APLASIA MEDULAR Ficha de la Patología

Definición
La aplasia medular es una insuficiencia medular que se caracteriza por la desaparición total (aplasia grave) o parcial (aplasia moderada) de los precursores hematopoyéticos en médula ósea, lo que da lugar a una pancitopenia en sangre periférica (con la tríada clásica de síndrome anémico, infeccioso y hemorrágico). Hay raras formas congénitas (anemia de Fanconi) pero la mayoría son adquiridas (por tóxicos, radiaciones, fármacos ..) si bien en el 50% de los casos no se llega a conocer el origen (idiopáticas). El pronóstico y tratamiento (desde trasplante a inmunosupresores) depende de la severidad de la aplasia. En este tema también incluimos la insuficiencia medular selectiva de precursores de la serie roja (eritroblastopenia) que puede ser congénita (anemia de Blackfan-Diamond) o adquirida (con frecuencia asociada a timoma).
1 Concepto ¿En qué consiste la aplasia medular?
La Aplasia Medular AM es una insuficiencia Medular cuantitativa que afecta en mayor o menor medida a las tres series hematopoyéticas. Es la desaparición de tejido hematopoyético en la médula ósea, que es sustituido por grasa, dando lugar a una pancitopenia periférica: anemia, leucopenia y trombopenia. La alteración puede ser tanto de la célula “stem” como del micro-medioambiente que la sustenta. La afección no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad.
2 Patogenia
La AM es generalmente de origen autoinmune: linfocitos T aloreactivos que ocasionan destrucción de la celularidad hematopoyética. Se ha encontrado asociación entre la AM y el HLA de clase II DR2 (DRB1 15), algunos polimorfismos nucleotídicos en genes de citocinas (como el IFN-y) y mutaciones hereditarias en genes del complejo de la telomerasa. Estos y otros, podrían ser factores predisponentes para el desarrollo de AM, al favorecer la lesión autoinmune del tejido hematopoyético.
3 Epidemiologia
Estudios retrospectivos, antiguos y metodológicamente cuestionables, reportaban incidencias de 13 (Suecia), 5-12 (EEUU) u 8 (Israel) casos/10e6 habitante/año. Sin embargo, actualmente se considera que la incidencia de la AM en nuestro medio esta en el rango de 1,5-4,5 casos/10e6 habitantes/año. En esta línea, un estudio reciente reporta una incidencia de 2,3 casos/10e6 habitantes/año en el área metropolitana de Barcelona.En ciertas zonas geográficas del extremo oriente y del sudeste asiático, como Japon o China, y en países de menor grado de desarrollo socioeconómico, como Mexico, la incidencia parece ser de dos a tres veces superior a la referida. Estas diferencias parecen atribuirse a factores ambientales y no raciales, ya que los ciudadanos procedentes de estos países que residen en Europa o Estados Unidos presentan la misma incidencia que la población nativa.La AM típica es una enfermedad del adulto joven, aunque existe un segundo pico de incidencia en mayores de 60 años, y afecta por igual a ambos sexos.
4 Etiología y Clasificación
  1. Congénita
    • Anemia de Fanconi.
    • Síndrome de Schwachmann-Diamond: se caracteriza por insuficiencia pancreática, displasia metafisaria y neutropenia hipoplásica.
    • Aplasia asociadada a disqueratosis congénita (muy poco importante).
  2. Adquirida
    • Idiopática (sin causa que la justifique) (>70% de los casos).
