Prospecto PEGASYS®PEGASYS® AUTOINYECTOR

Composición
Cada vial monodosis de 1 ml contiene 135 mg/ml de peginterferón a-2a (40 KD), en un excipiente compuesto por cloruro de sodio 8 mg, polisorbato 80: 0,05 mg, alcohol bencílico 10 mg, acetato de sodio 2,617 mg, ácido acético 0,0462 mg, acetato sódico 10% c.s.p. pH-6, ácido acético 10 c.s.p. pH-6 y agua para inyectables c.s.p. 1 ml. Cada vial monodosis de 1 ml contiene 180 mg/ml de peginterferón a-2a (40 KD), en un excipiente compuesto por cloruro de sodio 8 mg, polisorbato 80: 0,05 mg, alcohol bencílico 10 mg, acetato de sodio 2,617 mg, ácido acético 0,0462 mg, acetato sódico 10% c.s.p. pH-6, ácido acético 10 c.s.p. pH-6 y agua para inyectables c.s.p. 1 ml. Cada jeringa prellenada monodosis de 0,5 ml contiene 135 mg/ml de peginterferón a-2a (40 KD), en un excipiente compuesto por cloruro de sodio 4 mg, polisorbato 80: 0,025 mg, alcohol bencílico 5 mg, acetato de sodio 1,3085 mg, ácido acético 0,0231 mg, acetato sódico 10% c.s.p. pH-6, ácido acético 10 c.s.p. pH-6 y agua para inyectables c.s.p. 0,5 ml. Cada jeringa prellenada monodosis de 0,5 ml contiene 180 mg/ml de peginterferón a-2a (40 KD), en un excipiente compuesto por cloruro de sodio 4 mg, polisorbato 80: 0,025 mg, alcohol bencílico 5 mg, acetato de sodio 1,3085 mg, ácido acético 0,0231 mg, acetato sódico 10% c.s.p. pH-6, ácido acético 10 c.s.p. pH-6 y agua para inyectables c.s.p. 0,5 ml. Cada autoinyector monodosis de 0,5 ml contiene 135 mg/ml de peginterferón a-2a (40 KD), en un excipiente compuesto por cloruro de sodio 4 mg, polisorbato 80: 0,025 mg, alcohol bencílico 5 mg, acetato de sodio 1,3085 mg, ácido acético 0,0231 mg, acetato sódico 10% c.s.p. pH-6, ácido acético 10 c.s.p. pH-6 y agua para inyectables c.s.p. 0,5 ml. Cada autoinyector monodosis de 0,5 ml contiene 180 mg/ml de peginterferón a-2a (40 KD), en un excipiente compuesto por cloruro de sodio 4 mg, polisorbato 80: 0,025 mg, alcohol bencílico 5 mg, acetato de sodio 1,3085 mg, ácido acético 0,0231 mg, acetato sódico 10% c.s.p. pH-6, ácido acético 10 c.s.p. pH-6 y agua para inyectables c.s.p. 0,5 ml.
Farmacología
Código ATC: L03A B11. Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, inmunoestimulante, citoquina e inmunomodulador. Propiedades farmacodinámicas: La conjugación del reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con el interferón alfa-2a da lugar a un interferón alfa-2a pegilado (Pegasys). Pegasys posee una actividad antivírica y antiproliferativa in vitro característica del interferón alfa-2a. El interferón alfa-2a se conjuga con bis-[monometoxipolietilenglicol] con un grado de sustitución de un mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular medio es de aproximadamente 60.000 Da, de los que la porción proteínica constituye aproximadamente 20.000 Da. Los valores de ARN del VHC disminuyen de manera bifásica entre los enfermos con hepatitis C que responden al tratamiento con 180 mg de Pegasys. La primera fase tiene lugar 24 a 36 horas después de la administración de la primera dosis de Pegasys y es seguida por la segunda que continúa en las 4 a 16 semanas posteriores si el enfermo alcanza una respuesta sostenida. La ribavirina no ejerce un efecto significativo sobre la cinética vírica inicial en las primeras 4 a 6 semanas de tratamiento entre los pacientes que reciben la asociación de ribavirina e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa simple. Hepatitis B crónica: Resultados de los ensayos clínicos: Todos los ensayos clínicos incluyeron pacientes con hepatitis B crónica que tenían replicación viral activa medida por el ADN del VHB, niveles elevados de ALT y una biopsia hepática concordante con hepatitis crónica. El estudio WV16240 incluyó pacientes que eran positivos para AgHBe, mientras que el estudio WV16241 seleccionó pacientes que eran negativos para AgHBe y positivos para anti-Hbe. En ambos estudios la duración del tratamiento fue de 48 semanas, con un seguimiento de 24 semanas sin tratamiento. Ambos estudios compararon Pegasys más placebo versus Pegasys más lamivudina versus lamivudina sola. No se incluyeron pacientes coinfectados con VHB/VIH en estos ensayos clínicos. Las tasas de respuesta al finalizar el seguimiento de los dos estudios se presentan en la Tabla 1. En el estudio WV16240, los parámetros de eficacia primarios fueron la seroconversión del AgHBe y el ADN del VHB por debajo de 105 copias/ml. En el estudio WV16241, los parámetros de eficacia primarios fueron la normalización de ALT y el ADN del VHB por debajo de 2 x 104 copias/ml. El ADN del VHB fue medido por el ensayo Cobas Amplicor Monitor® VHB (límite de detección 200 copias/ml). Un total de 283/1.351 (21%) pacientes tenían fibrosis avanzada o cirrosis, 85/1.351 (6%) tenían cirrosis. No se registró diferencia en la tasa de respuesta entre estos pacientes y aquellos sin fibrosis avanzada o cirrosis.


La respuesta histológica fue similar en los tres grupos de tratamiento en cada estudio; sin embargo, los pacientes que mostraron una respuesta sostenida 24 semanas después de finalizar el tratamiento fueron también los que significativamente tenían mayor probabilidad de lograr una mejora histológica. Todos los pacientes que completaron los estudios de Fase III fueron elegibles para participar en un estudio de seguimiento a largo plazo (WV16866). Entre pacientes del estudio WV16240, que recibieron Pegasys en monoterapia y participaron en el estudio de seguimiento a largo plazo, la tasa de seroconversión del AgHBe sostenida 12 meses después de finalizar el tratamiento fue del 48% (73/153). En los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia en el estudio WV16241, las tasas de respuesta del ADN del VHB y de la normalización de ALT 12 meses después de finalizar el tratamiento fueron de 42% (41/97) y 59% (58/99) respectivamente. Hepatitis C crónica: Predicción de la respuesta: Para predecir la falta de respuesta, véase Dosificación, Tabla 12. Dosis-respuesta en monoterapia: En pacientes con cirrosis, la dosis de 180 mg se asoció con una respuesta virológica sostenida superior, en una comparación directa con la de 90 mg, pero en un estudio en pacientes no cirróticos se obtuvieron resultados muy similares con dosis de 135 mg y 180 mg. Ensayos clínicos de soporte en pacientes no tratados previamente: En todos los ensayos clínicos se incluyeron pacientes no tratados previamente con interferón, con hepatitis C confirmada por niveles de ARN del VHC detectables en suero, niveles elevados de ALT (con excepción del estudio NR16071) y biopsia hepática que confirmaba hepatitis crónica. El estudio NV15495 incluyó en forma específica pacientes con un diagnóstico histológico de cirrosis (alrededor del 80%) o transición hacia cirrosis (sobre el 20%). En el estudio NR15961, se incluyeron solamente pacientes coinfectados con VIH-VHC (véase Tabla 10). Estos pacientes tenían la enfermedad de VIH estable y el recuento medio de células T-CD4 era de alrededor de 500 células/ml. Para ver los regímenes de tratamiento, duración y resultados del estudio en pacientes monoinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH/VHC véase Tablas 2, 3, 4 y 10, respectivamente. La respuesta virológica se definió por ARN del VHC indetectable, medido por el test de Cobas Amplicor® HCV, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50 UI/ml) y una respuesta sostenida de una muestra negativa aproximadamente 6 meses después del final del tratamiento.


