Prospecto PERJETA®

Composición
Cada vial de 20 ml, con 14 ml de concentrado para solución para infusión, contiene 420 mg de pertuzumab (30 mg/ml), en un excipiente compuesto por L-histidina 43,5 mg, ácido acético glacial 9,2 mg, sacarosa 575,1 mg, polisorbato 20: 2,8 mg y agua para inyectables c.s.p. 14 ml. Un vial contiene 420 mg de pertuzumab en total. La concentración de la solución final de Perjeta debe ser aproximadamente de 3,36 mg/ml (840 mg/250 ml) para la dosis inicial y de 1,68 mg/ml (420 mg/250 ml) para la dosis de mantenimiento (véase Conservación, Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).
Farmacología
Código ATC: L01XC13. Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal, inhibidor de la dimerización de HER2. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Perjeta es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se dirige específicamente al dominio de dimerización extracelular (subdominio II) de la proteína del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y, de este modo, bloquea la heterodimerización dependiente de ligando de HER2 con otros miembros de la familia HER, entre ellos EGFR, HER3 y HER4. Como consecuencia, Perjeta inhibe la señalización intracelular iniciada por ligando a través de dos vías de señalización principales, la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) y la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K). La inhibición de estas vías de señalización puede inducir la detención del crecimiento celular y apoptosis, respectivamente. Además, Perjeta interviene en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Mientras que Perjeta en monoterapia inhibió la proliferación de las células tumorales humanas, su administración como tratamiento combinado con Herceptin® aumentó significativamente la actividad antitumoral en los modelos de xenoinjertos que sobreexpresan HER2. Eficacia y seguridad clínica: La eficacia de Perjeta en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo se demostró en un ensayo comparativo aleatorizado Fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico y en dos estudios Fase II (uno de rama única en pacientes con cáncer de mama metastásico y otro comparativo aleatorizado en el que se administró tratamiento neoadyuvante). Cáncer de mama metastásico: Perjeta en combinación con Herceptin® y docetaxel: WO20698 (CLEOPATRA): es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, Fase III que incorporó a 808 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o locamente recurrente irresecable, que no recibieron tratamiento previo anti-HER2 o quimioterapia para su enfermedad metastásica. Las pacientes con factores de riesgo cardíacos de importancia clínica no se incluyeron (véase Precauciones). Debido a la exclusión de pacientes con metástasis óseas no existen datos disponibles de la acción de Perjeta sobre las mismas. Se dispone de escasa información en pacientes con enfermedad localmente recidivante irresecable. Las pacientes fueron aleatorizadas 1:1 para recibir placebo + Herceptin® + docetaxel o Perjeta + Herceptin® + docetaxel. Se administró una dosis estándar de Perjeta y Herceptin® en una pauta cada 3 semanas. Los pacientes recibieron tratamiento con Perjeta y Herceptin® hasta la progresión de la enfermedad, retiro de consentimiento o toxicidad no controlable. Docetaxel se administró en una dosis inicial de 75 mg/m2 como infusión intravenosa cada 3 semanas durante al menos 6 ciclos. La dosis de docetaxel podía incrementarse a 100 mg/m2 según el criterio del Investigador si se observaba buena tolerancia de la dosis inicial. Al momento de realizar el análisis primario de eficacia, el grupo tratado con placebo había recibido un promedio de 16,2 ciclos del tratamiento del estudio, mientras que el grupo tratado con Perjeta había recibido un promedio de 19,9 ciclos. El criterio de valoración primario del estudio fue la sobrevida libre de progresión, de acuerdo con la evaluación de un Centro de Revisión Independiente y definida como el período de tiempo transcurrido desde la distribución aleatoria de los pacientes hasta la fecha de la progresión de la enfermedad o muerte (por cualquier causa) que hubiere ocurrido en las 18 semanas posteriores a la última evaluación tumoral. Los criterios de valoración secundarios de eficacia fueron la sobrevida global, la sobrevida libre de progresión (evaluada por el Investigador), la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta, y el tiempo transcurrido hasta la progresión de los síntomas, según el Cuestionario para la calidad de vida (FACT B). Las características demográficas fueron uniformes (la mediana de la edad fue 54 años, la mayoría de los pacientes eran caucásicos [59%] y todos eran mujeres con excepción de 2). Aproximadamente la mitad de los pacientes de cada grupo de tratamiento había desarrollado enfermedad positiva para receptores hormonales (definida como receptor de estrógenos positivo y/o receptor de progesterona positivo) y aproximadamente la mitad de los pacientes en cada grupo de tratamiento había recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo (192 pacientes [47,3%] en el grupo tratado con placebo comparado con 184 pacientes [45,8%] en el grupo tratado con Perjeta. La mayoría había recibido previamente tratamiento con antraciclinas y un 11% de todas las pacientes fueron tratadas anteriormente con Herceptin®. Un total de 43 % de pacientes de ambos grupos de tratamiento habían recibido previamente radioterapia. La FEVI mediana de los pacientes al inicio fue de 65,5% (rango 50 % - 88 %) en ambos grupos. Al momento de realizar el análisis primario de eficacia, un total de 242 pacientes (59%) en el grupo tratado con placebo y 191 (47,5%) en el grupo tratado con Perjeta habían presentado enfermedad progresiva confirmada por un Centro de Revisión Independiente o habían fallecido dentro de las 18 semanas de su última evaluación tumoral. Los resultados de eficacia del ensayo WO20698 (CLEOPATRA) están resumidos en la Tabla 1. Se demostró una mejoría estadísticamente significativa de la sobrevida libre de progresión evaluada por un Centro de Revisión Independiente en el grupo tratado con Perjeta comparado con el grupo tratado con placebo (véase Figura 1). Los resultados de la sobrevida libre de progresión evaluada por el Investigador fueron similares a los de la observada por el Centro de Revisión Independiente.