    • Secundaria (<30% de los casos). Atribuible a:Radiaciones ionizantes:
      Dosis altas (> 10 Gy): dan lugar a una AM fulminante, difícilmente superable sin rescate hematopoyético.Pequeñas dosis de forma prolongada: exposición laboral, tratamiento de la espondiloartritis anquilopoyética, etc. Dan lugar a una pancitopenia de tipo crónico. Fármacos:
      Dosis/tiempo dependientes: citostáticos, fludarabina, cloranfenicol .Dosis independientes (mecanismo idiosincrásico): cloranfenicol, butazonas, indometacina, sales de oro, anticonvulsivantes, antipalúdicos, acetazolamida, antitiroideos, antidepresivos, penicilamina, sulfonamida, alopurinol, ticlopidina.Productos químicos:
      Derivados del benceno y otros hidrocarburos (tolueno, xilol, etc.), algunos insecticidas (DDT, lindane, pentaclorofenol).Hepatitis seronegativas (no A - no B - no C):
      5-10% de los pacientes con AM adquirida. Aún no se ha identificado un agente infeccioso causal.Otros Virus:
      VIH, VEB, HHV-6 (en especial en el post-trasplante hematopoyético). El CMV y el parvovirus B19 pueden afectar a una o varias líneas hematopoyéticas, pero no suelen producir verdaderas AM. Los virus de las hepatitis A ó B pueden ocasionar, excepcionalmente, AM. No parece existir relación entre el VHC y la AM.Otras causas:
      se han observado casos de AM en el curso de: timoma, hiperplasia tímica, fascitis eosinofílica (10%), artritis reumatoide, lupus eritematoso, enfermedad injerto contra huésped y gestación (entidad conocida como “AM asociada a la gestación”). En conjunto, un 25% de los pacientes diagnosticados de AM después de los 50 años de edad, presenta una enfermedad autoinmune concomitante.NOTA: En general, no existen diferencias en el comportamiento clínico, ni en la respuesta terapéutica entre los pacientes con AM idiopática y los portadores de AM secundaria.Por hemoglobinuria paroxística nocturna.
Anemia de Fanconi
Es un cuadro congénito (autosómico recesivo) definido por la tríada: pancitopenia, roturas cromosómicas y anomalías físicas (60% casos: malformaciones en huesos del carpo (pulgar hipoplásico) y de los brazos, microcefalia, estrabismo, anomalías renales (riñón en herradura, agenesia o ectopia renal), hiperpigmentación cutánea, etc). Puede transformarse en leucemia aguda, y el tratamiento de elección es el trasplante alogénico de precursores hemopoyéticos cuando el paciente tiene un hermano histocompatible que no exprese la enfermedad. El trasplante de progenitores de un donante no emparentado cuando no se dispone de donante familiar es otra alternativa terapeutica y la fuente de celulas a utilizar en el trasplante puede ser medula osea, sangre periferica o cordón umbilical. Si no hay donante pueden emplearse andrógenos, factores de crecimiento hemopoyético, antioxidantes como betacarotenos, vitamina C, E aunque tienen dudosa eficacia y ademas debe de utilizarse el soporte transfusional solo ante requerimientos clinicos.
Aplasia Pura de Celulas Rojas
Es un síndrome raro que se define por anemia, reticulocitopenia y gran disminución o ausencia de precursores eritroides en la médula ósea, siendo la celularidad en lo que respecta a las otras series hematopoyéticas normal. Además, la eritropoyetina está elevada para tratar de compensar este déficit eritroide.
¿Cómo se clasifican las eritroblastopenias?
  1. Congénitas
    1. Anemia de Blackfan - Diamond (eritrogénesis imperfecta).
  2. Adquiridas
    1. Idiopáticas
    2. Secundarias
      1. Timoma (del 30-50% de las secundarias).
      2. Neoplasias.
      3. Conectivopatías (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, etc).
      4. Infeccion por Parvovirus B19 (afecta especialmente a pacientes con anemia hemolítica; ver 4[6]).
      5. Fármacos (antiepilépticos, isoniazida, sulfamidas, azatioprina, etc).
Eritroblastopenia asociada a timoma
Es la causa más frecuente de aplasia pura de células rojas en el adulto (30-50% casos) pero en cambio sólo el 1% de los enfermos con timoma desarrollan eritroblastopenia. El mecanismo es inmune (auto-anticuerpos IgG frente a los eritroblastos o frente a la eritropoyetina). El tratamiento es timectomía (25% de respuestas), esteroides o inmunosupresores.En el resto de eritroblastopenias adquiridas se tratará la enfermedad de base y se darán esteroides o inmunosupresores.
5 Sistemática para el Diagnóstico
  • Historia clínica:
    • Antecedentes patológicos familiares.
    • Exposición a tóxicos/medicamentos/infecciones.
    • Sintomatología de síndrome anémico, diátesis hemorrágica y/o infecciones.