Las respuestas virológicas de pacientes monoinfectados con VHC tratados con Pegasys en monoterapia y Pegasys en combinación con ribavirina en relación con el genotipo y la carga viral antes del tratamiento y según el genotipo, carga viral antes del tratamiento y respuesta virológica rápida en la semana 4 se resumen en las Tablas 3 y 4, respectivamente. Los resultados del estudio NV15942 proporcionan la justificación para recomendar el régimen de tratamiento sobre la base del genotipo, carga viral basal y respuesta virológica en la semana 4 (véanse Tablas 3, 4 y 11). La diferencia entre las dosis del tratamiento no se vio influida por la presencia/ausencia de cirrosis; por lo tanto, las recomendaciones para los genotipos 1, 2 ó 3 son independientes de esta característica basal.


La posibilidad de considerar acortar la duración del tratamiento a 24 semanas en pacientes con genotipo 1 y 4 se estudió sobre la base de la respuesta virológica sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4, en los estudios NV15942 y ML17131 (véase Tabla 4).


Aunque limitados, los datos indicaron que una disminución del tratamiento a 24 semanas podría estar asociado con un mayor riesgo de recaída (véase Tabla 5).


Se examinó la posibilidad de reducir la duración del tratamiento a 16 semanas en pacientes con genotipo 2 o 3 sobre la base de una respuesta virológica sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida hacia la semana 4 en el ensayo NV17317 (véase Tabla 6). En el ensayo NV17317 en pacientes infectados con genotipos viral 2 o 3, todos los pacientes recibieron 180 mg de Pegasys por vía subcutánea semanalmente y una dosis de ribavirina de 800 mg y se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento durante 16 o 24 semanas. En general, el tratamiento durante 16 semanas dio lugar a una respuesta viral sostenida más baja (65%) que el tratamiento durante 24 semanas (76%) (p < 0,0001). La respuesta viral sostenida alcanzada con 16 semanas de tratamiento y con 24 semanas de tratamiento fue también examinada en un análisis retrospectivo de un subgrupo de pacientes que eran ARN-VHC negativos hacia la semana 4 y tenían una carga viral baja en el estado basal (véase Tabla 6).


Actualmente no está claro si cuando se reduce el tratamiento a 16 semanas se alcanzan mayores tasas de RVS con dosis más altas de ribavirina (por ejemplo, 1.000/1.200 mg/día según el peso corporal) que con 800 mg/día. Los datos indicaron que la reducción del tratamiento a 16 semanas está asociado con un mayor riesgo de recaída (véase Tabla 7).


La eficacia superior de Pegasys comparado con interferón alfa-2a se demostró también en términos de respuesta histológica, incluyendo pacientes con cirrosis y/o coinfección con VIH/VHC. Pacientes con hepatitis C crónica no respondedores a tratamiento previo: En el ensayo MV17150, los pacientes no respondedores a tratamiento previo con interferón alfa-2b pegilado más ribavirina fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro tratamientos diferentes: 360 mg/semana de Pegasys durante 12 semanas, seguido por 180 mg/semana durante otras 60 semanas. 360 mg/semana de Pegasys durante 12 semanas, seguido por 180 mg/semana durante otras 36 semanas. 180 mg/semana de Pegasys durante 72 semanas. 180 mg/semana de Pegasys durante 48 semanas. Todos los pacientes recibieron ribavirina (1.000 ó 1.200 mg/día) en combinación con Pegasys. En todos los brazos de tratamiento hubo un período de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas. En los análisis de regresión múltiple y de grupo realizados para evaluar la influencia de la duración del tratamiento y el uso de la dosis de inducción se identificó claramente que una duración de tratamiento de 72 semanas es el principal indicador para conseguir una respuesta virológica sostenida. La Tabla 8 muestra las diferencias en respuesta virológica sostenida sobre la base de la duración del tratamiento, la demografía y las mejores respuestas al tratamiento previo.


En el ensayo HALT-C, pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis avanzada o cirrosis no respondedores a tratamiento previamente con interferón alfa o interferón alfa pegilado en monoterapia o en tratamiento combinado con ribavirina fueron tratados con 180 mg/semana de Pegasys y 1.000/1.200 mg de ribavirina diariamente. Los pacientes en los que se alcanzaron niveles indetectable de ARN VHC después de 20 semanas de tratamiento continuaron el tratamiento combinado con Pegasys más ribavirina durante un total de 48 semanas y posteriormente fueron observados durante 24 semanas tras finalizar el tratamiento. La probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida varió dependiendo del régimen de tratamiento previo; véase Tabla 9.


Pacientes coinfectados con VIH-VHC: La respuesta virológica en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia y con Pegasys en combinación con ribavirina basada en el genotipo y la carga viral antes del tratamiento para pacientes coinfectados con VIH-VHC se resume en la Tabla 10.