Se observaron resultados similares en todos los subgrupos preespecificados, incluso en los subgrupos estratificados por región geográfica y tratamiento de novo para cáncer de mama metastásico o adyuvante/neoadyuvante previo (véase Figura 1). Un análisis exploratorio adicional posterior mostró que en los pacientes tratados previamente con Herceptin® previamente (n=88), el hazard ratio para la sobrevida libre de progresión evaluada por el Centro de Revisión Independiente fue de 0,62 (IC 95% 0,35; 1,07) comparado con 0,60 (IC 95% 0,43; 0,83) en los pacientes que habían recibido tratamiento previo que no incluía Herceptin® (n=288).


En el análisis de sobrevida global realizado un año después del análisis primario de eficacia, habían fallecido 267 pacientes con más muertes ocurridas en el grupo tratado con placebo que en el grupo tratado con Perjeta. Se demostró un beneficio en la sobrevida global estadísticamente significativo a favor del grupo tratado con Perjeta (véase Figura 2).


No se registraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en la calidad de vida relacionada con la salud, de acuerdo con los índices FACT-B TOI-PFB. Información adicional de apoyo procedente de ensayos clínicos: BO17929 - Estudio de rama única para cáncer de mama metastásico: Ensayo de Fase II, no aleatorizado, realizado en pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores habían progresado durante la terapia con Herceptin®. El tratamiento con Perjeta y Herceptin® tuvo una tasa de respuesta de 24,2 %, y además un 25,8% de las pacientes experimentaron una estabilización de la enfermedad que duró por lo menos 6 meses, indicando que Perjeta es activo después de la progresión a Herceptin®. WO20697 (NeoSphere) - Ensayo aleatorizado comparativo con tratamiento neoadyuvante: Ensayo de Fase II, multicéntrico, aleatorizado, que incorporó 417 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo diagnosticado de novo, temprano, inflamatorio, localmente avanzado, que no habían recibido tratamiento previo con Herceptin®. Antes de la intervención quirúrgica, se aleatorizó a las pacientes a uno de los cuatro grupos de tratamiento, como se indica en la Tabla 2. La variable principal del estudio fue la tasa de respuesta patológica completa (RpC) después del tratamiento neoadyuvante. Los resultados de eficacia se enumeran en la Tabla 2.


