mantener los niveles de hormonas tiroideas libres dentro del límite aceptable (ver "Interacciones con pruebas de laboratorio"). Controles de laboratorio: La administración de estrógenos debe estar dirigida por la respuesta clínica y no por los niveles hormonales (por ejemplo, estradiol, FSH). Preservativos de látex: La crema vaginal de estrógenos conjugados ha demostrado reducir la eficacia de los preservativos de látex. Deberá considerarse la posibilidad que se produzca una contribución al fracaso de los preservativos, diafragmas o capuchón cervical, de látex o goma. Embarazo: No debe administrarse estrógenos durante el embarazo (ver Contraindicaciones). Lactancia: La administración de estrógenos a mujeres en período de lactancia ha demostrado reducir la cantidad y calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche de madres que recibieron el medicamento. Se recomienda precaución cuando se administren estrógenos durante la lactancia. Empleo en pediatría: No se han llevado a cabo estudios clínicos en la población pediátrica. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la terapia de reemplazo estrogénico en pacientes pediátricos salvo para inducir la pubertad en adolescentes con algunas formas de retraso puberal. La estrogenoterapia en niñas prepuberales también induce desarrollo prematuro de las mamas y cornificación vaginal, y puede inducir sangrado uterino. Debido a que dosis elevadas y repetidas de estrógenos durante un período prolongado han demostrado acelerar el cierre epifisario, el tratamiento hormonal no deberá comenzar antes de que se haya producido dicho cierre para no comprometer el crecimiento final. La crema vaginal de estrógenos conjugados no está indicada en niños. Empleo en geriatría: El subestudio del estudio Women's Health Initiative (WHI) con estrógenos solos informó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en las mujeres posmenopáusicas de 65 años o mayores en comparación con el placebo (ver "Advertencias-Riesgo cardiovascular y Farmacodinamia, Eficacia Clínica"). Un subestudio del Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women's Health Initiative Memory Study - WHIMS], un subestudio de WHI llevado a cabo en mujeres de 65-79 años, registró un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en comparación con el placebo (ver "Advertencias-Demencia y Farmacodinamia, Eficacia Clínica).
Advertencias
Los estrógenos y progestágenos no deben ser usados para la prevención de enfermedades cardiovasculares. El Women's Health Iniciative (WHI) reportó un incremento de riesgos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cáncer de mama invasivo, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en mujeres posmenopáusicas tratadas durante 5 años con estrógenos conjugados (0,625 mg) combinados con acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) en relación a las tratadas con placebo. Otras dosis de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona y otras combinaciones de estrógenos y progestágenos no fueron estudiadas en el WHI y en ausencia de datos comparables, estos riesgos deben ser asumidos como similares. A causa de estos riesgos, los estrógenos y progestágenos deben ser prescriptos en las dosis efectivas más bajas y durante periodos cortos de tratamiento, consistentes con los propósitos del tratamiento y los riesgos individuales de cada paciente. Puede producirse absorción sistémica con el empleo de la crema vaginal de estrógenos conjugados. Se deberán tener en cuenta las advertencias y precauciones asociadas con el tratamiento oral con estrógenos conjugados. Generales: Tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos: Existen riesgos mayores y/o adicionales que podrían estar asociados con la combinación de estrógenos más un progestágeno en comparación con el régimen de estrógenos solos, los cuales incluyen mayor riesgo de infarto de miocardio, embolia pulmonar, cáncer invasivo de mama y de ovario. Riesgo cardiovascular: La TRE ha sido asociada con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda. Deberá mantenerse bajo estrecha observación a las pacientes con factores de riesgo de trastornos trombóticos. Accidente cerebrovascular: En el subestudio de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative - WHI) con sólo estrógenos se informó de un mayor riesgo estadísticamente significativo de accidente cerebrovascular en las mujeres que recibieron sólo estrógenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (45 vs. 33 por 10.000 personas- años). El aumento del riesgo se observó en el primer año y persistió. En presencia o sospecha de accidente cerebrovascular, deberá suspenderse inmediatamente la administración de estrógenos (ver "Farmacodinamia - Eficacia clínica"). Tromboembolia venosa: En el subestudio de WHI con estrógenos solos, el aumento del riesgo de trombosis venosa profunda se informó como estadísticamente significativo (23 vs 15 por 10.000 personas-años). Se comunicó un aumento del riesgo de embolia pulmonar si bien no alcanzó significación estadística. El aumento del riesgo de tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) se manifestó durante los primeros dos años (30 vs. 22 por 10.000 personas-años). En presencia o sospecha de tromboembolia venosa, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con estrógenos (ver "Farmacodinamia, Eficacia clínica). Si fuera posible, deberá suspenderse la administración de estrógenos por lo menos 4 a 6 semanas antes de un procedimiento quirúrgico asociado con un mayor riesgo de tromboembolia o durante períodos prolongados de inmovilización. Tumores malignos: Cáncer de endometrio: La administración de estrógenos solos en mujeres con útero intacto ha sido asociada con un mayor riesgo de carcinoma de endometrio (ver "Precauciones, Exacerbación de otros estados patológicos y Farmacodinamia-Eficacia clínica"). El riesgo de cáncer de endometrio registrado entre las pacientes que utilizan estrógenos solos es de aproximadamente 2 a 12 veces superior al de las no tratadas y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos empleada. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, que aumenta 15 a 24 veces cuando se emplean durante 5 a 10 años o más, y este riesgo ha demostrado persistir durante 8 a 15 años después de la suspensión de la estrogenoterapia. El agregado de un progestágeno al tratamiento estrogénico posmenopáusico ha demostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio (ver "Advertencias-Generales"). Es importante el control clínico de las pacientes que toman estrógenos o combinaciones de estrógenos más progestágenos. Deberán adoptarse medidas diagnósticas adecuadas para descartar neoplasias en aquellos casos de sangrado uterino anormal no diagnosticado persistente o recurrente. Cáncer de mama: Los estudios que emplearon estrógenos en mujeres posmenopáusicas informaron resultados contradictorios respecto del riesgo de cáncer de mama. El estudio clínico aleatorizado más importante que proporcionó información sobre este tema es el Women's Health Initiative (WHI) (ver "Farmacodinamia, Eficacia Clínica"). En el subestudio de WHI con sólo estrógenos, luego de un seguimiento promedio de 7,1 años, el tratamiento con estrógenos conjugados (0,625 mg por día) no estuvo asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo. Algunos estudios de observación comunicaron un mayor riesgo de cáncer de mama con la monoterapia con estrógenos después de varios años de uso. Este riesgo aumenta con la duración del tratamiento y pareció retornar al valor basal en el transcurso de alrededor de 5 años después de suspender el tratamiento (sólo los estudios de observación tienen considerables datos sobre el riesgo después de la suspensión). Se ha informado que el empleo de estrógenos aumenta el resultado de mamografías anormales que necesitan evaluación ulterior. Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, se asoció el empleo de productos con estrógenos únicamente con un mayor riesgo de cáncer de ovario en el transcurso de muchos años de uso. Estas asociaciones no se hallaron en otros estudios epidemiológicos. Demencia: Un subestudio del Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women's Health Initiative Memory Study - WHIMS], un subestudio de WHI, llevado a cabo en mujeres de 65-79 años, registró un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en comparación con el placebo (ver "Precauciones-Empleo en Geriatría y Farmacodinamia- Eficacia clínica). Colecistopatía: Se ha informado que el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía es de 2 a 4 veces mayor en las mujeres tratadas con estrogenoterapia. Anormalidades visuales: Se han comunicado casos de trombosis vascular retiniana en mujeres tratadas con estrógenos. En presencia de pérdida repentina parcial o completa de la visión o repentina aparición de proptosis, diplopía o migraña, se deberá interrumpir el tratamiento y evaluar la causa. Si el examen oftalmológico revelara papiledema o lesiones retinovasculares, deberá suspenderse el tratamiento. Hipercalcemia: La administración de estrógenos puede derivar en hipercalcemia severa en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. En estos casos, se deberá interrumpir la medicación e instituir las medidas correspondientes para reducir el nivel sérico de calcio. Sistema inmunitario: Angioedema: Los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema, especialmente en las mujeres con angioedema hereditario.
Interacciones
Los datos de un estudio de interacción farmacológica con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona indican que la biodisponibilidad farmacocinética de ambas drogas no se ve alterada cuando se administran en forma concomitante. No se han llevado a cabo otros estudios clínicos de interacción droga-droga con estrógenos conjugados. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que los estrógenos son parcialmente metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de los estrógenos. Los inductores de CYP3A4, tales como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y, en consecuencia, pueden reducir sus efectos terapéuticos y/o alterar el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 tales como cimetidina, eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y el jugo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y generar efectos adversos. Interacciones con pruebas diagnósticas y de laboratorio: Interacciones con análisis de laboratorio: Tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria acelerados; recuento plaquetario elevado; niveles aumentados del factor II, antígeno del factor VII, antígeno del factor VIII, actividad coagulante del factor VIII, factor IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina; disminución de anti-factor Xa, antitrombina III y actividad de antitrombina III; elevación de los niveles de fibrinógeno y actividad fibrinogénica; aumento de antígenos y actividad del plasminógeno. Los estrógenos elevan la globulina conjugadora de tiroxina (TBG) aumentando la concentración total de las hormonas tiroideas circulantes, según la determinación por yodo fijado a proteínas (PBI), niveles de T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La captación de resinas por la T3 disminuye, reflejando la elevación de la TBG. La concentración de T4 libre y T3 libre se mantiene inalterada. Otras proteínas transportadoras pueden estar elevadas en suero, como por ejemplo, la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) produciendo una elevación de los niveles circulantes de los corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. La concentración de las hormonas libres o biológicamente activas puede disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden estar elevadas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa1-antitripsina, ceruloplasmina). Concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol HDL y subfracción HDL-2, niveles reducidos de colesterol LDL, niveles aumentados de triglicéridos. Alteración de la tolerancia a la glucosa. La respuesta a la metirapona puede disminuir.
Conservación
Conservar a temperatura ambiente. Instrucciones para el uso del aplicador: 1. Retirar la tapa del pomo, perforar la boca y colocar sobre ésta el aplicador. 2. Mantener el pomo en forma vertical y oprimirlo suavemente, a los efectos de forzar el paso de una cantidad suficiente de crema al cuerpo calibrado del aplicador, para obtener la dosis prescripta. 3. Colocar el aplicador en el interior de la vagina. 4. Para liberar la medicación, presionar el émbolo hasta colocarlo en su posición original. 5. Luego, limpiar el aplicador retirando el émbolo y lavando todo con agua tibia y jabón blando. No hervir ni usar agua caliente.
Sobredosificación
Los síntomas de la sobredosis de productos que contengan estrógenos en adultos y niños pueden incluir náuseas, vómitos, hiperestesia mamaria, mareos, dolor abdominal, somnolencia/fatiga; en las mujeres puede producirse sangrado por supresión. No se conocen antídotos específicos para la sobredosis y el tratamiento, si fuera necesario, deberá ser sintomático. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con alguno de los Centros de Toxicología del país. Entre otros: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Hospital de Pediatría "Dr. Garrahan": (011) 4943-1455.
Presentación
Premarin crema vaginal se presenta en pomo con 26 gramos. Se incluye un aplicador calibrado.
Revisión
Febrero 2011.

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