En un estudio posterior (NV18209) en pacientes coinfectados con VHC del genotipo 1 y VIH se comparó el tratamiento utilizando Pegasys 180 mg/semana bien con 800 mg o con 1.000 mg ( < 75 kg) / 1.200 mg (≥ 75 kg) de ribavirina al día durante 48 semanas. El estudio no tenía la potencia suficiente para determinar aspectos de eficacia. Los perfiles de seguridad en ambos grupos de ribavirina fueron acordes con el perfil de seguridad conocido del tratamiento de combinación de Pegasys más ribavirina y no indicaron ninguna diferencia relevante, con la excepción de un ligero incremento de anemia en el brazo de la dosis alta de ribavirina. Pacientes con virus de la hepatitis C con niveles normales de transaminasas: En el estudio NR16071, se randomizaron pacientes con virus de la hepatitis C y con niveles normales de transaminasas, para recibir 180 mg/semana de Pegasys y 800 mg/día de ribavirina durante 24 ó 48 semanas, seguido de un período de seguimiento libre de tratamiento de 24 semanas o sin tratamiento durante 72 semanas. Los datos de respuesta virológica sostenida notificados en los brazos de tratamiento de este estudio fueron similares a los brazos de tratamiento correspondiente del estudio NV15942. Población pediátrica: En el estudio CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) promovido por un investigador, se trató a 65 niños y adolescentes (6 - 18 años) con infección crónica por VHC con 100 mg/m2 de peginterferón alfa-2a por vía subcutánea una vez por semana y ribavirina 15 mg/kg/día, durante 24 semanas (genotipo 2 y 3) ó 48 semanas (resto de genotipo). Los datos limitados de seguridad preliminares no mostraron una desviación evidente del perfil de seguridad conocido de esta combinación en adultos con infección crónica por VHC pero, es importante destacar, que no se ha descrito el posible impacto en el crecimiento. Los resultados de eficacia fueron similares a los descritos para adultos. Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración de una inyección subcutánea única de 180 mg de Pegasys a individuos sanos, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a son medibles entre las 3 a 6 horas, alcanzándose dentro de las 24 horas alrededor del 80% de la concentración sérica máxima. La absorción de Pegasys es sostenida con concentraciones séricas máximas que se alcanzan entre las 72 a 96 horas después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de Pegasys es del 84% y es similar a la observada con interferón alfa-2a. El peginterferón alfa-2a se encuentra predominantemente en el flujo sanguíneo y en el fluido extracelular según se ha determinado por el volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vd) de 6 a 14 litros en el ser humano después de la administración intravenosa. De acuerdo con los estudios realizados sobre balance de masas, de distribución tisular y de autorradioluminografía corporal total llevados a cabo en ratas, el peginterferón alfa-2a se distribuye en el hígado, rinón y médula ósea además de encontrarse en concentración alta en la sangre. Aún no se ha caracterizado totalmente el metabolismo de Pegasys; sin embargo, los estudios en ratas indican que el riñón es el órgano principal de excreción del material radiomarcado. En el hombre, el clearance sistémico de peginterferón alfa-2a es alrededor de 100 veces menor que el del interferón alfa-2a nativo. Después de la administración intravenosa, la vida media terminal de peginterferón alfa-2a en sujetos sanos es aproximadamente de 60 a 80 horas, mientras que los valores para el interferón convencional son de 3 a 4 horas. La vida media terminal después de la administración subcutánea en pacientes es más prolongada con un valor medio de 160 horas (de 84 a 353 horas). La vida media terminal puede reflejar no sólo la fase de eliminación del compuesto, sino que puede ser también una consecuencia de la absorción sostenida de Pegasys. En individuos sanos y en pacientes con hepatitis B o C crónica se han observado incrementos de la exposición a Pegasys proporcionales a la dosis al ser tratados una vez por semana. En pacientes con hepatitis B o C crónica, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se acumularon 2 a 3 veces después de 6 a 8 semanas de dosificación semanal, comparados con los valores de dosis únicas. No existió acumulación posterior después de 8 semanas de dosificación semanal. Después de 48 semanas de tratamiento, la relación pico-valle es de alrededor de 1,5 a 2. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas). Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: La insuficiencia renal se asocia con un CL/F ligeramente disminuido y una vida media prolongada. En 3 pacientes con Clcrea entre 20 y 40 ml/min, el CL/F medio se redujo un 25% comparado con el de pacientes con función renal normal. En pacientes con enfermedad renal en estado terminal sometidos a hemodiálisis, el clearance se redujo de un 25% a un 45%, y las dosis de 135 mg implican una exposición similar a la dosis de 180 mg que se administra a los pacientes con función renal conservada (véase Dosificación). Cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina, deberá consultarse también el prospecto de envase de ribavirina. Género: La farmacocinética de Pegasys después de inyecciones subcutáneas únicas fue comparable entre varones y mujeres sanos. Pacientes de edad avanzada: La absorción de Pegasys después de la inyección subcutánea única de 180 mg a pacientes mayores de 62 años fue sostenida, aunque más lenta, que la de individuos jóvenes sanos (tmáx de 115 horas versus 82 horas, mayores de 62 años versus jóvenes, respectivamente). El ABC estuvo ligeramente aumentado (1.663 versus 1.295 ng.h/ml) pero las concentraciones máximas (9,1 versus 10,3 ng/ml) fueron similares en mayores de 62 años. Teniendo en cuenta la exposición al medicamento, así como la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no es necesario administrar dosis más bajas de Pegasys a los pacientes geriátricos (véase Dosificación). Insuficiencia hepática: La farmacocinética de Pegasys fue similar entre individuos sanos y pacientes con hepatitis B o C. Se ha observado que la exposición y los perfiles farmacocinéticos fueron comparables en pacientes cirróticos (Child-Pugh Grado A) y no cirróticos. Lugar de administración: La administración subcutánea de Pegasys debe limitarse al abdomen y al muslo, ya que la cuantía de la absorción, basándose en el ABC, fue de aproximadamente un 20% a un 30% más alta después de la administración en el abdomen y el muslo. La exposición a Pegasys se redujo en los estudios donde éste se administró en el brazo en lugar del abdomen o el muslo. Datos preclínicos sobre seguridad: Los estudios no clínicos de toxicidad con Pegasys han sido limitados debido a la especificidad de especie de los interferones. Se han efectuado estudios de toxicidad aguda y crónica en monos cynomolgus y los resultados hallados en los animales que recibieron peginterferón se asemejaron, en su naturaleza, a aquellos observados entre los tratados con interferón alfa-2a. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad con Pegasys sobre la función reproductora. Como ocurre con otros interferones alfa, se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual después de la administración de peginterferón alfa-2a a monas. El tratamiento con interferón alfa-2a provocó un incremento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los monos rhesus. Aunque no se han observado efectos teratógenos en la descendencia nacida a término, no se pueden descartar efectos adversos en el ser humano. Pegasys más ribavirina: Utilizado en asociación con la ribavirina, Pegasys no indujo en los monos ningún efecto que no hubiera sido ya conocido de esta sustancia. Las alteraciones principales relacionadas con el tratamiento consistieron en una anemia reversible, de grado leve a moderado, cuya gravedad fue mayor que la obtenida con cualquiera de los principios activos por separado.
Indicaciones
Hepatitis B crónica: Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica con antígeno HBe positivo o antígeno HBe negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis (véanse Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Hepatitis C crónica: Pegasys está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con la hepatitis C crónica con VHC-ARN sérico del virus, incluidos aquellos con cirrosis compensada y/o coinfectados con VIH clínicamente estable (véase Precauciones). En los pacientes con hepatitis C crónica, el modo óptimo en que debe utilizarse Pegasys es en combinación con ribavirina. La combinación de Pegasys y ribavirina está indicada en pacientes que no han sido tratados previamente y en pacientes en los que fracasó el tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) en monoterapia o en terapia de combinación con ribavirina. La monoterapia está indicada fundamentalmente en caso de intolerancia o contraindicaciones frente a la ribavirina.
Dosificación
El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C. Cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina, deberá consultarse también el prospecto de envase de la ribavirina. Dosis a administrar y duración del tratamiento: Hepatitis B crónica: La dosis recomendada y la duración de Pegasys en hepatitis B crónica, tanto para AgHBe-positivo como para AgHBe-negativo, es de 180 mg una vez por semana durante 48 semanas por vía subcutánea en el abdomen o muslo. Hepatitis C crónica - pacientes no tratados previamente: La dosis recomendada de Pegasys es de 180 mg una vez por semana administrada por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia. La dosis de ribavirina debe ser usada en combinación con Pegasys como se muestra en la Tabla 11. La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento combinado con ribavirina en la hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes infectados por el VHC-1, que tengan ARN-VHC detectable en la semana 4, independientemente de la carga viral antes del tratamiento, deben recibir 48 semanas de tratamiento. Se puede considerar un tratamiento de 24 semanas en pacientes infectados por: genotipo 1 con baja carga viral basal (≤ 800.000 UI/ml) o genotipo 4 que sean ARN-VHC negativos en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24 de tratamiento. No obstante, un total de 24 semanas de duración de tratamiento puede estar asociado con un mayor riesgo de recaída que con un tratamiento de 48 semanas de duración (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Para decidir la duración del tratamiento en estos pacientes, se debe tener en cuenta la tolerabilidad de la terapia combinada y los factores pronósticos adicionales, como el grado de fibrosis. En pacientes con genotipo 1 y alta carga viral basal (HVL) ( > 800.000 UI/ml) que sean ARN-VHC negativos en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24, se debe considerar incluso con mayor precaución el acortar la duración del tratamiento, ya que los escasos datos disponibles sugieren que esto puede impactar negativamente en forma significativa sobre la respuesta viral sostenida. Los pacientes infectados con genotipo del VHC 2 o 3, con ARN-VHC detectable en la semana 4 deben recibir tratamiento durante 24 semanas independientemente de la carga viral antes del tratamiento. Puede considerarse un tratamiento durante solamente 16 semanas en pacientes seleccionados infectados con el genotipo 2 o 3 con baja carga viral basal (≤ 800.000 UI/ml) que sean VHC negativos hacia la semana 4 de tratamiento y permanezcan VHC negativos hacia la semana 16. En general, un tratamiento de 16 semanas puede asociarse con una posibilidad más baja de respuesta y está asociado con un riesgo más elevado de recaída que un tratamiento de 24 semanas de duración (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). En estos pacientes, debe tenerse en cuenta la tolerabilidad del tratamiento de combinación y la presencia de factores pronósticos o clínicos adicionales, tales como el grado de fibrosis, cuando se consideren desviaciones en la duración del tratamiento de 24 semanas estándar. Debe considerarse con mayor precaución la reducción de la duración del tratamiento en pacientes infectados con el genotipo 2 o 3 con alta carga viral basal ( > 800.000 UI/ml) que sean VHC negativos hacia la semana 4 de tratamiento, ya que esto podría repercutir en forma significativamente negativa en la respuesta viral sostenida (véase Tabla 11). Los datos disponibles para pacientes infectados con genotipo 5 o 6 son limitados, por consiguiente, se recomienda el tratamiento combinado con 1.000/1.200 mg de ribavirina durante 48 semanas.