Inmunogenicidad: Los pacientes del ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA) se sometieron a análisis de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) frente a Perjeta en múltiples intervalos de tiempo. Aproximadamente, el 2,8 % (11/386) de los pacientes tratados con Perjeta y el 6,2 % (23/372) de los tratados con placebo dieron positivo para ATA. De estos 34 pacientes, ninguno tuvo reacciones graves (Grado 4 NCI-CTCAE) a la infusión o reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia) claramente relacionadas con ATA. Sin embargo, en 2 de 366 pacientes tratados con Perjeta (0,5 %) en ensayos de Fases I y II se registraron reacciones de hipersensibilidad de Grado 3 relacionadas con ATA detectables. Actualmente no existen datos suficientes para evaluar los efectos de ATA en la eficacia de Perjeta en combinación con Herceptin® y docetaxel. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar resultados de ensayos realizados con Perjeta en todos los subgrupos de pacientes pediátricos en cáncer de mama (véase Dosificación). Propiedades farmacocinéticas: El análisis de farmacocinética poblacional se realizó en 481 pacientes de diferentes ensayos clínicos (Fases I, II y III), con varios tipos de tumores avanzados que habían recibido Perjeta en monoterapia o en combinación, con un rango de dosis entre 2 y 25 mg/kg administrados en infusión intravenosa de 30-60 minutos cada 3 semanas. Absorción: Perjeta es administrado en infusión intravenosa. No se llevaron a cabo ensayos con otras vías de administración. Distribución: En todos los ensayos clínicos, el volumen de distribución del compartimiento central (Vc) y periférico (Vp) de un paciente típico, fue de 3,11 litros y de 2,46 litros, respectivamente. Biotransformación: El metabolismo de Perjeta no ha sido estudiado directamente. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo. Eliminación: La mediana del clearance de Perjeta fue de 0,235 litros/día y la de la vida media de 18 días. Linealidad/No linealidad: Se obtuvo una farmacocinética lineal con Perjeta dentro del rango de dosis recomendado. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de Perjeta en esta población. Pacientes de edad avanzada: Sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional, no se observó una diferencia significativa de la farmacocinética de Perjeta entre los pacientes < 65 años (n=306) y aquéllos ≥ 65 años (n=175). Pacientes con insuficiencia renal: No se ha realizado un ensayo específico de Perjeta en insuficiencia renal. Sobre la base de los resultados del análisis de farmacocinética poblacional, la exposición de Perjeta en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina [CLcr] 60 a 90 ml/min, n=200) y con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 a 60 ml/min, n=71) fue similar a la de aquéllos con función renal normal (CLcr mayor de 90 ml/min, n=200). No se observó relación entre el clearance y la exposición de Perjeta en el rango de CLcr (27 a 244 ml/min). Otras poblaciones especiales: El análisis farmacocinético de la población no registró diferencias farmacocinéticas según edad, sexo y etnia (japoneses comparados con no japoneses). Los valores iniciales de albúmina y peso corporal magro fueron las covariables más significativas que influyeron sobre el clearance. Este se redujo en los pacientes con concentraciones iniciales de albúmina superiores y se incrementó en los pacientes con mayor peso corporal magro. No obstante, los análisis de sensibilidad realizados con la dosis recomendada y el esquema de administración de Perjeta demostraron que con los valores extremos de estas dos covariables, no se produjo un impacto significativo en la posibilidad de alcanzar el objetivo de las concentraciones en estado estacionario identificadas en los modelos preclínicos de xenoinjertos tumorales. Por lo tanto, de acuerdo con estas covariables, no es necesario ajustar la dosis de Perjeta. Datos preclínicos sobre seguridad: No se han realizado estudios de fertilidad en animales para evaluar el efecto de Perjeta. En los estudios de toxicidad con dosis repetidas realizados en macacos cynomolgus, no se puede obtener una conclusión definitiva de las reacciones adversas sobre los órganos reproductores masculinos. Se han realizado estudios de toxicología para la reproducción en macacos cynomolgus embarazadas (desde el día de gestación (DG) 19 hasta el DG 50), con dosis iniciales de 30 a 150 mg/kg, seguidas de dosis de 10 a 100 mg/kg, dos veces por semana. En base a la Cmáx, estos niveles de dosis produjeron exposiciones clínicamente relevantes de 2,5 a 20 veces mayor que con la dosis recomendada en humanos. La administración intravenosa de Perjeta desde el DG 19 hasta el DG 50 (período de organogénesis) fue embriotóxica, con aumentos dosis-dependiente de las muertes embriofetales entre el DG 25 y el DG 70. Las incidencias de pérdidas embriofetales fueron de 33, 50, y 85 % para las hembras de macacos embarazadas, tratadas dos veces por semana con dosis de Perjeta de 10, 30 y 100 mg/kg, respectivamente (en base a la Cmáx son 2,5 a 20 veces mayores que con la dosis recomendada en humanos). En la cesárea del DG 100, en todos los grupos que recibieron dosis de Perjeta se identificaron oligohidramnios, disminución relativa del peso de los pulmones y riñones, y evidencia microscópica de hipoplasia renal consecuente con el retraso del desarrollo de los riñones. Además, consecuentemente con las limitaciones en el crecimiento fetal, también se observaron oligohidramnios menos importante, hipoplasia pulmonar (1 de 6 en el grupo de 30 mg/kg y 1 de 2 en el grupo de 100 mg/kg), comunicación intraventricular (1 de 6 en el grupo de 30 mg/kg), estrechamiento de la pared del ventrículo (1 de 2 en el grupo de 100 mg/kg) y anomalías menores en el esqueleto (externo - 3 de 6 en el grupo de 30 mg/kg). Se notificó exposición a pertuzumab en la descendencia de todos los grupos de tratamiento, con valores del 29 al 40% de los niveles de suero materno en el DG 100. En macacos cynomolgus, la administración intravenosa semanal de Perjeta en dosis de hasta 150 mg/kg/dosis se toleró bien en general. Con dosis de 15 mg/kg y superiores, se observó diarrea leve e intermitente asociada con el tratamiento. En un subgrupo de macacos, la administración crónica (7 a 26 dosis semanales) originó episodios de diarrea secretoria grave. La diarrea se controló (a excepción de la eutanasia de un animal, 50 mg/kg/dosis) con tratamiento de soporte, incluyendo terapia de reemplazo de líquido por vía intravenosa.
