Prospecto PHOTOFRIN®

Composición
Cada frasco ampolla de 75mg contiene: porfímero sódico 75mg. Cada frasco ampolla de 15mg contiene: porfímero sódico 15mg.
Estudios clínicos
Cáncer papilar de vejiga: se realizó un estudio Fase III multicéntrico, aleatorio en pacientes con carcinoma papilar superficial de la vejiga, estadio TaG1, con recurrencia frecuente de la enfermedad o estadios TaF2, T1G1-3. Después de ablación transuretral, los pacientes fueron, al azar, sometidos a dosis únicas con PHOTOFRIN® más luz o a observación de control, y el tiempo de recurrencia del tumor fue comparada entre los grupos. Se realizaron análisis de eficacia en 30 pacientes. El tiempo medio de seguimiento de todos los pacientes aleatorizados fue de 456 días. En el grupo de PHOTOFRIN®, nueve de 17 pacientes (53%) tuvieron recurrencia comparado con 10 de 13 pacientes (77%) del grupo control. El tiempo medio de recurrencia del tumor en los pacientes que recibieron PHOTOFRIN® fue 379 días contra 93 días para el grupo control. Cáncer esofágico: se realizó un estudio clínico Fase III, multicéntrico, aleatorizado, comparando TFD con PHOTOFRIN® y luz láser uniforme controlada con terapia de ablación usando láser Nd-YAG para la remoción de la masa tumoral y subsiguiente alivio local de la disfagia en 236 pacientes con cáncer esofágico parcialmente obstructivo. Cada ciclo de TFD con PHOTOFRIN® consistía de una inyección del medicamento seguida de dos aplicaciones de luz láser. Se permitió un máximo de tres ciclos de TFD con PHOTOFRIN®. Se suministraron repetidas sesiones de láser Nd:YAG hasta alcanzar el punto máximo de eliminación del tumor y alivio de la disfagia. Por lo cual, un ciclo de terapia láser Nd:YAG consistió de múltiples sesiones de aplicación de láser. Se permitió un número ilimitado de ciclos de Nd:YAG. En la Tabla 6 se muestra la eficacia de los resultados después de un ciclo de terapia en 236 pacientes aleatorios. En base a la totalidad de los ciclos, no había evidencia visible de tumor en nueve pacientes tratados con TFD y en dos tratados con Nd:YAG y se consideraron que tenían respuesta completa (RC). Fue verificada la respuesta completa (RC) por patología, en seis de los pacientes tratados con TFD y en dos con Nd:YAG.

Se realizó además un estudio único, multicéntrico, Fase III, con Terapia Fotodinámica con PHOTOFRIN® en 19 pacientes con cáncer esofágico completamente obstructivo, usando el mismo esquema anterior. Basados en las evaluaciones en el mes 1 del ciclo 1, 42% de los pacientes mostraron mejoría en disfagia, 32% de los pacientes alcanzaron respuestas objetivas parciales del tumor (RP) y el tiempo medio hasta falla en mejoría es de 30 días. Basado en todos los ciclos, tres pacientes lograron una respuesta completa del tumor, uno de éstos fue verificado por patología. Cáncer endobronquial: se condujeron dos estudios aleatorios multicéntricos Fase III, para comparar la seguridad y eficacia de la TFD con PHOTOFRIN® contra terapia con láser Nd:YAG para la reducción de la obstrucción y mejoría de los pacientes sintomáticos con cáncer de pulmón célula no-pequeña con obstrucción endobronquial parcial o completa. Se realizaron evaluaciones a la primera semana y mensualmente después del tratamiento. La Tabla 7 muestra los resultados de todos los pacientes al azar en los estudios combinados. Los rangos de respuesta de tumor (RC+RP) que demuestra reducción de la obstrucción, fueron 59% para TFD y 58% para Nd:YAG a la primera semana. Los rangos de respuesta al primer mes fueron 55% para TFD y 29% para Nd:YAG. Estas reducciones en obstrucción endobronquial resultaron en mejorías en atelectasis y síntomas pulmonares en muchos pacientes (Tablas 7 y 8).

Se evaluaron los síntomas de los pacientes usando escala de severidad sintomática pulmonar de 5 o 6 grados para disnea, tos y hemoptisis. Pacientes con síntomas moderados y severos son los más necesitados de alivio. Mejorías de 2 o más grados se consideran clínicamente significativas. La Tabla 8 muestra el porcentaje de pacientes con síntomas moderados a severos al inicio y presentaron mejoría en por lo menos 2 grados en cualquier momento del intervalo evaluado.

En un análisis retrospectivo separado, se evaluaron pacientes individualmente para identificar a los que el rango beneficio a riesgo era más benéfico, es decir los que obtenían beneficios clínicos importantes con reacciones adversas mínimas. Los beneficios clínicamente importantes se definieron como sigue: 1. Mejoría importante en síntomas pulmonares al 1 mes o después (disnea ≥ 2 grados, hemoptisis ≥ 3 grados, tos ≥ 3 grados o incremento en FEV1 ≥ 40%); 2. Mejoría moderada de los síntomas al 2 mes o después (disnea 1 grado, tos 2 grados, hemoptisis 2 grados o incremento en FEV1 ≥ 20%); o 3. Respuesta tumoral durable (RC o RP mantenida al mes 2 o más tarde). Treinta y seis de los 99 pacientes tratados con TFD (36%) y 23 de los 99 pacientes con Nd:YAG (23%) recibieron beneficios clínicamente importantes con toxicidades mínimas o moderadas de corta duración. Treinta y cuatro (34) de los 99 pacientes tratados con TFD mostraron mejoría en 2 o más indicadores de eficacia (disnea, tos, hemoptisis, esputo, atelectasis, análisis de la función pulmonar de FEV1 o FVC, resultados de perfomance de Karnofsky o respuesta tumoral) y 29 pacientes tuvieron mejoría en 3 o más. La duración media de los beneficios documentados en 36 pacientes fue 63 días. En tres estudios no comparativos, con 100 pacientes inoperables, se evaluó Terapia Fotodinámica con PHOTOFRIN®, en el tratamiento de tumores endobronquiales superficiales. Estos pacientes tenían carcinoma in situ o tumores microinvasivos. El cáncer de pulmón microinvasivo se define histológicamente como una enfermedad invasiva más allá de la base de la membrana pero no a través o dentro del cartílago. Para 24 de los 100 pacientes estaba claramente documentado que no estaba indicada ni cirugía ni radioterapia. Estos 24 pacientes eran inoperables por razones médicas o técnicas. La radioterapia no estaba indicada debido a una radioterapia de alta dosis anterior (9 pacientes), función pulmonar pobre (7 pacientes), enfermedad multifocal multilobar (8 pacientes), y condición médica pobre (1 paciente). Como se ve en la Tabla 9, el rango de respuesta tumoral (biopsia después de tratamiento) fue de 92%, tiempo medio de recurrencia de tumor fue más de 2,7 años, supervivencia media 3,4 años y supervivencia con enfermedad específica > 3,5 años. Los resultados de toda la población son comparables con los del subconjunto y los pacientes restantes.