Se desconoce la repercusión clínica última de un tratamiento inicial reducido de 16 semanas frente al de 24 semanas, teniendo en cuenta la necesidad de retratamiento en pacientes no respondedores y en los que han recaído. La duración recomendada de Pegasys en monoterapia es de 48 semanas. Hepatitis C crónica - pacientes tratados previamente: La dosis recomendada de Pegasys en combinación con ribavirina es 180 mg una vez por semana administrada por vía subcutánea. En pacientes de < 75 kg y ≥ 75 kg deben administrarse, respectivamente e independientemente del genotipo, 1.000 mg diarios y 1.200 mg diarios de ribavirina. Los pacientes que tienen virus detectable en la semana 12 deben interrumpir la terapia. La duración total recomendada de la terapia es 48 semanas. Si se considera el tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 1 del virus, no respondedores a tratamiento previo con peginterferón y ribavirina, la duración total recomendada de la terapia es 72 semanas (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Pacientes coinfectados con VHC/VIH: La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, es de 180 mg una vez por semana por vía subcutánea durante 48 semanas. En pacientes de < 75 kg y ≥ 75 kg infectados con el genotipo 1 del VHC se deben administrar, respectivamente, 1.000 mg diarios y 1.200 mg diarios de ribavirina. Los pacientes infectados por otros genotipos del VHC que no sean el genotipo 1 deben recibir 800 mg diarios de ribavirina. No se ha estudiado suficientemente una duración de tratamiento inferior a 48 semanas. Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta - pacientes no tratados anteriormente: La respuesta virológica temprana en la semana 12, definida por una disminución de la carga viral de 2 log o niveles indetectables de VHC-ARN ha mostrado ser predictiva de una respuesta sostenida (véanse Tablas 2 y 12).


El valor predictivo negativo de la respuesta sostenida en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia fue del 98%. Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados con VIH-VHC después de haber sido tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con ribavirina (100% [130/130] o 98% [83/85], respectivamente). Se observaron valores predictivos positivos del 45% (50/110) y 70% (59/84) en pacientes que recibieron tratamiento combinado, coinfectados con VHC-VIH con genotipo 1 y genotipos 2/3. Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta - pacientes tratados previamente: En pacientes no respondedores re-tratados durante 48 ó 72 semanas, se ha demostrado que la supresión viral en la semana 12 (ARN VHC indetectable definido como < 50 UI/ml) predice una respuesta virológica sostenida. Las probabilidades de no alcanzar una respuesta virológica sostenida con 48 ó 72 semanas de tratamiento cuando la supresión viral no se alcanzó en la semana 12 fueron del 96% (363 de 380) y 96% (324 de 339), respectivamente. Las probabilidades de alcanzar una respuesta virológica sostenida con 48 ó 72 semanas de tratamiento cuando la supresión viral se alcanzó en la semana 12 fueron del 35% (20 de 57) y 57% (57 de 100), respectivamente. Ajuste de dosis ante reacciones adversas: Aspectos generales: Si fuera necesario ajustar la dosis debido a la aparición de reacciones adversas moderadas o graves (clínicas y/o de laboratorio), se recomienda reducir la dosis inicial a 135 mg. Sin embargo, en algunos casos, puede ser necesaria la reducción a 90 mg o 45 mg. Se puede considerar aumentar la dosis hasta la dosis inicial o cercana a ella una vez que disminuye la gravedad de la reacción adversa (véanse Precauciones y Reacciones adversas). Hematológicas (véase también Tabla 13): Se recomienda reducir la dosis si el recuento de neutrófilos es < 750/mm3. En pacientes con Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) < 500/mm3 se debe suspender el tratamiento hasta que los valores de RAN vuelvan a ser > 1.000/mm3. En principio, se debe reiniciar el tratamiento con 90 mg de Pegasys y monitorizar el recuento de neutrófilos. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys a 90 mg si el recuento de plaquetas es < 50.000/mm3. Se recomienda interrumpir la terapia si el recuento de plaquetas disminuye a niveles < 25.000/mm3. Recomendaciones especiales para controlar la anemia surgida durante el tratamiento: La dosis de ribavirina debe reducirse a 600 mg/día (200 mg por la mañana y 400 mg por la noche) en las siguientes situaciones: pacientes sin cardiopatía grave que experimenten un descenso de la hemoglobina < 10 g/dl pero ≥ 8,5 g/dl, o pacientes con enfermedad cardiovascular estable que experimenten un descenso de la hemoglobina de ≥2 g/dl durante por lo menos 4 semanas consecutivas, en cualquier momento del tratamiento. No se recomienda volver a administrar la dosis original. La administración de ribavirina se debe interrumpir en cualquiera de estos casos: pacientes sin enfermedad cardiovascular grave que experimenten un descenso de la hemoglobina < 8,5 g/dl, o pacientes con enfermedad cardiovascular estable cuyos valores de hemoglobina se mantienen < 12 g/dl a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas. Si la anemia revierte, se puede reanudar el tratamiento con ribavirina a dosis de 600 mg/día e incrementarla hasta 800 mg/día, según el criterio del médico tratante. Se desaconseja volver a administrar la posología original.