Indicaciones
Perjeta está indicado en combinación con Herceptin® y docetaxel en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente recurrente irresecable, que no han recibido tratamiento previo, o cuya enfermedad ha recurrido después de administrar terapia adyuvante.
Dosificación
Perjeta está supeditado a prescripción médica limitada y el tratamiento sólo debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos. Perjeta debe ser administrado por un profesional sanitario preparado para manejar la anafilaxia y en un lugar donde se disponga inmediatamente del servicio de reanimación. Los pacientes que reciben tratamiento con Perjeta deben presentar tumor HER2 positivo, definido como un índice de 3+ por inmunohistoquímica (IHQ) y/o una proporción mayor o igual a 2,0 por hibridación in situ (HIS) evaluada mediante un ensayo validado. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, la determinación debe ser realizada en un laboratorio especializado, que pueda asegurar la validación de los procedimientos de ensayo. Para instrucciones completas sobre la realización e interpretación del ensayo, consulte el prospecto del procedimiento de ensayo HER2 validado. Posología: La dosis de carga inicial recomendada de Perjeta es de 840 mg, administrada como infusión intravenosa durante 60 minutos, seguida posteriormente por una dosis de mantenimiento de 420 mg en un período de 30 - 60 minutos cada 3 semanas. Cuando se administre con Perjeta, la dosis de carga inicial recomendada de Herceptin® es de 8 mg/kg de peso corporal, administrada como infusión intravenosa, seguida luego cada 3 semanas de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg de peso corporal. Cuando se administre con Perjeta, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2, administrada en lo sucesivo en un régimen cada 3 semanas. La dosis de docetaxel puede incrementarse a 100 mg/m2 en los siguientes ciclos si se observa buena tolerancia de la dosis inicial. Los medicamentos deben administrarse secuencialmente. Perjeta y Herceptin® se pueden aplicar en cualquier orden. Cuando el paciente vaya a recibir docetaxel, éste debe administrarse después de Perjeta y Herceptin®. Se recomienda un período de observación de 30 a 60 minutos después de cada infusión de Perjeta y antes del comienzo de la infusión posterior de Herceptin® o docetaxel (véase Precauciones). Los pacientes deben recibir tratamiento con Perjeta hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable. Retraso u omisión de dosis: Si el intervalo entre dos infusiones consecutivas es inferior a 6 semanas, la dosis de 420 mg de Perjeta debe administrarse lo antes posible, independientemente de la siguiente dosis prevista. Si el intervalo entre dos infusiones consecutivas es de 6 semanas o más, la dosis de carga inicial de 840 mg de Perjeta debe readministrarse como infusión intravenosa durante 60 minutos, seguida en lo sucesivo por una dosis de mantenimiento de 420 mg administrada durante un período de 30 a 60 minutos, cada 3 semanas. Modificación de la dosis: No se recomienda reducir la dosis de Perjeta. Los pacientes pueden continuar el tratamiento durante períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterapia, pero deben ser monitoreados estrechamente por si existen complicaciones debidas a la neutropenia durante este tiempo. Para mayor información sobre las modificaciones de la dosis de docetaxel, véase el prospecto de envase de este fármaco. No se recomienda reducir la dosis de Herceptin®; véase prospecto de envase del producto. Deberá interrumpirse el tratamiento con Perjeta en caso de discontinuar la administración de Herceptin®. Si se discontinúa el tratamiento con docetaxel, deberá continuarse administrando la combinación Perjeta y Herceptin® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable. Insuficiencia ventricular izquierda: Deberá interrumpirse la dosis de Perjeta y Herceptin® durante por lo menos 3 semanas en caso de: Signos y síntomas que sugieran insuficiencia cardíaca congestiva (Perjeta se debe interrumpir si se confirma insuficiencia cardíaca sintomática). Una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a un valor inferior a 40%. Una FEVI de 40% - 45% asociada con una reducción ≥ 10% puntos por debajo de los valores previos al inicio del tratamiento. Podrá reiniciarse la dosis de Perjeta y Herceptin® si la FEVI se ha restablecido a > 45% ó a un valor de 40 - 45% asociado con < 10% por debajo de los valores previos al inicio del tratamiento. Si después de una evaluación repetida aproximadamente dentro de 3 semanas no se ha observado una mejoría en la FEVI, o si ha disminuido nuevamente, deberá considerarse seriamente la interrupción de Perjeta y Herceptin®, a excepción que los beneficios que produce para el paciente sean superiores a los riesgos derivados (véase Precauciones). Reacciones relacionadas con la infusión: La velocidad de la infusión podrá reducirse o interrumpirse si el paciente experimenta una reacción relacionada con la infusión (véase Reacciones adversas). La infusión puede reanudarse si los síntomas disminuyen. El tratamiento con oxígeno, agonistas beta, antihistamínicos, fluidos intravenosos rápidos y antipiréticos pueden también ayudar a aliviar los síntomas. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia: Deberá interrumpirse de inmediato la infusión si el paciente desarrolla una reacción Grado 4 NCI-CTCAE (anafilaxia), broncospasmo o síndrome de distress respiratorio agudo (véase Precauciones). Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Perjeta en niños y adolescentes menores de 18 años. No existe una recomendación de uso específica para Perjeta en la población pediátrica para la indicación de cáncer de mama metastásico. Pacientes de edad avanzada: Se dispone de pocos datos sobre la seguridad y eficacia de Perjeta en pacientes ≥ 65 años de edad. No se observaron diferencias significativas en la seguridad y eficacia de Perjeta entre pacientes de edad avanzada de 65 a 75 años de edad y adultos < 65 años de edad. No es necesario ajustar la dosis en ancianos ≥ 65 años de edad. Se dispone de muy pocos datos de los mayores de 75 años de edad. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de Perjeta en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se puede hacer una recomendación de las dosis en aquéllos con insuficiencia renal grave debido a que existen pocos datos de farmacocinética disponibles (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de Perjeta en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede hacer una recomendación específica de las dosis. Formas de administración: Perjeta se administra por vía intravenosa mediante infusión. No debe administrarse en inyección intravenosa rápida o bolo. Para consultar las instrucciones de dilución de Perjeta antes de la administración, véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Se recomienda administrar la primera dosis durante 60 minutos. Si se observa buena tolerancia a la primera infusión, las infusiones siguientes podrán administrarse durante un período de 30 - 60 minutos (véase Precauciones).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.
Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de Perjeta se ha evaluado en más de 1.600 pacientes tanto en el ensayo pivotal, Fase III, WO20698 (CLEOPATRA), como en los ensayos de Fases I y II realizados en pacientes con diversas neoplasias malignas tratados predominantemente con Perjeta en combinación con otros agentes antineoplásicos. En general, la seguridad de Perjeta en los estudios de Fases I y II fue similar a la del ensayo WO20698 (CLEOPATRA), aunque la incidencia y las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes variaron en función de la forma de administración de Perjeta, ya sea en monoterapia o en combinación con agentes antineoplásicos. En el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), 407 pacientes recibieron al menos una dosis de Perjeta en combinación con Herceptin® y docetaxel. Las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes ( > 50%) fueron diarrea, alopecia y neutropenia. Las reacciones adversas medicamentosas de Grados 3 - 4 del NCI-CTCAE (versión 3) más frecuentes ( > 10%) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, y las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril, neutropenia y diarrea. Las muertes relacionadas con el tratamiento ocurrieron en 1,2% de los pacientes del grupo tratado con Perjeta y en 1,5% de los del grupo tratado con placebo y fueron principalmente debido a la neutropenia febril y/o infección. Después de 1 año de seguimiento adicional, la insuficiencia ventricular izquierda ocurrió con una frecuencia < 10%, en el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), 5,4% en el grupo tratado con Perjeta y 8,6% en el tratado con placebo, que incluye disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática en 1,2% en el grupo tratado con Perjeta y 3,3% de los tratados con placebo. Enumeración de las reacciones adversas: La Tabla 3 presenta las reacciones adversas medicamentosas observadas en el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), en el que se administró Perjeta como tratamiento combinado con docetaxel y Herceptin®. Debido a que Perjeta se administra con Herceptin® y docetaxel, es difícil determinar si la causa del evento adverso se relaciona con un medicamento específico. El perfil de seguridad de Perjeta permanece sin cambios con un año de seguimiento adicional (mediana total de seguimiento de 30 meses). A continuación se enumeran las reacciones adversas medicamentosas relacionadas con el tratamiento según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y las categorías correspondientes a la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia y clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.