Displasia de alto grado asociada con esófago de Barrett: se condujo un estudio multicéntrico, cegado parcialmente, aleatorio y controlado, en Norteamérica y Europa para evaluar la eficacia de la TFD con PHOTOFRIN® para inyección más omeprazol (TFD PHOTOFRIN® + OM) para producir una completa ablación de la DAG en pacientes con EB, en comparación con pacientes que recibían omeprazol solo (OM únicamente). Se administró 20mg de omeprazol dos veces al día. Los pacientes fueron distribuidos al azar en un patrón 2:1 para recibir TFD PHOTOFRIN® más omeprazol u omeprazol únicamente. Todos los pacientes se sometieron a un seguimiento riguroso de biopsias endoscópicas cada tres meses. Se obtuvieron biopsias jumbo de cuatro cuadrantes cada 2cm de toda la mucosa de Barrett en cada visita de seguimiento. Todos los exámenes histológicos fueron realizados en un laboratorio central de patología y fueron leídos por patólogos ciegos al tratamiento administrado. El punto final principal de eficacia fue la tasa de respuesta completa (respondedores RC3) definida como la ablación completa de DAG en cualquier momento de los exámenes endoscópicos. Los puntos finales secundarios de eficacia fueron la calidad de la respuesta completa, definida como respondedores RC2 (ablación completa de todos los grados de displasia) y respondedores RC1 (reemplazo completo de toda la metaplasia de Barrett y displasia con epitelio de células escamosas normal), Duración de la Respuesta (DR), Tiempo de Progresión a Cáncer (TPC), Tiempo para Falla del Tratamiento (TFT), y Tiempo de Supervivencia. Participó un total de 208 pacientes que tenían DAG en EB comprobada por biopsia, que no tenían cáncer esofágico invasivo o un historial de cáncer. La edad mediana era de 66,13 años (38,4 a 88,5 años) en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM, y de 67,27 (36,1 a 87,6) en el grupo OM solamente. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento eran predominantemente hombres (85%), caucásicos (99%), y ex fumadores (64%). La Tabla 10 presenta la respuesta clínica general para ambos grupos de tratamiento en la población ITT cuya respuesta fue RC3 o mejor en cualquiera de los momentos de evaluación.



La proporción de respondedores fue significativamente más alta en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM comparada con la proporción de quienes respondieron observada en el grupo OM solamente (77% versus 39%, respectivamente). La calidad de la respuesta en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM fue significativamente mejor que la medida en el grupo OM solamente en todos los niveles de respuesta. Setenta y dos (52,2%) pacientes en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM alcanzaron un nivel de respuesta RC1 en comparación con cinco (7,1%) pacientes en el grupo OM solamente. Ochenta y un (58,7%) pacientes en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM alcanzaron un nivel de respuesta RC2 o mejor en comparación con diez (14,3%) en el grupo OM solamente. La tasa de pacientes que progresaron a cáncer en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM fue estadísticamente menor que la del grupo OM solamente (p=0,0060). Al final del seguimiento de mínimo dos años, 18 (13%) de los pacientes en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM habían progresado a cáncer en comparación con 20 (28%) pacientes en el grupo OM solamente. Al final del período de seguimiento de 24 meses los pacientes en el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM experimentaron un retraso significativo en el TPC en comparación con los del grupo OM solamente (p=0,0014). El siguiente gráfico muestra una comparación de TPC entre los dos grupos de tratamiento. El TPC para el grupo OM solamente comenzó a diferir significativamente del TPC para el grupo TFD PHOTOFRIN® + OM en el punto correspondiente al día 90. Una disparidad posterior y más pronunciada en el TPC ocurrió en el punto correspondiente al día 650.