En caso de intolerancia a la ribavirina, se debe continuar la monoterapia con Pegasys. Función hepática: Es habitual que los pacientes con hepatitis C crónica tengan anomalías de las pruebas de función hepática y que estas anomalías sufran fluctuaciones. Como ocurre con otros interferones alfa, se han observado aumentos de los niveles de ALT por encima de los niveles basales (NB) en algunos pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica. En los ensayos clínicos de hepatitis C crónica, se han observado aumentos aislados de ALT (≥ 10 x LSN o, ≥ 2 x NB para pacientes con unos NB de ALT ≥ 10 x LSN) en 8 de 451 pacientes tratados con la terapia de combinación que se resolvieron sin modificación de la dosis. Si el aumento de ALT es progresivo o persistente, se debe reducir la dosis inicialmente a 135 mg. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo, a pesar de la reducción de la dosis, o se acompañe de un incremento de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática (véase Precauciones). Para los pacientes con hepatitis B crónica las exacerbaciones transitorias de los niveles de ALT que a veces exceden 10 veces el límite superior de lo normal no son infrecuentes y pueden reflejar el clearance inmune. Normalmente, no se debe iniciar el tratamiento si la ALT es > 10 veces el límite superior normal. Se debería considerar la continuación del tratamiento con un monitoreo más frecuente de la función hepática durante el aumento transitorio de ALT. Si se reduce la dosis o si se retira Pegasys, se puede continuar con la terapia una vez que el pico disminuya (véase Precauciones). Poblaciones especiales: Población pediátrica: Sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad en niños y adolescentes (6 - 18 años) (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Pegasys está contraindicado en recién nacidos y en niños de hasta de 3 años debido a que contiene alcohol bencílico como excipiente (véanse Contraindicaciones y Precauciones). Pacientes de edad avanzada: El tratamiento de pacientes de edad avanzada con Pegasys no requiere modificar la posología recomendada de 180 mg una vez por semana (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con enfermedad renal terminal, se debe utilizar una dosis inicial de 135 mg (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Con independencia de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal, estos pacientes deben ser monitoreados y deben llevarse a cabo reducciones adecuadas de la dosis de Pegasys si en el transcurso del tratamiento aparecen reacciones adversas. Pacientes con insuficiencia hepática: Se ha demostrado la eficacia y la inocuidad de Pegasys en pacientes con cirrosis compensada (por ejemplo, Child-Pugh A). Pegasys no ha sido evaluado en pacientes con cirrosis descompensada (por ejemplo, Child-Pugh B o C, o con várices esofágicas hemorrágicas) (véase Contraindicaciones). La clasificación de Child-Pugh divide a los pacientes en los grupos A, B y C, o "leve", "moderado" o "grave" correspondiendo a puntuaciones de 5-6, 7-9 y 10-15, respectivamente.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a cualquiera de sus excipientes. Hepatitis autoinmune. Insuficiencia hepática grave o cirrosis descompensada. Recién nacidos y niños de hasta 3 años, dado que el medicamento contiene alcohol bencílico como excipiente (véase Precauciones). Antecedentes de enfermedad cardíaca previa grave, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los 6 meses previos (véase Precauciones). Está contraindicado iniciar el tratamiento con Pegasys en pacientes VHC/VIH con cirrosis y un índice Child-Pugh ≥ 6, excepto si sólo se debe a hiperbilirrubinemia indirecta causada por fármacos como atazanavir e indinavir. Combinación de Pegasys con telbivudina (véase Interacciones). Cuando Pegasys se administra asociado con la ribavirina, consultar también la información profesional sobre este fármaco referida a Contraindicaciones.
Reacciones adversas
Experiencia adquirida en los estudios clínicos: Hepatitis C crónica: La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys es similar a las comunicadas con interferón alfa-2a (véase Tabla 15). Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente con Pegasys 180 mg fueron en su mayoría de gravedad leve a moderada y fueron tratadas sin necesidad de modificación de dosis o interrupción del tratamiento. Hepatitis B crónica: En ensayos clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento, el perfil de seguridad de Pegasys en hepatitis B crónica (HBC) fue similar al observado en hepatitis C crónica. Con excepción de pirexia la frecuencia de la mayoría de las reacciones adversas notificadas fue notablemente inferior en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia en comparación con pacientes con VHC tratados también con Pegasys en monoterapia (véase Tabla 15). El 88% de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron reacciones adversas en comparación con el 53% de los pacientes en el grupo comparador de lamivudina, mientras que el 6% de los pacientes tratados con Pegasys y el 4% de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron efectos adversos graves durante los ensayos. El 5% de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys debido a reacciones adversas o a alteraciones de laboratorio, mientras que menos del 1% abandonó el tratamiento con lamivudina por esta misma razón. Las tasas de abandono en pacientes con cirrosis fueron similares a las de la población total en cada grupo de tratamiento. Hepatitis C crónica en pacientes no respondedores previamente: En general, el perfil de seguridad de Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes no respondedores previamente fue similar al de los pacientes no tratados previamente. En un ensayo clínico con pacientes no respondedores previamente a interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, en el que los pacientes fueron expuestos a 48 ó 72 semanas de tratamiento, la frecuencia de retirada debido a reacciones adversas o a anormalidades de laboratorio por el tratamiento con Pegasys y el tratamiento con ribavirina fue 6% y 7% respectivamente, en los brazos de 48 semanas y 12% y 13%, respectivamente, en los brazos de 72 semanas. De forma similar, en pacientes con cirrosis o con transición a cirrosis, las frecuencias de retirada del tratamiento con Pegasys y del tratamiento con ribavirina fueron más altas en los brazos de tratamiento de 72 semanas (13% y 15%) que en los brazos de 48 semanas (6% y 6%). Los pacientes que se retiraron del tratamiento anterior con interferón alfa-2b pegilado/ribavirina debido a toxicidad hematológica fueron excluidos del reclutamiento en este ensayo. En otro ensayo clínico, los pacientes no respondedores con fibrosis avanzada o cirrosis (valor Ishak de 3 a 6) y recuentos basales de plaquetas tan bajos como 50.000/mm3 fueron tratados durante 48 semanas. Las anormalidades de laboratorio hematológicas observadas durante las primeras 20 semanas del ensayo incluyeron anemia (26% de los pacientes tenían un nivel de hemoglobina < 10 g/dl), neutropenia (30% tenían un ANC < 750/mm3) y trombocitopenia (13% tenían un recuento de plaquetas < 50.000/mm3) (véase Precauciones). Hepatitis C crónica y coinfección por VIH: En pacientes coinfectados con VHC-VIH los perfiles de efectos adversos clínicos con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC. Se han comunicado reacciones adversas en ≥ 1% a ≤ 2% de los pacientes VHC-VIH tratados con Pegasys en combinación con ribavirina: hiperlactacidemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con Pegasys estuvo asociado durante las primeras cuatro semanas con una reducción en el recuento absoluto de células CD4+, sin una disminución en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible después de la reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento. El empleo de Pegasys no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante la terapia o el seguimiento. Se dispone de datos limitados sobre seguridad (n = 51) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ < 200/microlitro. La Tabla 15 resume los efectos adversos comunicados con Pegasys en monoterapia en HBC o HCC y con Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes con VHC.