Reacciones adversas medicamentosas experimentadas por pacientes que recibieron Perjeta y Herceptin® después de discontinuar el tratamiento con docetaxel: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), los pacientes experimentaron reacciones adversas medicamentosas con menor frecuencia después de discontinuar el tratamiento con docetaxel. A partir de ese momento, todas las reacciones adversas medicamentosas observadas en el grupo que recibió tratamiento con Perjeta y Herceptin® ocurrieron en < 10% de los pacientes, con la excepción de aquéllos que tuvieron diarrea (19,1%), infección en las vías respiratorias superiores (12,8%), erupción cutánea (11,7%), cefalea (11,4%) y fatiga (11,1%). Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Insuficiencia del ventrículo izquierdo: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la incidencia de insuficiencia del ventrículo izquierdo durante el tratamiento del estudio fue mayor en el grupo tratado con placebo que en el de Perjeta (8,3% y 4,4%, respectivamente). La incidencia de insuficiencia sistólica del ventrículo izquierdo sintomática también fue menor en el grupo tratado con Perjeta (1,8% en el grupo placebo, en comparación con 1,0% en el de Perjeta) (véase Precauciones). Reacciones relacionadas con la infusión: En el ensayo pivotal se definió como reacción relacionada con la infusión a cualquier acontecimiento (independientemente de su causalidad) descrito como reacción de hipersensibilidad, anafiláctica, reacción aguda a la infusión o síndrome de liberación de citoquinas ocurrido durante una infusión o en el transcurso del mismo día en que se hubiere administrado la misma. En el ensayo pivotal, Fase III, WO20698 (CLEOPATRA), la dosis inicial de Perjeta se administró el día previo a la dosis de Herceptin® y docetaxel a fin de poder evaluar las reacciones asociadas con Perjeta. En el primer día en que sólo se administró Perjeta, la frecuencia total de las reacciones vinculadas con la infusión fue del 9,8% en el grupo tratado con placebo y del 13,0% en el grupo tratado con Perjeta, en donde la mayoría fueron leves o moderadas. Los eventos más frecuentes relacionados con la infusión (≥ 1,0%) en el grupo tratado con Perjeta fueron fiebre, escalofríos, cansancio, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos. Durante el segundo ciclo en el que se administraron todos los medicamentos en el mismo día, las reacciones más frecuentes relacionadas con la infusión (≥ 1,0%) en el grupo tratado con Perjeta fueron cansancio, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia y vómitos. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la frecuencia total de eventos de hipersensibilidad/anafilaxia (no incluyen reacciones a la infusión/síndrome de liberación de citoquinas) durante el período entero de tratamiento fue del 9,1% en el grupo de pacientes tratados con placebo y del 11,0% en el grupo tratado con Perjeta, de los cuales el 2,5% y el 2% fueron de Grados 3 - 4 del NCI-CTCAE (versión 3), respectivamente. En total, 2 pacientes del grupo tratado con placebo y 4 del grupo tratado con Perjeta experimentaron acontecimientos descritos como anafilaxia por el Investigador (véase Precauciones). En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fue de intensidad leve o moderada y se resolvieron en el curso del tratamiento. En función de las modificaciones realizadas en el tratamiento del estudio, se determinó que la mayoría de las reacciones eran secundarias a las infusiones de docetaxel. Neutropenia febril: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la mayoría de los pacientes de ambos grupos de tratamiento tuvieron por lo menos un acontecimiento de leucopenia (62,4 % de los tratados en el grupo de Perjeta y 58,2 % de los del grupo de placebo), de los cuales la mayoría fueron acontecimientos de neutropenia. La neutropenia febril ocurrió en el 13,8 % de los pacientes tratados con Perjeta y 7,6 % de los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, el porcentaje más elevado de pacientes que tuvo una neutropenia febril fue en el primer ciclo de tratamiento, y a partir de ese momento disminuyó regularmente. Se observó un aumento en la incidencia de neutropenia febril en los pacientes asiáticos en ambos grupos de tratamiento, comparados con aquéllos de otras etnias y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con Perjeta (26 %) que en el de placebo (12 %). Diarrea: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), experimentaron diarrea el 66,8% de los pacientes tratados con Perjeta y el 46,3% de los tratados con placebo. La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada y ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. La incidencia de diarrea de Grados 3 - 4 según el NCI-CTCAE fue del 7,9 % en los pacientes tratados con Perjeta en comparación con el 5 % en los tratados con placebo. La mediana de duración del episodio más largo de diarrea fue de 17 días en los pacientes tratados con Perjeta y de 8 días en los tratados con placebo. Los acontecimientos de diarrea respondieron bien al uso proactivo de fármacos antidiarreicos. Exantema: El exantema ocurrió en un 45,2 % de los pacientes tratados con Perjeta, comparado con un 36,0% de los tratados con placebo. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grados 1 ó 2 de gravedad, se manifestaron en los 2 primeros ciclos y respondieron a los tratamientos estándares, tales como, terapia tópica u oral del acné. Anomalías de laboratorio: En el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la incidencia de reducciones en el recuento de neutrófilos Grados 3 - 4, NCI-CTCAE (versión 3), fue similar entre los dos grupos que recibieron tratamiento (85,9 % de los pacientes tratados con Perjeta y 86,6 % de los tratados con placebo, que incluyeron un 61,0% y 64,3% de neutropenia de Grado 4, respectivamente).