Farmacología
Farmacodinamia: las acciones citotóxicas y antitumorales de PHOTOFRIN® (porfímero sódico) son dependientes de luz y oxígeno. La terapia fotodinámica (TFD) con PHOTOFRIN® es un proceso de dos etapas. La primera etapa es la inyección intravenosa de PHOTOFRIN®. La depuración desde una variedad de tejidos ocurre en un período de 40 a 72 horas; pero el tumor, la piel y los órganos del sistema retículoendotelial (incluyendo el hígado y el bazo) retienen el PHOTOFRIN® por un período mayor. La iluminación con luz láser de 630nm de longitud de onda constituye la etapa final de la terapia. La selectividad en el tratamiento del tumor ocurre a través de una combinación de retención selectiva de PHOTOFRIN® y una administración selectiva de luz. La citotoxicidad producida por la terapia fotodinámica puede deberse a la generación de radicales libres (superóxido o hidroxilo) y la producción de oxígeno singlete a través de la transferencia de energía de luz a oxígeno triplete. La muerte del tumor ocurre a través de la necrosis isquémica secundaria a la oclusión vascular que parece ser mediada, en parte, por la liberación de tromboxano A2. El tratamiento con láser induce un efecto fotoquímico, no térmico. La reacción necrótica y las respuestas inflamatorias asociadas pueden evolucionar en el transcurso de varios días. Farmacocinética: un estudio de farmacocinética fue realizado en 12 pacientes con cáncer pulmonar a quienes se les administró 2mg/kg de PHOTOFRIN® vía intravenosa. Se obtuvieron muestras de plasma hasta 56 días después de la inyección. PHOTOFRIN® fue eliminado lentamente del cuerpo con un promedio de eliminación aparente de 21,5 días de vida media (en un rango de 11 a 28 días). También se estudió la farmacocinética de PHOTOFRIN® en 24 individuos sanos (12 hombres y 12 mujeres) que recibieron una dosis única de 2mg/kg por vía intravenosa de PHOTOFRIN®. Se recolectaron muestras de suero hasta 36 días después de la inyección. La disminución del suero fue bi-exponencial, con una fase lenta de distribución y una fase muy larga de eliminación que empezó aproximadamente 24 horas después de la inyección. La vida media de eliminación fue de 415 horas (17 días). Se determinó que la Cmáx fue de 40mcg/ml y el ABC(inf) fue de 2400mcg•hora/ml. El género no tuvo efecto sobre los parámetros farmacocinéticos, excepto por tmáx, que fue de aproximadamente 1,5 horas en mujeres y 0,17 horas en hombres. En el momento de la fotoactivación pretendida, 40 a 50 horas después de la inyección, los perfiles farmacocinéticos de PHOTOFRIN® en hombres y mujeres fueron muy similares. No son necesarias precauciones especiales en pacientes con algún grado de falla renal ya que la excreción es por vía fecal principalmente. La influencia de una falla hepática en la disposición del porfímero sódico no ha sido evaluada. Estudiado in vitro, el PHOTOFRIN® muestra una unión a proteína sérica de 90% aproximadamente. La unión es independiente de la concentración bajo el rango de concentración de 20-100mcg/ml.
Indicaciones
Cáncer papilar de vejiga: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN® (porfímero sódico) está indicada posterior a la resección transuretral en pacientes con cáncer papilar superficial recurrente de vejiga como un tratamiento de segunda línea para quienes fallaron una terapia intravesical estándar. Cáncer esofágico: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN® está indicada para la reducción de la obstrucción y la paliación de la disfagia en pacientes con cáncer esofágico parcial o completamente obstructivo. Cáncer endobronquial: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN® está indicada para: reducción de la obstrucción y paliación de los síntomas en pacientes con cáncer pulmonar endobronquial de células no pequeñas parcial o completamente obstructivo, y tratamiento de cáncer pulmonar endobronquial superficial de células no pequeñas (carcinoma in situ o tumores microinvasivos) en pacientes para quienes la cirugía y la radioterapia no están indicadas. Displasia de alto grado asociado con esófago de Barrett: la terapia fotodinámica con PHOTOFRIN® está indicada para la ablación de la displasia de alto grado (DAG) en el esófago de Barrett (EB) en pacientes que rechazan la esofagectomía y tienen buena salud general. La TFD con PHOTOFRIN® reduce el riesgo de progresión a cáncer esofágico. Se recomienda hacer un seguimiento endoscópico riguroso cada tres meses (hasta que se hayan registrado cuatro evaluaciones negativas; posteriores seguimientos pueden ser programados cada seis a doce meses, según juicio de los médicos) para asegurar la detección y biopsia del cáncer en una etapa temprana. Se logró una mejor ablación de la DAG en EB con TFD en pacientes que tenían un solo foco de DAG y en los que tomaron omeprazol durante por lo menos tres meses previos al tratamiento con TFD.
Dosificación
La terapia fotodinámica (TFD) con PHOTOFRIN® (porfimero sódico) es un proceso de dos etapas que requiere la administración tanto de medicamento como de luz. Los médicos deben ser entrenados en el tratamiento seguro y eficaz del cáncer papilar de vejiga, esofágico, endobronquial, usando terapia fotodinámica con PHOTOFRIN® y los dispositivos asociados de administración de luz. La primera etapa de la TFD es la inyección intravenosa de PHOTOFRIN® 2mg/kg. La segunda etapa de la terapia es la iluminación con luz láser 40 a 50 horas después de la inyección de PHOTOFRIN®. En pacientes con cáncer de vejiga no se debe administrar más dosis de medicamento o de luz, debido al riesgo incrementado de contractura de vejiga; los pacientes con cáncer esofágico, cáncer endobronquial o DAG en EB pueden recibir una segunda aplicación de luz láser 96 a 120 horas después de la administración del medicamento. Si es necesario, se puede administrar hasta uno o más ciclos de medicamento y luz, con inyecciones separadas por un mínimo de 30 días, excepto para la DAG en EB, donde las inyecciones deben separarse por un mínimo de 90 días. Administración de PHOTOFRIN®: PHOTOFRIN® debe ser reconstituido de acuerdo con las instrucciones dadas bajo Reconstitución y debe ser administrado como una única inyección intravenosa lenta en 3 a 5 minutos a 2mg/kg del peso corporal. Como con todas las inyecciones intravenosas, se debe tener cuidado para prevenir extravasación en el sitio de inyección. Si ocurre la extravasación, se debe proteger el área de la luz por un mínimo de 30 días. No hay beneficio conocido de la inyección del sitio de extravasación con otra sustancia. Fotoactivación de PHOTOFRIN®: la administración uniforme y completa de luz sobre la masa tumoral es esencial para la activación de PHOTOFRIN®. La luz del láser es administrada al tumor vía difusores ópticos de fibra Optiguide™, diseñados específicamente para el uso en terapia fotodinámica. Si bien hay numerosos láseres disponibles para aplicaciones médicas, el uso de la fibra óptica Optiguide™ para la fotoactivación de PHOTOFRIN® requiere una salida continua de láser que opere a una longitud de onda de 630 ± 3nm, y que produzca una salida de energía estable. La elección del tipo y tamaño de la terminal del difusor de fibra óptica dependerá de la indicación, localización y tamaño del tumor o segmento de Barrett. La fotoactivación de PHOTOFRIN® es controlada por la energía total administrada al sitio del tumor o segmento de Barrett. Esto se determina a partir de la energía liberada desde la fibra óptica Optiguide™ hacia el sitio y tiempo total de tratamiento. El Inserto Optiguide™ proporciona detalles relacionados con el montaje, funcionamiento y operación del sistema de administración de luz por fibra óptica, incluyendo las fuentes aceptadas de luz láser, y debe ser usado en conjunto con la información presentada para cada una de las siguientes indicaciones. Cáncer papilar superficial de vejiga: el tratamiento de toda la vejiga requerirá una administración total de luz de 15 julios/cm2, usando el difusor de cavidad esférica. Aproximadamente 40 a 50 horas después de la inyección con PHOTOFRIN® se debe anestesiar al paciente y distender la vejiga con un volumen de solución salina o agua suficiente para alisar los dobleces de la mucosa, sin comprometer la circulación. Este volumen de tratamiento debe estar entre el 50% y el 75% de la capacidad funcional de la vejiga, medido con cistometrografía. En referencia al Inserto Optiguide™, se debe unir el difusor Optiguide™ de cavidad esférica modelo DSPH a una fuente aceptable de luz láser. Para minimizar el tiempo de tratamiento y así el período de distensión de la vejiga, la salida total de energía del terminal de fibra óptica debe ser de al menos 1,25 watts, pero menor que la energía máxima especificada para la fibra óptica. El cistoscopio debe estar en una posición segura en el cuello de la vejiga, utilizando pinzas y varas de metal, un cuello de ganso o algún aparato estacionario similar, y no debe ser movido una vez que esté asegurado. El paciente debe estar en la posición Trendelenburg, que relaja la pared abdominal para facilitar la ubicación central de la terminal de tratamiento. Por medio del ajuste de la posición del paciente, se dirige el cistoscopio hacia el punto donde la pared abdominal se une con el domo, que corresponde a la distancia máxima desde el cuello vesical. El trígono no debe ser visible. Es esencial la ubicación correcta de la terminal de fibra óptica en el centro de la vejiga para asegurar una irradiación uniforme en la vejiga, ya que en las áreas que reciban montos excesivos de energía se puede tener como resultado dolor o sensibilidad post-tratamiento. La ubicación correcta puede ser obtenida por medio de uno de dos métodos: a. Ecografía: se recomienda la ecografía para verificar la ubicación media de la terminal de fibra óptica, así como para monitorear el volumen de la vejiga durante el tratamiento. (1) Después de que se llena la vejiga, se hace un examen inicial en planos longitudinales y seccionales cruzados usando un aparato de ultrasonido. (2) Luego se ubica la sonda en la posición longitudinal en la línea media del abdomen, justo debajo de la sínfisis púbica. Una vez que ha comenzado el llenado de la vejiga, el fluido puede ser detectado fácilmente como un espacio negro o vacío en la ecografía. Es posible que se deba mover la sonda de lado a lado (de derecha a izquierda o de izquierda a derecha) para localizar el eje mayor óptimo de la vejiga una vez que la vejiga esté llena. (3) Una vez llena la vejiga, el cistoscopio puede ser visualizado fácilmente por el ultrasonido. (4) Se debe hacer la ubicación central del cistoscopio y la fibra del láser usando el calibre de distancia lineal del equipo de ultrasonido. b. Sondeo: para determinar el punto medio de la vejiga por medio del sondeo, se dirige al domo un catéter uretral con un extremo conectado para evitar el goteo. La distancia máxima es medida desde el cuello de la vejiga hasta el punto donde la vejiga posterior se une con el domo. Se pasa el terminal difusor esférico a través del puerto del cistoscopio hacia el punto medio de la medida cuello-domo. Una vez que se sitúa el difusor esférico en el punto medio de la vejiga, se debe retirar el catéter. Cálculo del tiempo de tratamiento: el área de superficie de la pared vesical y el subsiguiente tiempo de tratamiento requerido para administrar una dosis total de luz de 15 julios/cm2 debe ser calculado conociendo el volumen de tratamiento de la vejiga (es decir, el volumen instilado para distender la vejiga) y la salida de energía del láser desde la terminal de fibra óptica, usando la siguiente ecuación:

La producción de orina o la fuga de líquido de irrigación durante el tratamiento puede cambiar el área de la vejiga y, por lo tanto, la densidad de la energía y la dosis de luz administrada. El volumen de la vejiga, la salida de energía en la terminal de fibra óptica y la posición de la terminal deben ser revisados al inicio, mitad (particularmente si el tiempo de tratamiento excede los 45 minutos) y al final, y en cualquier momento en que se observe sangrado o se sospechen cambios significativos en el volumen de la vejiga, la salida de energía de la fibra óptica o en la posición de la terminal de la fibra óptica. Siempre que se interrumpa el tratamiento, se debe pausar la salida del láser, asegurando que se retienen las configuraciones originales del láser y el tiempo transcurrido. Si parece que la vejiga se llena durante el procedimiento, se debe evacuar suficiente orina como para restaurar el volumen original. Al final del procedimiento, la dosis acumulativa de luz láser debe totalizar 15 ± 1 julios/cm2. El paciente debe permanecer en observación durante 24 horas después del procedimiento o hasta que el médico determine que se le puede dar de alta. No se debe usar ciclos adicionales de tratamiento con PHOTOFRIN® o con luz para tratar el cáncer papilar superficial de vejiga, debido al riesgo incrementado de contractura de vejiga. Cáncer esofágico o endobronquial: se debe administrar luz al tumor por medio de los Difusores de Fibra óptica OptiguideTM situados a través del canal de operación del endoscopio/broncoscopio aproximadamente 40 a 50 horas después de la administración de PHOTOFRIN®. Dosis de luz: la fotoactivación de PHOTOFRIN® es controlada por el total de energía lumínica (dosis de luz) administrada al sitio del tumor y depende de la indicación, de la siguiente manera: para tumores endobronquiales (obstructivos o superficiales): 200 julios/cm de longitud del tumor. Para tumores esofágicos: 300 julios/cm de longitud del tumor. El difusor cilíndrico distribuye uniformemente y en forma radial la luz láser en un patrón cilíndrico sobre toda la longitud de la terminal de la fibra óptica. Se aplica la siguiente ecuación de dosimetría de la luz.

Se recomienda que la salida total del difusor, medida por un medidor de energía de esfera integrada adecuado, se fije en [400 mW/cm xcm de longitud del difusor] que dará la dosis apropiada usando tiempos de exposición de ya sea 8 minutos, 20 segundos (tumores endobronquiales, 200 J/cm) o 12 minutos, 30 segundos (tumores esofágicos, 300 J/cm). Los difusores cilíndricos OptiguideTM están disponibles en varias longitudes (remítase al folleto OptiguideTM) y la longitud del terminal difusor debe corresponder a la longitud del tumor. Los tumores que difieren de las longitudes disponibles de difusores pueden requerir el uso múltiple de un solo difusor o el uso de dos o más difusores de diferentes longitudes. La longitud del difusor debe ser adecuada para evitar la exposición a la luz de tejido no maligno y prevenir la sobreexposición de tejido maligno tratado previamente. Se debe seleccionar los difusores o las combinaciones de difusores que disminuyan el tiempo de tratamiento del paciente. A continuación se dan ejemplos de longitudes de difusor/tamaños de tumor:

Los difusores cilíndricos pueden ser utilizados ya sea intersticial o intraluminalmente. Para tumores endobronquiales no circunferenciales que sean lo suficientemente blandos para ser penetrados, se prefiere la ubicación intersticial de la fibra óptica a la activación intraluminal, ya que este método produce mayor eficacia y mejores resultados con una menor exposición a la luz de la mucosa normal. Cuando se usa la técnica intersticial se debe insertar hasta un 90% de la longitud del difusor en la masa tumoral. Desbridamiento y retratamiento: en pacientes con tumores endobronquiales, es imprescindible un desbridamiento suave para remover los restos del tumor necrótico y limpiar las secreciones o tapones mucosos, previniendo así disnea, obstrucción, atelectasias e infección. Para cáncer esofágico, el desbridamiento es opcional ya que los residuos serán removidos naturalmente por acción peristáltica. El desbridamiento de los residuos se debe realizar dos días después del tratamiento con luz. Un desbridamiento vigoroso puede causar el sangrado del tumor. Se debe interrumpir el desbridamiento si el volumen de sangrado se incrementa, ya que esto puede indicar que el desbridamiento ha sobrepasado la zona de efecto del tratamiento con TFD. Los pacientes con tumores residuales pueden ser tratados nuevamente con luz láser en el momento del desbridamiento con las mismas dosis usadas en el tratamiento inicial. La segunda dosis de luz es administrada de 96 a 120 horas después de la inyección con PHOTOFRIN®. Los pacientes pueden recibir un segundo ciclo de TFD después de un mínimo de 30 días de la terapia inicial; se puede administrar hasta tres ciclos de TFD (con inyecciones separadas por un mínimo de 30 días). Antes de cada ciclo de tratamiento, se debe evaluar a los pacientes para detectar la presencia de una fístula traqueoesofágica o broncoesofágica o la posibilidad de que el tumor pueda estar invadiendo un vaso sanguíneo principal (ver Contraindicaciones). Displasia de alto grado en esófago de Barrett: aproximadamente 40 a 50 horas después de la administración de PHOTOFRIN® se debe administrar luz mediante un difusor de fibra óptica situado a través del canal central de un balón centralizador. La elección de la combinación del difusor óptico/balón dependerá de la longitud del esófago a tratar (Tabla 2).

Dosis de luz: la fotoactivación es controlada por la dosis total de luz administrada. El objetivo es exponer y tratar todas las áreas de DAG y el EB en toda su extensión. La dosis de luz administrada será de 130 J/cm de la longitud del difusor, usando un balón centralizador. Basándose en estudios preclínicos, el rango de intensidad de luz aceptable para las combinaciones de balón/difusor es de 175-270 mW/cm del difusor. Para calcular la dosis de luz, la siguiente ecuación específica de dosimetría de luz se aplica para todos los difusores de fibra óptica:

La Tabla 3 muestra las configuraciones que serán utilizadas para administrar la dosis en el menor tiempo (intensidad de luz de 270mW/cm). También se ha incluido una segunda opción (con intensidad de luz de 200 mW/cm) para el caso en que sea necesario acomodar láseres con capacidad total que no excede 2,5 W.

Administración de omeprazol: como tratamiento auxiliar en el EB con DAG, el omeprazol debe ser administrado un mínimo de 20mg dos veces al día o mayor si el médico tratante lo considera necesario, iniciando al menos dos días antes de la inyección con PHOTOFRIN®. Para información adicional, por favor remítase a la información de producto para el omeprazol. Pretratamiento de nódulos y post-tratamiento de áreas omitidas: los difusores de fibra óptica cortos (≤2,5cm) se deben usar para pretratar nódulos con 50 J/cm previamente al tratamiento regular con balón en la primera sesión de láser o para el retratamiento de áreas omitidas después de la primera sesión de luz. Para este tratamiento se usa el difusor de fibra óptica sin balón, y se debe usar una intensidad de luz de 400 mW/cm. La Tabla 4 muestra las salidas de energía de fibra óptica apropiadas y los tiempos de tratamiento usando una intensidad de luz de 400 mW/cm.

Los nódulos se deben pretratar a una dosis de luz de 50 J/cm de la longitud del difusor con un difusor de fibra óptica corto (≤2,5cm) ubicado directamente contra el nódulo, seguido por una aplicación de balón estándar, como se describe anteriormente. Primer ciclo de tratamiento: se trata un máximo de 7cm de la mucosa de Barrett en la primera sesión de luz, usando un balón centralizador y un difusor de fibra óptica de tamaños apropiados (Tabla 2). Siempre que sea posible el segmento seleccionado para la primera aplicación de luz debe contener todas las áreas de la DAG. Además, siempre que sea posible, el segmento de EB seleccionado para la primera aplicación debe incluir un margen de tejido normal de unos pocos milímetros en los extremos proximal y distal. Repetición de la Aplicación de Luz (Tratamiento de áreas Omitidas). Se puede administrar una segunda aplicación de luz a un segmento tratado previamente que muestre un área omitida (es decir, un área que no muestra suficiente respuesta de la mucosa), usando un difusor de fibra óptica corto (≤2,5cm) a la dosis de luz de 50 J/cm de la longitud del difusor (ver Tabla 4). El régimen de tratamiento está resumido en la Tabla 5. Los pacientes con EB > 7cm deben hacerse tratamiento de la longitud restante del epitelio de Barrett no tratada con un segundo ciclo de TFD al menos 90 días después.