Alteraciones de laboratorio: El tratamiento con Pegasys se asoció con valores de laboratorio anormales: incremento de ALT, incremento de la bilirrubina, alteraciones de electrólitos (hipopotasemia, hipocalcemia, hipofosfatemia), hiperglucemia, hipoglucemia y elevación de triglicéridos (véase Precauciones). Tanto con Pegasys en monoterapia, como en tratamiento combinado con ribavirina, un 2% de los pacientes experimentaron incremento de los niveles de ALT que condujeron a una modificación de la dosis o a la discontinuación del tratamiento. El tratamiento con Pegasys se asoció con una disminución de los valores hematológicos (leucopenia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia y de la hemoglobina), que generalmente mejoran al modificar la dosis, y vuelven a los valores previos al tratamiento entre 4 a 8 semanas después de cesar la terapia (véanse Dosificación y Precauciones). Se ha observado neutropenia de carácter moderado (RAN: 0,749 - 0,5 x 109/l) y grave (RAN: < 0,5 x 109/l) en el 24% (216/887) y en el 5% (41/887) de los enfermos que recibieron 180 mg de Pegasys y 1.000/1.200 mg de ribavirina durante 48 semanas respectivamente. Anticuerpos antiinterferón: Anticuerpos neutralizantes antiinterferón fueron detectados en 1 - 5% de los pacientes tratados con Pegasys. Como con otros interferones, se registró una mayor incidencia de anticuerpos neutralizantes en hepatitis B crónica. Sin embargo, en ninguna de las enfermedades se correlacionó con una falta de respuesta terapéutica. Función tiroidea: El tratamiento con Pegasys se asoció con anormalidades clínicamente significativas en los valores de laboratorio de la función tiroidea que requirieron intervención clínica (véase Precauciones). La frecuencia observada (4,9%) entre los pacientes que recibieron Pegasys/ribavirina (NV15801) fue similar a la descripta con otros interferones. Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VHC/VIH: Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VHC-VIH, la mayoría se pudo controlar mediante modificación de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de RAN por debajo de 500 células/mm3 en el 13% y 11% de los pacientes que recibieron Pegasys como monoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/mm3 en el 10% y 8% de los pacientes que recibieron Pegasys como monoterapia y en combinación, respectivamente. Se comunicaron casos de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 7% y 14% de los pacientes tratados con Pegasys solo o en combinación, respectivamente. Experiencia poscomercialización: Infecciones e infestaciones: Sepsis: frecuencia desconocida. Al igual que sucede con otros interferones alfa, se han notificado casos de sepsis con Pegasys. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Aplasia eritrocitaria pura: frecuencia desconocida. Al igual que sucede con otros interferones alfa, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura con Pegasys. Trastornos del sistema inmunológico: Rechazo de injerto hepático y renal: frecuencia desconocida. Se han notificado casos de rechazo de injerto hepático y renal con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina. Se ha notificado una amplia variedad de trastornos autoinmunes e inmunomediados con interferones alfa incluyendo trastornos de tiroides, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea (de nueva aparición o empeoramiento), púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, vasculitis, neuropatías incluyendo mononeuropatías y enfermedad Vogt-Koyanagi-Harada (véase Precauciones; Enfermedad autoinmune). Trastornos psiquiátricos: Manía, trastornos bipolares: frecuencia desconocida. Al igual que sucede con otros interferones alfa, se han notificado casos de manía y trastornos bipolares con Pegasys. Ideación homicida: frecuencia desconocida. Trastornos del sistema nervioso: Isquemia cerebral: frecuencia desconocida. Trastornos oculares: Desprendimiento de retina seroso: frecuencia desconocida. Al igual que sucede con otros interferones alfa, se ha comunicado desprendimiento de retina seroso con Pegasys. Trastornos vasculares: Isquemia periférica: frecuencia desconocida. Al igual que sucede con otros interferones alfa, se han notificado casos de isquemia periférica con Pegasys. Trastornos gastrointestinales: Colitis isquémica: frecuencia desconocida. Al igual que sucede con otros interferones alfa, se han notificado casos de colitis isquémica con Pegasys. Trastornos musculosqueléticos del tejido conjuntivo y óseo: Rabdomiólisis: frecuencia desconocida.
Precauciones
Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC): Se han observado efectos graves en el SNC, concretamente depresión, ideación suicida e intento de suicidio en algunos pacientes durante el tratamiento con Pegasys e incluso tras la interrupción del tratamiento, principalmente durante el período de seguimiento de 6 meses. Se han observado otros efectos sobre el SNC con los interferones alfa, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas como ideación homicida), trastorno bipolar, manía, confusión y alteraciones del estado mental. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con el fin de detectar cualquier signo o síntoma de trastornos psiquiátricos. Si estos síntomas aparecen, el médico prescriptor debe tener en cuenta la gravedad potencial de estas reacciones adversas y debe considerar la necesidad de un tratamiento terapéutico adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran o se aprecia ideación suicida, se recomienda interrumpir el tratamiento con Pegasys y controlar al paciente, con el tratamiento psiquiátrico adecuado. Pacientes con existencia o antecedentes de acontecimientos psiquiátricos graves: Si se considera necesario el tratamiento con Pegasys en pacientes con existencia o con antecedentes de acontecimientos psiquiátricos graves, éste solamente se debe iniciar después de haber garantizado un diagnóstico individualizado apropiado y un tratamiento terapéutico de los acontecimientos psiquiátricos. Cuando se administre Pegasys en pacientes pediátricos, con antecedentes de acontecimientos psiquiátricos o concurrentes, extremar las precauciones y monitorear evidencias de depresión. Cuando Pegasys se combine con la ribavirina, deberá consultarse el prospecto de envase de la ribavirina. A todos los pacientes de los ensayos de hepatitis C crónica, se les practicó una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en ciertos casos (por ejemplo, pacientes con genotipo 2 o 3) el tratamiento puede ser posible sin confirmación histológica. Se deben consultar las guías actuales de tratamiento sobre si es necesario realizar una biopsia hepática antes del tratamiento. En pacientes con niveles normales de transaminasas, la progresión de la fibrosis ocurre como media a una velocidad más lenta que en aquéllos con niveles elevados de transaminasas. Esto se debería considerar junto con otros factores, tales como el genotipo del VHC, la edad, las manifestaciones extrahepáticas, el riesgo de transmisión, etc., los cuales influyen en la decisión de tratar o no. Excipiente: Alcohol bencílico: Pegasys está contraindicado en lactantes y niños de hasta 3 años por contener alcohol bencílico como excipiente. Pruebas de laboratorio antes y durante el tratamiento: Antes de comenzar la terapia con Pegasys, se