Precauciones
Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto, Perjeta, deberá escribirse legiblemente en la historia clínica del paciente. El reemplazo del producto por cualquier otro medicamento biológico está supeditado a la aprobación del médico que prescribe el tratamiento, y deberá procederse al registro pertinente del nombre del nuevo fármaco en la historia clínica del paciente. La información incluida en este prospecto corresponde únicamente a Perjeta. Insuficiencia del ventrículo izquierdo (incluida insuficiencia cardíaca congestiva): Se han notificado reducciones en la FEVI con medicamentos que bloquean la acción de HER2, entre ellos, Perjeta. Los pacientes que hayan recibido previamente antraciclinas o radioterapia en la región torácica pueden tener un mayor riesgo de disminución de la FEVI. En el ensayo pivotal de Fase III WO20698 (CLEOPATRA), la administración combinada de Perjeta con Herceptin® y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico no se asoció con una mayor incidencia de insuficiencia sistólica del ventrículo izquierdo sintomática (ISVIS [insuficiencia cardíaca congestiva]) ni con descensos de la FEVI en comparación con placebo y Herceptin® y docetaxel (véase Reacciones adversas). Perjeta no se ha estudiado en pacientes con: un valor de FEVI pretratamiento ≤ 50%; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC); reducciones en FEVI a < 50% durante la administración de un tratamiento adyuvante previo con Herceptin®; afecciones que podrían incidir sobre la función del ventrículo izquierdo, tales como hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente, arritmia cardíaca grave que requirió tratamiento, o exposición acumulada a una terapia previa con antraciclinas > 360 mg/m2 de doxorrubicina o su equivalente. Debe evaluarse FEVI antes de iniciar el tratamiento con Perjeta y cada tres ciclos durante el tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico a fin de garantizar que FEVI se encuentre dentro del rango normal de la institución. Si FEVI es < 40% ó 40 - 45% y se asocia con una reducción ≥ 10% puntos del valor pretratamiento, deberá interrumpirse la dosis de Perjeta y Herceptin® y realizar una evaluación repetida de FEVI dentro de aproximadamente 3 semanas. Si no se observó mejoría de FEVI o si ha disminuido aún más, deberá considerarse seriamente la posibilidad de discontinuar el tratamiento con Perjeta y Herceptin®, a menos que los beneficios que produce para el paciente sean mayores a los riesgos derivados (véase Dosificación). Reacciones relacionadas con la infusión: Perjeta se ha asociado con reacciones a la infusión (véase Reacciones adversas). Se recomienda mantener en observación al paciente durante la primera infusión y en los próximos 60 minutos, y durante las infusiones siguientes y en los próximos 30 - 60 minutos después de administrar Perjeta. Si el paciente experimenta una reacción significativa relacionada con la infusión, deberá reducirse la velocidad o interrumpir la infusión y administrarse un tratamiento médico adecuado. Deberá evaluarse y controlarse estrictamente a los pacientes hasta observar la resolución completa de los signos y síntomas. Debe considerarse la posibilidad de suspender permanentemente el tratamiento en pacientes que hubieren desarrollado reacciones graves a la infusión. Esta evaluación clínica deberá realizarse en función de la gravedad de la reacción anterior y de la respuesta al tratamiento administrado para la reacción adversa (véase Dosificación). Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia: Los pacientes deberán ser cuidadosamente controlados por reacciones de hipersensibilidad. En aquellos tratados con Perjeta durante los ensayos clínicos, se observaron reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con Perjeta en pacientes que hubieren desarrollado reacciones de hipersensiblidad Grado 4 NCI-CTCAE (anafilaxia), broncospasmo o síndrome de distress respiratorio agudo (véase Dosificación). Los medicamentos y el equipo de emergencia para tratar tales reacciones deberán estar disponibles para su uso inmediato. Perjeta está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes (véase Contraindicaciones). Neutropenia febril: Los pacientes tratados con Perjeta, Herceptin® y docetaxel tienen mayor riesgo de neutropenia febril comparado con aquéllos que reciben placebo, Herceptin® y docetaxel, especialmente durante los 3 primeros ciclos de tratamiento (véase Reacciones adversas). Como el recuento más bajo de neutrófilos fue similar en los pacientes tratados con Perjeta y los tratados con placebo, la incidencia mayor de neutropenia febril en aquéllos a los que se administró Perjeta se puede asociar con la incidencia mayor de mucositis y diarrea en dichos pacientes. Se debe considerar el tratamiento sintomático para la mucositis y la diarrea. En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), no se notificaron eventos de neutropenia febril después de la suspensión de docetaxel. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Sobre la base de las reacciones adversas notificadas, no se espera que Perjeta tenga influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan reacciones a la infusión que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan. Fertilidad, embarazo y lactancia: Anticoncepción en hombres y mujeres: Durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis de Perjeta, las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces. Fertilidad: No se han realizado estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de Perjeta. Sólo hay disponibles datos muy limitados de los estudios de toxicidad con dosis repetidas con respecto al riesgo de reacciones adversas en el sistema reproductor masculino. No se observaron reacciones adversas en hembras de macacos cynomolgus sexualmente maduras que habían sido expuestas a Perjeta. Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de Perjeta en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Perjeta no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Lactancia: Debido a que la IgG humana se secreta en la leche materna y a que se desconoce el potencial de absorción y daño al lactante, deberá decidirse si se interrumpe la lactancia o el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia para la madre y la vida media de eliminación de Perjeta (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).