Ciclos adicionales de tratamiento: los pacientes pueden recibir un segundo ciclo de TFD un mínimo de 90 días después de la terapia inicial; se puede administrar hasta tres ciclos de TFD (con inyecciones separadas por un mínimo de 90 días) a un segmento tratado previamente que aún muestre DAG, displasia de bajo grado (DBG) o metaplasia de Barrett, o a un segmento nuevo si el segmento de Barrett inicial era de > 7cm de longitud. Los segmentos tanto adicionales como residuales pueden ser tratados en la(s) misma(s) sesión(es) de luz administrada(s), siempre que la longitud total de los segmentos tratados con la combinación balón/difusor no sea mayor a 7cm. En el caso de un segmento esofágico tratado previamente, si no ha sanado lo suficiente y/o si la evaluación histológica de biopsias no es clara, el ciclo subsiguiente de TFD puede ser pospuesto por 1 a 2 meses más. Vigilancia: la terapia TFD va asociada a una vigilancia rigurosa con biopsias (biopsias jumbo de los cuatro cuadrantes cada 1-2cm) cada tres meses (hasta que se hayan registrado cuatro evaluaciones negativas; el seguimiento posterior puede ser programado cada 6 a 12 meses, según juicio de los médicos).
Contraindicaciones
La terapia fotodinámica con PHOTOFRIN® (Porfímero Sódico) está contraindicada en pacientes con porfiria o en pacientes con alergias conocidas a las porfirinas. La terapia fotodinámica está contraindicada en pacientes con tumores que invaden un vaso sanguíneo principal. La terapia fotodinámica está contraindicada en pacientes con fístulas traqueoesofágicas o broncoesofágicas existentes. Cáncer papilar de vejiga: los pacientes con una previa irradiación total de vejiga, o con una capacidad funcional vesical de menos de 200ml, no deben ser tratados con TFD en la vejiga; existe la posibilidad de contractura irreversible de vejiga producto de fibrosis incrementada. Los pacientes con tumores de vejiga coexistentes de un estadio mayor que T1, que tienen cáncer invasivo, no deben recibir TFD. Cáncer endobronquial: la terapia fotodinámica no es apropiada para el tratamiento de emergencia de pacientes con dificultad respiratoria severa aguda causada por una lesión endobronquial obstructiva ya que se necesitan de 40 a 50 horas entre la inyección de PHOTOFRIN® y el tratamiento con luz láser. Displasia de alto grado asociada con esófago de Barrett: la terapia fotodinámica no es apropiada para pacientes con várices esofágicas o gástricas o pacientes con úlceras esofágicas de diámetro mayor a 1cm.
Reacciones adversas
La piel de todos los pacientes que reciben PHOTOFRIN® (porfímero sódico) será fotosensible por 30 o más días (ver Precauciones). Las reacciones de fotosensibilidad son evitables con una educación adecuada del paciente. En estudios clínicos en cáncer la incidencia de fotosensibilidad fue de 20%; esta incidencia fue 68% en pacientes DAG en EB. Típicamente, estas reacciones fueron en su mayoría eritema leve a moderado, pero también incluyen inflamación, prurito, sensaciones de ardor, calor o surgimiento de ampollas. En un solo estudio de 24 individuos sanos ocurrió alguna evidencia de reacciones de fotosensibilidad en todos los individuos (incidencia del 100%). Se reportaron otras manifestaciones de piel menos comunes, tales como crecimiento incrementado del cabello, decoloración de la piel, nódulos, aumento de las arrugas y fragilidad aumentada de la piel. Estas manifestaciones pueden ser atribuidas a un estado de seudo porfiria (porfiria cutánea temporal inducida por medicamentos). También se ha reportado incomodidad ocular (sensibilidad al sol, luces intensas o de automóviles). La única reacción sistémica adicional conocida es estreñimiento. Las toxicidades asociadas con la TFD entre todas las indicaciones son locales principalmente, en el área inmediata que recibió la luz láser, y en ocasiones se extiende a tejidos adyacentes. Las reacciones locales/regionales son consistentes con una reacción inflamatoria inducida por el efecto fotodinámico (ver más adelante para reacciones específicas por indicación). Cáncer papilar de vejiga: los pacientes con cáncer papilar de vejiga pueden desarrollar síntomas irritativos transitorios (hasta de varias semanas) de vejiga luego de la TFD con PHOTOFRIN®. Se cree que esta respuesta pos-TFD es debida a la inflamación e incluye el aumento de la frecuencia urinaria (60% de los pacientes), hematuria (56%), disuria (36%), urgencia (32%) y dolor suprapúbico (20%). Se observaron otros síntomas urinarios comunes como estranguria (32%), edema genital (24%), incontinencia urinaria (20%) y nocturia (12%) e infección del tracto urinario (12%). Puede ocurrir una reducción transitoria en la capacidad de la vejiga; ocurrió una contractura irreversible de vejiga en un 20% de los pacientes, en un promedio de 99 días pos-TFD. Otras reacciones adversas, que se presentaron en ≥10% de los pacientes con cáncer papilar de vejiga, fueron ansiedad (12%), insomnio (20%), edema periférico (16%), dolor no específico (12%), náuseas (12%) y estreñimiento (12%). Cáncer esofágico: en un ensayo clínico que involucraba pacientes con cáncer esofágico parcialmente obstructivo, la TFD con PHOTOFRIN® fue comparada con la ablación térmica con el láser Nd:YAG. Los eventos adversos que se presentaron significativamente más a menudo en pacientes tratados con TFD que en los tratados con Nd:YAG (aparte de la fotosensibilidad) fueron fiebre (33% versus 10%, respectivamente), derrame pleural (28% versus 6%), insuficiencia respiratoria (10% versus 1%), anemia (26% versus 12%), y estreñimiento (23% versus 9%). Exceptuando la anemia y la insuficiencia respiratoria, estas reacciones fueron generalmente leves o moderadas en severidad y de fácil manejo. La anemia se manejó con transfusiones y fue más común en pacientes con tumores grandes ( > 10cm) y con tumores en el área baja del esófago. La etiología de la insuficiencia respiratoria no es clara. Se cree que la fiebre y el derrame pleural, así como el dolor (22% versus 20%), el edema esofágico (6% versus 2%) y la fibrilación auricular (8% versus 4%) son manifestaciones de una reacción inflamatoria local/regional. El edema esofágico se presentó más frecuentemente cuando el tumor estaba localizado en el tercio superior del esófago; la fibrilación auricular tuvo más posibilidad de ocurrir cuando el tumor estaba en el tercio medio del esófago. Otras reacciones adversas que se presentaron comúnmente ( > 10 % de cada grupo de pacientes) tanto en el grupo TFD como en el grupo láser Nd:YAG fueron insomnio (14% versus 9%), dolor abdominal (19% versus 11%), hematemesis (11% versus 7%), náuseas (21% versus 15%), vómito (16% versus 8%), disnea (18 versus 15%), neumonía (16% versus 13%), y dolor torácico (23% versus 19%). Algunos de estos eventos adversos reflejan síntomas del cáncer esofágico o condiciones concurrentes, como enfermedad respiratoria, aunque pueden haber sido exacerbadas por algún tratamiento. Cáncer endobronquial: los eventos adversos reportados en 5% o más de los pacientes (n=99) con cáncer pulmonar endobronquial de células no pequeñas estuvieron más comúnmente asociados con el sistema respiratorio; su relación con la terapia no es clara: disnea (32%), tos (17%), neumonía (13%), hemoptisis no fatal (12%), bronquitis (11%), hemoptisis masiva fatal (10%), esputo incrementado (9%) e insuficiencia respiratoria (7%). Otros eventos frecuentes fueron reacción fotosensible (20%), fiebre (15%), dolor torácico (9%), insomnio (7%), ansiedad (5%) y constipación (5%). Se presentan reacciones inflamatorias transitorias en aproximadamente 10% de los pacientes y se manifiestan como fiebre, bronquitis, dolor torácico y disnea. La mayoría de los casos de bronquitis ocurrieron dentro de la primera semana de tratamiento y todos menos uno fueron de intensidad leve o moderada. Los eventos usualmente se resolvieron en 10 días con terapia antibiótica. El empeoramiento relacionado con el tratamiento de la disnea es generalmente transitorio y autolimitado. El desbridamiento del área tratada es obligatorio para remover exudados y tejido necrótico. La insuficiencia respiratoria que amenaza la vida posiblemente debida a la terapia ocurrió en el 3% de los pacientes tratados con la TFD y en el 2% de los pacientes tratados con ablación térmica con Nd:YAG (ver Advertencias y Precauciones). Hubo una tendencia a una tasa más alta de hemoptisis fatal (HMF) que ocurrió en el brazo TFD (10%) versus Nd:YAG (5%); sin embargo, la tasa de HMF que se presentó en los primeros 30 días de tratamiento fue la misma para la TFD y Nd:YAG (4% de los eventos totales, 3% de los eventos asociados con el tratamiento) y la supervivencia mediana fue similar en los dos grupos (TFD 174 días, Nd:YAG 161 días). Los pacientes que han recibido radioterapia tienen una mayor incidencia de HMF después del tratamiento con TFD y otras formas de terapia local que pacientes que no han recibido terapia de radiación, pero los análisis sugieren que este riesgo incrementado puede ser debido a los factores de pronóstico