recomienda la realización de pruebas de laboratorio hematológicas y bioquímicas estándares en todos los pacientes. Los siguientes valores se pueden considerar como basales para iniciar el tratamiento: Recuento de plaquetas ≥ 90.000 mm3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 mm3. Función tiroidea adecuadamente controlada (TSH y T4). Las pruebas hematológicas se deben repetir a las 2 y a las 4 semanas y las bioquímicas a las 4 semanas. Durante la terapia se deben realizar pruebas adicionales periódicamente. En los ensayos clínicos el tratamiento con Pegasys se ha asociado tanto con una disminución del recuento total de leucocitos (RTL) como del recuento absoluto de neutrófilos (RAN), que generalmente comienza dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento (véase Reacciones adversas). Disminuciones posteriores a la octava semana de tratamiento fueron poco frecuentes. La disminución del RAN fue reversible al reducir la dosis o al interrumpir la terapia (véase Dosificación); en la mayoría de los pacientes se alcanzaron valores normales en la semana octava y todos los pacientes recuperaron los niveles basales después de la semana 16 aproximadamente. El tratamiento con Pegasys se ha asociado con una disminución del recuento de plaquetas, el cual retornó a los niveles previos al tratamiento durante el período de observación postratamiento (véase Reacciones adversas). En algunos casos es necesario modificar la dosis (véase Dosificación). En el 15% de los pacientes con hepatitis C crónica en ensayos clínicos en tratamiento combinado de Pegasys con ribavirina se ha observado la aparición de anemia (hemoglobina < 10 g/dl). La frecuencia depende de la duración del tratamiento y de la dosis de ribavirina (véase Reacciones adversas). El riesgo de desarrollar anemia es más alto en la población femenina. Como ocurre con otros interferones, se recomienda prudencia cuando se administre Pegasys junto con otros fármacos con efecto potencialmente mielosupresor. Se ha notificado en la literatura que después de la administración de peginterferón y ribavirina en combinación con azatioprina puede producirse pancitopenia y supresión de la médula ósea entre la tercera y la séptima semana. Esta mielotoxicidad fue reversible en un plazo de 4 a 6 semanas después de la retirada del tratamiento antiviral del VHC junto con la azatioprina y no volvió a aparecer después de la reinstauración de cada tratamiento por separado (véase Interacciones). El uso de Pegasys y ribavirina en tratamiento combinado en pacientes con hepatitis C crónica en los que fracasó el tratamiento previo no se ha estudiado suficientemente en pacientes que interrumpieron el tratamiento anterior debido a efectos adversos hematológicos. Los profesionales de la salud que consideren el tratamiento de estos pacientes deberán sopesar detenidamente los riesgos respecto a los beneficios del retratamiento. Sistema endócrino: Con el empleo de interferones alfa, Pegasys incluido, se han notificado anormalidades de la función tiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia con Pegasys, deberán medirse los niveles de TSH y T4. El tratamiento con Pegasys podrá iniciarse o continuarse si los niveles de TSH se pueden mantener en los rangos normales mediante medicación. Los niveles de TSH deberán determinarse durante el curso del tratamiento si el paciente desarrolla síntomas clínicos concordantes con una posible disfunción tiroidea (véase Reacciones adversas). Como ocurre con otros interferones, se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus con Pegasys (véase Reacciones adversas). Los pacientes con estas alteraciones que no puedan ser controlados de manera efectiva con la medicación, no deben comenzar el tratamiento con Pegasys en monoterapia ni con Pegasys en combinación con ribavirina. Los pacientes que desarrollen estas alteraciones durante el tratamiento y que no puedan ser controlados con la medicación, deben interrumpir la terapia con Pegasys o con Pegasys en combinación con ribavirina. Sistema cardiovascular: El tratamiento con interferones alfa, Pegasys incluido, se ha asociado con la aparición de hipertensión, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio. Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Pegasys si el enfermo sufre alteraciones cardíacas. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular se suspenderá el tratamiento en forma pasajera o definitiva. En pacientes con enfermedad cardiovascular, la anemia puede requerir reducción de la dosis o suspensión de la ribavirina (véase Dosificación). Función hepática: Si en el transcurso del tratamiento aparecieran signos de descompensación hepática, debe considerarse la suspensión de Pegasys. Al igual que sucede con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con Pegasys se han descripto elevaciones de la ALT respecto de los valores basales, incluso en los pacientes con respuesta virológica. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de la dosis, o se acompañe de aumento de la bilirrubina directa (véanse Dosificación y Reacciones adversas). A diferencia de la hepatitis C crónica, las exacerbaciones de la enfermedad durante el tratamiento no son poco frecuentes en hepatitis B crónica y se caracterizan por incrementos transitorios y potencialmente significativos de ALT sérica. En ensayos clínicos con Pegasys en VHB, aumentos pronunciados en los niveles de las transaminasas fueron acompañados por cambios leves en otros parámetros de la función hepática, pero sin evidencia de descompensación hepática. En aproximadamente la mitad de los pacientes en los que los niveles de transaminasas se elevaron más allá de 10 veces el límite superior de lo normal, la dosis de Pegasys fue reducida o suspendida, hasta que los aumentos de las transaminasas descendieron, mientras en el resto la terapia continuó sin cambios. En todos los casos se recomendó una monitorización más frecuente de la función hepática. Hipersensibilidad: Durante el tratamiento con interferones alfa se han observado de manera esporádica reacciones de hipersensibilidad inmediata graves (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncospasmo, anafilaxia). En tales casos, el tratamiento debe ser suspendido e inmediatamente se establecerán las medidas terapéuticas adecuadas. El exantema transitorio no obliga a suspender el tratamiento. Enfermedad autoinmune: Durante el tratamiento con interferón alfa se ha notificado el desarrollo de auto-anticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos al desarrollo de trastornos autoinmunes pueden presentar un mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornos autoinmunes deben ser cuidadosamente evaluados, así como el riesgo-beneficio del tratamiento continuado con interferón (véase Precauciones y Reacciones adversas, Sistema endócrino). Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de síndrome VKH se debe retirar el tratamiento antiviral y se debe valorar el tratamiento con corticosteroides (véase Reacciones adversas). Fiebre/Infecciones: Dado que la fiebre puede asociarse con el síndrome pseudogripal notificado habitualmente durante el tratamiento con interferón, se deben excluir otras causas de fiebre persistente, en particular infecciones de tipo grave (bacterianas, víricas, fúngicas), especialmente en pacientes con neutropenia. Infecciones severas (bacterianas, virales, fúngicas) y sepsis se han notificado durante el tratamiento con interferones alfa, incluido Pegasys. Una terapia antiinfecciosa adecuada debe ser iniciada de inmediato y la discontinuación de Pegasys debe ser considerada. Cambios oculares: Al igual que con otros interferones, se han notificado con Pegasys en raras ocasiones, retinopatías, incluyendo hemorragias retinianas, manchas algodonosas, edema de papila, neuropatía óptica y obstrucción de las arterias o venas de la retina, que pueden ocasionar una pérdida de la capacidad visual. A todos los pacientes se les deberá realizar un examen oftalmológico basal. Cualquier paciente que manifieste un descenso o pérdida de la visión debe someterse a un examen oftalmológico rápido y completo. Los pacientes con trastornos oftalmológicos preexistentes (por ejemplo, retinopatía diabética o hipertensiva) deberán tener exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con Pegasys. Si el enfermo presenta nuevas lesiones oculares o experimenta un deterioro de las mismas, la terapia con Pegasys se suspenderá en forma definitiva. Trastornos pulmonares: Como sucede con otros interferones alfa, se han descripto síntomas pulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis intersticial y sarcoidosis, algunos resultando en insuficiencia respiratoria y/o muerte del paciente, que pueden ser inducidos o agravados por Pegasys o por la terapia con interferón alfa. En presencia de infiltrados pulmonares o de trastornos de la función pulmonar, persistentes o inexplicables, el tratamiento debe ser suspendido. Trastornos de la piel: El empleo de interferones alfa se ha asociado con exacerbación o provocación de psoriasis y sarcoidosis. Pegasys debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis y, en caso de aparición o empeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la retirada del tratamiento. Transplante: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del tratamiento con Pegasys y ribavirina en pacientes sometidos a trasplante de hígado o de otros órganos. Se han notificado casos de rechazo de injerto hepático y renal con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina. Pacientes coinfectados con el VHC/VIH: Es preciso consultar la información de aquellos medicamentos antirretrovirales que se tomen en forma simultánea con el tratamiento para VHC con el fin de conocer y manejar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con Pegasys, con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue de 3% (12/398). Los pacientes coinfectados con VIH y que están en tratamiento con Terapia Anti-Retroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden correr un riesgo mayor de desarrollar una acidosis láctica. Por lo tanto, es necesario actuar con prudencia cuando se administra Pegasys más ribavirina durante el tratamiento con TARGA (consultar la información profesional sobre la ribavirina). Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA, pueden correr un riesgo aumentado de desarrollar una descompensación hepática, y posible deceso si se tratan con ribavirina en combinación con interferones, incluido Pegasys. Las variables basales que pueden asociarse con descompensación hepática en pacientes cirróticos coinfectados incluyen: bilirrubina sérica elevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetario disminuido, y tratamiento con didanosina (ddl). No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (véase Interacciones). Durante el tratamiento, los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados en cuanto a los signos y síntomas de descompensación hepática (incluyendo ascitis, encefalopatía, sangrado de várices, deterioro de la función sintética hepática; por ejemplo, índice de Child-Pugh 7 o mayor). El índice de Child-Pugh puede verse afectado por factores relacionados con el tratamiento (hipersensibilidad indirecta, albúmina disminuida) y no ser necesariamente atribuible a la descompensación hepática. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Pegasys en pacientes con descompensación hepática. En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (n = 51) en pacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/microlitro. Por lo tanto, se debe garantizar la precaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo. Trastornos dentales y periodontales: Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden conducir a la pérdida de dientes, en pacientes que han recibido tratamiento con Pegasys en combinación con ribavirina. Además, la sequedad bucal podría tener un efecto perjudicial sobre los dientes y la mucosa bucal durante el tratamiento a largo plazo con Pegasys en combinación con ribavirina. Los pacientes deben cepillarse los dientes adecuadamente dos veces por día y tener revisiones dentales en forma periódica. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si estas reacciones ocurren, se debe aconsejar el enjuague bucal después de las mismas. Crecimiento y desarrollo en pacientes pediátricos: Los pacientes pediátricos tratados con Pegasys más ribavirina, mostraron un retraso en el aumento de peso y la altura después de 48 semanas de tratamiento en comparación con el valor inicial. Durante el tratamiento decrecieron ambos, el peso y la estatura para la edad de puntuación de sobrevida (z-score), así como los percentiles de las normativas de la población para peso y altura. Al final de dos años de seguimiento después del tratamiento, la mayoría de los pacientes regresaron a los percentiles de referencia normativos, la curva de crecimiento de peso y estatura (al inicio del estudio el peso para la edad del percentil era del 64%, y a los dos años posteriores al tratamiento de 60%, con una media del percentil de altura de 54% al inicio y del 56% a los dos años postratamiento). Al final del tratamiento, el 43% de los pacientes experimentaron una disminución del percentil de peso de 15 percentiles o más, y el 25% experimentó una disminución del percentil de altura de 15 percentiles o más en las curvas de crecimiento normativas. A los dos años posteriores al tratamiento, el 16% de los pacientes permanecieron 15 percentiles o más por debajo de su curva de peso inicial y el 11% permaneció 15 percentiles o más por debajo de su curva de altura de referencia. Uso de peginterferón como monoterapia de mantenimiento a largo plazo (uso no autorizado): En un ensayo aleatorizado y controlado realizado en EEUU (HALT-C) en pacientes con VHC no respondedores con diferentes grados de fibrosis, se estudió el efecto del tratamiento durante 3,5 años con 90 mg/semana de Pegasys en monoterapia, no observándose reducciones significativas en la tasa de progresión de fibrosis o de acontecimientos clínicos asociados. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas: La influencia de Pegasys sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Si el paciente presenta mareos, confusión, somnolencia o fatiga, debe advertírsele que debe evitar conducir vehículos o utilizar máquinas. Fertilidad, embarazo y lactancia: No se dispone de datos adecuados sobre el uso de peginterferón alfa-2a en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales tratados con interferón alfa-2a demostra

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