Interacciones
Un subestudio realizado en 37 pacientes en el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), demostró la ausencia de interacción farmacológica entre Perjeta y Herceptin® y entre Perjeta y docetaxel. Además, no se observó interacción farmacocinética clínica relevante entre docetaxel o Herceptin® y Perjeta de acuerdo con el análisis farmacocinético de la población. Cuatro estudios evaluaron los efectos de Perjeta en las propiedades farmacocinéticas de los agentes citotóxicos concomitantes, docetaxel, gemcitabina, erlotinib y capecitabina, respectivamente. No existió evidencia de ninguna interacción farmacocinética entre Perjeta y cualquiera de estos fármacos. Las propiedades farmacocinéticas de Perjeta en estos estudios fueron similares a las observadas en ensayos realizados con agente único.
Incompatibilidades
No se registraron incompatibilidades entre Perjeta y las bolsas de cloruro de polivinilo (PVC), polietileno o de poliolefina sin PVC. No debe utilizarse una solución con dextrosa (5%) para diluir Perjeta, debido a que es química y físicamente inestable en estas soluciones. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en "Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones".
Conservación
Los viales deben conservarse en heladera entre 2°C a 8°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para proteger su contenido de la luz. No congelar. No agitar. Para las condiciones de conservación del medicamento después de su dilución, véase "Período de validez". Período de validez: Solución diluida: Se ha demostrado estabilidad química y física de 24 horas a una temperatura de 30°C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe administrarse de inmediato. En caso contrario, la persona que lo administre será responsable de los tiempos y las condiciones de almacenamiento del medicamento una vez abierto que, en general, no deberían exceder las 24 horas a una temperatura de 2°C a 8°C, a menos que el procedimiento de reconstitución/dilución se realice mediante técnicas asépticas controladas y validadas. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Perjeta no contiene conservantes antimicrobianos. Por lo tanto, debe garantizarse la esterilidad de las soluciones para infusión, las cuales deben ser preparadas por un profesional de la salud. Perjeta es de un solo uso y se administra por vía intravenosa mediante infusión. No se debe agitar el vial. Deben ser retirados del vial 14 ml de Perjeta concentrado líquido y diluidos en bolsas para infusión de PVC o de poliolefina sin PVC de 250 ml con una solución para infusión de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %). Después de la dilución, 1 ml de la solución contiene aproximadamente 3,36 mg de Perjeta (840 mg/250 ml) para la dosis inicial, donde se requieren 2 viales, y aproximadamente 1,68 mg de Perjeta (420 mg/250 ml) para la dosis de mantenimiento, donde se requiere 1 vial. La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución a fin de evitar la formación de espuma. Los medicamentos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de la administración en busca de partículas y cambios de color. Si se observan partículas o cambios de color, no se debe usar la solución. Una vez preparada la infusión, debe administrarse de inmediato, véase "Período de validez". La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.
Sobredosificación
No se ha determinado la dosis máxima tolerada de Perjeta. En los ensayos clínicos, no se evaluaron dosis únicas superiores a 25 mg/kg (1.727 mg). En caso de sobredosis, deberá controlarse estrictamente a los pacientes para detectar signos o síntomas de reacciones adversas y administrarse tratamiento sintomático apropiado. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777.
Presentación
Naturaleza y contenido del envase: Cada vial de 20 ml de vidrio clase I y tapa (caucho butilo), con 14 ml de concentrado para solución para infusión, contiene 420 mg de pertuzumab. Envase con 1 vial. Vial de 20 ml con 14 ml de concentrado para solución para infusión con 420 mg (30 mg/ml): envase con 1.
Revisión
Junio 2013. RI + EMA + ANMAT C004 + CDS: 2.0C + CDS: 3.0S.

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