asociado como el tener un tumor recurrente y de localización central. La incidencia de HMF en pacientes tratados previamente con radioterapia fue de un 21% (6/29) en el grupo de TFD y de 10% (3/29) en el grupo Nd:YAG. Las características de pacientes en alto riesgo de HMF están descritas en Advertencias. Otros eventos adversos serios y notables que se observaron en menos de un 5% de los pacientes con cáncer endobronquial obstructivo tratados con TFD incluyeron derrame pleural, trombosis, embolismo y absceso pulmonares. También se ha reportado, en un paciente por cada grupo, falla cardíaca, sepsis y posible accidente cerebrovascular. Su relación con la terapia es incierta. En pacientes con tumores endobronquiales superficiales, los eventos adversos fueron similares en naturaleza a aquellos reportados en pacientes con la enfermedad en un estadio avanzado, pero leves en intensidad y mucho menos frecuentes. Cincuenta y uno de los 102 pacientes (50%) experimentaron un evento adverso, y dos tercios de éstos estuvieron relacionados con el sistema respiratorio. Una reacción de mucositis ocurrió más frecuentemente en pacientes con tumores superficiales; un quinto de los pacientes experimentó manifestaciones de mucositis, tales como edema, exudación y obstrucción. La obstrucción (tapón mucoso) es removida fácilmente con succión o fórceps. La mucositis puede ser minimizada evitando la exposición de tejido normal a la luz excesiva (ver Precauciones). Tres pacientes experimentaron disnea que amenaza la vida: a uno se le administró una dosis doble de luz, uno fue tratado concurrentemente en los dos bronquios principales y el otro había tenido neumonectomía previa y fue tratado en la única vía respiratoria que quedaba (ver Advertencias). Además, se presentó hemoptisis fatal masiva en los primeros treinta días de tratamiento en un paciente que había recibido braquiterapia endobronquial previa. Se requirió la colocación de una prótesis (stent) en el 3% de los pacientes debido a estrechamiento endobronquial. Displasia de alto grado asociada con esófago de Barrett: en un ensayo clínico, la TFD con PHOTOFRIN® más omeprazol (TFD + OM) fue comparada con un grupo de control de pacientes que recibían omeprazol solo (OM únicamente) en la producción de una completa ablación de la displasia de alto grado (DAG) en pacientes con esófago de Barrett (EB). La mayoría de pacientes (99%) del grupo PHOTOFRIN® TFD + OM reportó eventos adversos al tratamiento emergente (sin importar la asociación con el tratamiento) comparado con el 74% de los pacientes del grupo OM únicamente. Los eventos adversos que se presentaron significativamente más a menudo en el grupo PHOTOFRIN® TFD +OM que en el grupo OM únicamente ( > 10% en cualquier grupo de pacientes) fueron reacciones de fotosensibilidad (68% versus 0%), estrechamiento/disminución esofágica (40% versus 1%), vómito (38% versus 6%), estreñimiento (27% versus 7%), dolor torácico (25% versus 12%), fiebre (24% versus 4%), dolor abdominal superior o inferior (20% versus 6%), disfagia (19% versus 1%), náuseas (14% versus 7%), deshidratación (12% versus 3%), hipo (11% versus 0%) y disnea (10% versus 4%). Otras reacciones adversas que ocurrieron frecuentemente en ambos grupos ( > 10% en cualquier grupo de pacientes) fueron diarrea (16% versus 10%) y cefalea (11% versus 9%). Otros eventos adversos reportados incluyeron derrame pleural (6% versus 0%) y fibrilación auricular (3% versus 1%). La estenosis esofágica como resultado de TFD en DAG en EB es un evento colateral común. La estenosis esofágica incluye disminución esofágica, definida como una disminución del lumen sin disfagia de comida sólida y que no requiere dilatación, y estrechamientos esofágicos, definidos como disminución fija del lumen con disfagia de comida sólida y que requiere dilatación. La mayoría de estenosis esofágicas reportadas en el grupo PHOTOFRIN® TFD + OM fueron de intensidad leve o moderada (55% leve, 37% moderada). Aproximadamente el 8% de los eventos fueron de intensidad severa. La mayoría de estrechamientos esofágicos reportados en el grupo PHOTOFRIN® TFD + OM fueron reportados durante el Ciclo 2 del tratamiento. Se consideró que todos los estrechamientos esofágicos estaban asociados con el tratamiento. La mayoría de los estrechamientos esofágicos fueron manejables con dilataciones.
Precauciones
Fotosensibilidad: todos los pacientes que reciben PHOTOFRIN® serán fotosensibles durante 30 o más días y deben observar precauciones para evitar la exposición de los ojos y la piel a la luz directa del sol o luz artificial brillante y enfocada (de lámparas de examen, lámparas dentales, lámparas de quirófano, reflectores, lámparas halógenas, etc.). Algunos pacientes pueden continuar fotosensibles durante 90 o más días. Las pantallas solares UV convencionales no tienen ningún valor en la protección contra las reacciones de fotosensibilidad ya que la fotoactivación es causada por la luz visible. Cuando estén en exteriores, los pacientes deben vestir ropa protectora y lentes de sol oscuros. La fotosensibilidad se debe al medicamento residual que estará presente en todas las partes de la piel. Sin embargo, la exposición de la piel a luz ambiental interior es beneficiosa, pues el medicamento que subsiste será desactivado gradualmente y de forma segura a través de una reacción de fotoeliminación. Por lo tanto, los pacientes no deben permanecer en un cuarto oscuro durante este período y se les debe incitar a que expongan su piel a luz ambiental interior. El nivel de fotosensibilidad variará en las diferentes áreas del cuerpo, dependiendo de la extensión de la previa exposición a la luz. Antes de exponer cualquier área de la piel a la luz directa del sol o a luz interior intensa, el paciente debe comprobar si subsiste fotosensibilidad residual. Se debe exponer un área pequeña de piel a la luz solar durante 10 minutos. Si no ocurre ninguna reacción de fotosensibilidad (eritema, edema, surgimiento de ampollas) dentro de 24 horas, el paciente puede reiniciar sus actividades normales en exteriores gradualmente, siguiendo las precauciones inicialmente y permitiendo gradualmente una mayor exposición. Si ocurre alguna reacción de fotosensibilidad dentro del tiempo de la prueba de piel, el paciente debe continuar con las mismas precauciones por dos semanas más antes de hacer una nueva prueba. El tejido alrededor de los ojos puede ser más sensible y, por lo tanto, no se recomienda el uso de la cara para la prueba. Si los pacientes viajan a un área geográfica diferente y que tenga una mayor radiación solar, deben probar nuevamente su nivel de fotosensibilidad. Sensibilidad ocular: se ha reportado incomodidad ocular, descrita comúnmente como sensibilidad al sol, luces intensas o de automóviles, en pacientes que recibieron PHOTOFRIN®. Durante 30 días y cuando estén en exteriores, los pacientes deben llevar lentes de sol oscuros, que tengan un promedio de transmisión de luz blanca de < 4%. Dificultad respiratoria: los pacientes con lesiones endobronquiales deben ser monitoreados cuidadosamente para la detección de cualquier evidencia de dificultad respiratoria durante el período entre la terapia con luz láser y la broncoscopia obligatoria de desbridamiento. Puede haber inflamación y mucositis como resultado de la exposición de tejido normal a demasiada luz. La vía respiratoria también puede obstruirse por restos necróticos. Si se presenta dificultad respiratoria, el médico debe estar preparado para llevar a cabo inmediatamente una broncoscopia para retirar las secreciones y los restos y despejar la vía respiratoria. Uso antes o después de la radioterapia: si se va a usar TFD antes o después de la radioterapia, se debe dejar pasar suficiente tiempo entre las dos terapias para asegurar que la respuesta inflamatoria producida por el primer tratamiento ha menguado antes de comenzar con el segundo tratamiento. La respuesta inflamatoria a la TFD dependerá del tamaño del tumor y de la extensión del tejido normal circundante que recibe luz. Se recomienda que se deje pasar de dos a cuatro semanas después de la TFD antes de comenzar la radioterapia. Asimismo, si la TFD va a ser administrada después de la radioterapia, la reacción inflamatoria aguda a la radioterapia usualmente disminuye dentro de las cuatro semanas siguientes, después de las cuales se puede administrar la TFD. Dolor torácico: como resultado del tratamiento con TFD con cáncer esofágico o endobronquial, los pacientes pueden quejarse de dolor torácico subesternal por las respuestas inflamatorias en el área de tratamiento. Este dolor puede ser de suficiente intensidad para ameritar la prescripción a corto plazo de analgésicos opiáceos. Estrechamiento esofágico: la estenosis esofágica como resultado de la TFD en DAG en EB es un efecto colateral común. La estenosis esofágica incluye disminución y estrechamientos esofágicos. Una disminución esofágica fue definida como una disminución del lumen sin disfagia de comida sólida y que no requiere dilatación. Un estrechamiento esofágico fue definido como una disminución fija del lumen con disfagia de comida sólida y que requiere dilatación. En el estudio axial se reportaron 128 eventos de estenosis esofágica en el grupo PHOTOFRIN TFD + OM (55% leve, 37% moderado, 8% severo). Los estrechamientos esofágicos ocurrieron en 36% de los pacientes en los seis meses siguientes a la TFD y se manejaron apropiadamente con dilataciones (ver Estudios clínicos). Se puede necesitar múltiples dilataciones de los estrechamientos esofágicos. Se debe tener especial cuidado durante la dilatación para evitar la perforación del esófago. Una alta proporción de pacientes que desarrollaron estrechamiento esofágico que recibieron un pretratamiento de nódulos previo al evento (49%) fue comparada con los pacientes que no desarrollaron estrechamientos esofágicos durante el estudio (37%). A una alta proporción de pacientes que desarrollaron estrechamiento esofágico se les trató dos veces un segmento de mucosa (82%) en comparación con los pacientes que no desarrollaron estrechamiento esofágico (52%). Por lo tanto, el pretratamiento de nódulos y retratamiento del mismo segmento de mucosa más de una vez puede influenciar el riesgo de desarrollar un estrechamiento esofágico. La TFD con PHOTOFRIN® debe ser aplicada por médicos entrenados en el uso endoscopio de la TFD con PHOTOFRIN® y solamente en instalaciones equipadas apropiadamente para el procedimiento. Otros: la TFD no ha sido estudiada en pacientes con síntomas cardiopulmonares significativos. No se conoce el efecto en estos pacientes. Interacciones con medicamentos: no hay información clínica concerniente a las interacciones entre medicamentos que involucren PHOTOFRIN®. Sin embargo, es posible que el uso concomitante de otros agentes que producen reacciones de fotosensibilidad (por ejemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, agentes hipoglicémicos de sulfonilurea, diuréticos tiazídicos, griseofulvina y fluoroquinolonas) tenga el potencial de incrementar la reacción de fotosensibilidad. Dado que se cree que los efectos básicos de la TFD involucran vasoconstricción y activación y agregación de las plaquetas al sitio de tratamiento, así como la generación de especies activas de oxígeno, se espera que los tratamientos que alteran el flujo sanguíneo o la disponibilidad de oxígeno afecten la efectividad de la TFD. Los datos de modelos animales y estudios de cultivos tisulares in vitro sugieren lo siguiente: antagonistas del receptor del tromboxano A2, los inhibidores de la tromboxano-sintasa, los fármacos que extinguen las especies activas de oxígeno, y los compuestos que reaccionan con radicales hidroxilos, incluyendo al dimetil sulfóxido (DMSO), etanol, formato y manitol, han demostrado disminuir la efectividad de la TFD. Los esteroides administrados 24 a 48 horas después de la TFD mejoraron los efectos antitumorales, mientras que los esteroides administrados concomitantemente inhibieron el efecto de la TFD. Los estudios animales o in vitro que involucraron terapia de combinación de TFD y agentes antineoplásicos estándar (incluyendo doxorrubicina, mitomicina C y BCG para cáncer de vejiga, y mitomicina C en una línea de células de cáncer de colon) dieron como resultado un incremento en la efectividad comparadas con terapias únicas. Similarmente, las combinaciones de TFD con PHOTOFRIN® y diferentes fotosensibilizantes con diferentes propiedades de biodistribución (incluyendo sulfonato de tetrafenilporfina) dieron como resultado una mejor erradicación del tumor en un modelo de tumor mamario múrido. Uso durante el embarazo: no hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. PHOTOFRIN® debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto. Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar un método efectivo de contraconcepción durante la terapia, y deben practicarse un examen de embarazo antes del tratamiento. Madres lactantes: se desconoce si la droga es excretada en la leche humana. Por lo tanto, las mujeres que reciben PHOTOFRIN® no deben amamantar. Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y efectividad en niños. Uso en pacientes ancianos: aproximadamente un 70% de los pacientes tratados con TFD usando PHOTOFRIN® en pruebas clínicas tenían más de 60 años de edad. No hubo diferencia aparente en la efectividad o seguridad en estos pacientes comparados con gente más joven. No se requiere una modificación de la dosis basada en la edad.
Advertencias
Se debe tomar precauciones después de inyección con PHOTOFRIN® para evitar la exposición de los ojos y la piel a la luz directa del sol o a luz interior intensa (ver Precauciones e Información al paciente). Cáncer esofágico: si el tumor esofágico está invadiendo la tráquea o el árbol bronquial, la probabilidad de fístula traqueoesofágica o broncoesofágica como resultado del tratamiento es suficientemente alta como para que la TFD no esté recomendada. Los pacientes con várices esofágicas deben ser tratados con extrema precaución. No se debe exponer el área varicosa a luz directa dado el alto riesgo de sangrado. Cáncer endobronquial: se debe estimar si los pacientes tienen la posibilidad de que un tumor esté invadiendo un vaso sanguíneo pulmonar (ver Contraindicaciones). Dentro de los pacientes con un alto riesgo de hemoptisis fatal se incluyen los que tienen tumores grandes y de localización central, los que tienen tumores cavitarios o que tienen tumores extensivos extrínsecos a los bronquios. Si el tumor endobronquial invade profundamente la pared bronquial, existe la posibilidad de que se forme una fístula tras la resolución del tumor. La terapia fotodinámica debe ser usada con extrema precaución en los tumores endobronquiales localizados en lugares donde la inflamación inducida por el tratamiento pueda obstruir la vía aérea principal, por ejemplo, tumores largos o circunferenciales de la tráquea, tumores de la carina que involucren circunferencialmente el tronco principal de ambos bronquios, o los tumores circunferenciales en el tronco bronquial principal en pacientes con neumonectomía previa. Displasia de alto grado asociada con esófago de Barrett: se desconoce el efecto a largo plazo con esta terapia. Siempre existe la posibilidad de que sobrevivan células cancerígenas o de dejar epitelio anormal residual debajo del nuevo epitelio escamoso, factores que enfatizan el riesgo de ignorar el cáncer en pacientes con estas condiciones y la necesidad de un seguimiento riguroso continuo a pesar de la apariencia endoscópica de reepitelización escamosa completa. El seguimiento del estudio principal en el momento de la aprobación fue de un mínimo de dos años (con un rango de 2 a 3,6 años).
Sobredosificación
Sobredosis de PHOTOFRIN®: no hay información de situaciones de sobredosis que involucren PHOTOFRIN®. Dos dosis de medicamento de 2mg/kg, administradas con dos días de diferencia (10 pacientes), y tres dosis de 2mg/kg administradas en dos semanas (un paciente), más altas de lo recomendado, fueron toleradas sin reacciones adversas notables. No se conocen los efectos de la sobredosis en la duración de la fotosensibilidad. El tratamiento láser no debe darse si se administra una sobredosis de PHOTOFRIN®. En el evento de una sobredosis, los pacientes deben proteger sus ojos y piel de la luz directa del sol y de la iluminación interior intensa durante 30 días. Pasado este tiempo, los pacientes deber hacerse una prueba para detectar la fotosensibilidad residual (ver Precauciones). PHOTOFRIN® no puede ser eliminado por diálisis. Aún no se han reportado casos en que haya habido sobredosis no tratada. Ante esta eventualidad concurrir al hospital o comunicarse con los Centros de Toxicología: Htal. de Niños R. Gutiérrez Tel. (011) 4962-6666/2247. Htal. P. de Elizalde Tel. (011) 4300-2115. Htal. Fernández Tel. (011) 4601-5555 y Htal. A. Posadas Tel. (011) 4658-7777/4654-6648. Sobredosis de luz láser luego de la inyección con PHOTOFRIN®: Cáncer papilar de vejiga: la fotoradiación de toda la vejiga con niveles de luz que exceden la dosis recomendada puede incrementar los síntomas urinarios adversos presentados después del tratamiento con TFD, y puede crear contractura irreversible de vejiga en algunos pacientes. Cáncer esofágico: no hay información de sobredosis de luz láser luego de la inyección con PHOTOFRIN® en pacientes con carcinoma esofágico. Cáncer endobronquial: se han administrado dosis de luz de dos o tres veces la dosis recomendada a unos pocos pacientes con tumores endobronquiales superficiales. Un paciente experimentó disnea que amenaza la vida y los otros no tuvieron complicaciones notables. Se puede esperar síntomas incrementados y daño del tejido normal luego de una sobredosis de luz. Displasia de alto grado asociada con esófago de Barrett: no hay información sobre la sobredosis luego de la inyección de PHOTOFRIN® en pacientes con Esófago de Barrett.
Información adicional
Información farmacéutica: nombre del principio activo: porfímero sódico. Fórmula estructural:

Esta sustancia es una mezcla de oligómeros formados por enlaces de éster y éster de hasta 8 unidades de porfirina. Descripción: el porfímero sódico liofilizado es un polvo cristalino que va de un rojo oscuro a marrón rojizo, y que es higroscópico. La solubilidad acuosa del porfímero sódico es al menos de 25mg/ml en el rango de pH de 7-8. El porfímero sódico precipita a un pH menor a 5. Es soluble en metanol e insoluble en cloruro de metileno. El porfímero sódico no tiene punto de fusión y se descompone por encima de los 250°C. Composición: cada vial de PHOTOFRIN® (porfímero sódico) contiene 15mg o 75mg de porfímero sódico como torta o polvo estéril liofilizado. El hidróxido de sodio y/o el ácido clorhídrico son usados en el proceso de manufactura para ajustar el pH. No contiene preservativos antimicrobianos o excipientes de formulación. Almacenamiento: el PHOTOFRIN® liofilizado no reconstituido se debe almacenar entre 15° y 25°C. Reconstitución: PHOTOFRIN® en vial de 75mg o 15mg debe ser reconstituido con dextrosa al 5% para inyección USP, dando como resultado una concentración final de 2,5mg de porfímero sódico por ml, como se indica a continuación.

Almacenar las soluciones reconstituidas entre 2° y 8°C, protegidas de la luz. Desechar la porción no usada después de 24 horas. Incompatibilidades: PHOTOFRIN® sólo debe ser reconstituido con dextrosa al 5% en agua. PHOTOFRIN® no debe ser mezclado con otros medicamentos en la misma solución. Instrucciones especiales. Derrames y desechos: los derrames de PHOTOFRIN® deben ser limpiados con un paño húmedo, y se recomienda usar guantes de caucho y protección para los ojos. Se debe evitar el contacto con los ojos y la piel. Todos los materiales contaminados deben ser desechados en una bolsa de polietileno de forma consistente con las regulaciones locales. Exposición accidental: PHOTOFRIN® no es un irritante ocular ni dérmico primario. Dado su potencial para inducir fotosensibilidad, PHOTOFRIN® puede ser un irritante de los ojos y/o piel en presencia de luz intensa. Es importante evitar el contacto con los ojos y la piel durante su preparación y/o administración. Así como con la sobredosis terapéutica, cualquier persona expuesta accidentalmente debe ser protegida de la luz intensa.
Información al paciente
La terapia fotodinámica está indicada para la ablación de células cancerosas y precancerosas y usa un medicamento fotosensibilizante llamado PHOTOFRIN®, en combinación con un sistema de administración de luz láser. Cuando se inyecta en forma intravenosa, PHOTOFRIN® tiende a ser retenido por un período más largo por las células cancerosas que por la mayoría de los otros tejidos, minimizando así cualquier efecto en el tejido normal. La exposición del medicamento a la luz causa una reacción química que resulta en la destrucción de las células cancerosas que contienen el medicamento. Además de la retención por las células cancerosas, PHOTOFRIN® es retenido por la piel por un período, normalmente de cuatro a seis semanas. Debido a esta retención por la piel, el principal efecto colateral de PHOTOFRIN® es la fotosensibilidad de la piel. La exposición sin protección de la piel a luz directa del sol o luz interior enfocada puede resultar en eritema o el surgimiento de ampollas. También se ha reportado incomodidad ocular, descrita comúnmente como sensibilidad al sol, luces intensas o de automóviles, en pacientes que recibieron PHOTOFRIN®. Por lo tanto, luego de la inyección de PHOTOFRIN®, se debe aconsejar a los pacientes que tomen precauciones para proteger los ojos y la piel de

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