  • Exploracion Fisica:
    • Anomalias/Malformaciones
    • Semiologia de Sindrome anémico, diátesis hemorrágica y/o infecciones
  • Análisis de sangre y orina:
    • Hemograma, frotis de sangre periférica, reticulocitos, VSG, test de Coombs directo.
    • Estudio básico de coagulación.
    • Bioquímica: perfil hepático y renal, iones, LDH, haptoglobina, estudio del hierro (sideremia, transferrina, CFT, ferritina), vitamina B12, ácido fólico.
    • Proteinograma e inmunoglobulinas.
    • Serologías de: VHA, VHB, VHC, CMV, VEB, VIH, parvovirus B19.lEstudio de VHA y VHB por métodos moleculares (RNA, DNA) en el caso de AM post-hepatíticas.
    • Test de embarazo (en mujeres en edad fértil).
    • Hemoglobina fetal (en niños).
    • EPO sérica basal.
    • Sistemático y sedimento de orina.
    • Opcionalmente: subpoblaciones linfocitarias, tipaje de antígenos eritrocitarios, índice FAG.
  • Aspirado y Biopsia de Medula Osea:
    • Mielograma.
    • Estudio de los depósitos del hierro medular.
    • Cariotipo.
    • Biopsia ósea.
  • Citometria de Flujo:
    • Análisis de expresión de proteínas unidas a la membrana por grupos glucosil fosfatidil-inositol (GPI-AP) (CD59, CD55) en leucocitos (identificación de clonas deficientes en GPI-AP).
    Radiologia:
    • Radiografia de torax
    • Ecografía de abdomen.
    • Valorar: ecocardiograma, radiografía de senos paranasales, serie ósea, RMN de MO. Esta última permite, en manos expertas, distinguir entre MO hematopoyética y grasa.
  • Otros:
    • Test de fragilidad cromosómica espontánea y provocada (con diepoxibutano o mitomicina C). Está indicada en pacientes jóvenes (< 50 años) y/o con presencia de malformaciones características, con el fin de descartar una anemia de Fanconi.
    • Estudio de Autoinmunidad.
    • Electrocardiograma.
    • Test de Mantoux.
    • Hemosiderinuria (si existe clona deficitaria en GPI - AP en el estudio de CMF).
    • Medición de la longitud de los telómeros (FISH) y screening de las mutaciones características de disqueratosis congénita (TERC y TERT) si existe sospecha clínica y/o ausencia de respuesta al tratamiento inmunosupresor. También se debe valorar su estudio en caso de antecedentes familiares de fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, carcinoma escamoso de lengua, LAM o SMD. Algunos autores recomiendan realizar dichos estudios en los familiares potencialmente donantes de médula ósea de los pacientes afectos.
    • Valorar estudio HLA de clase II del paciente (el DRB1 15, sobretodo el 01, se ha relacionado con buena respuesta a tratameinto inmunosupresor).
    • Valorar estudio HLA completo de paciente, hermanos y, eventualmente padres, si el paciente es candidato a trasplante.
    • El test de Ham se considera poco útil en la actualidad, habiendo sido desplazado por la CMF para despistaje y diagnostico de HPN.
6 Diagnostico Diferencial con otras causas de Pacitopenia
  • Síndromes mielodisplásicos.
  • Hemoglobinuria paroxística nocturna.
  • Anemia de Fanconi.
  • Leucemias agudas.
  • Síndromes Linfoproliferativos: tricoleucemia, leucemia linfática crónica, Linfoma de Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldeström.
  • Anemia megaloblástica.
  • Mielofibrosis
  • Carcinomatosis medular.
  • Lupus eritematoso sistémico.
  • Enfermedades de deposito.
  • Artritis reumatoide.
  • Hiperesplenismo.
  • Hepatopatia crónica.
  • Tuberculosis Medular.
  • Sepsis.
7 Criterios básicos para el diagnostico
  • Clínica
    1. Síndrome anémico
    2. Síndrome infeccioso, por bacterias generalmente. A veces es difícil de localizar el foco (p.e. no habrá condensación en una neumonía, porque no hay leucocitos para ello).
    3. Síndrome hemorrágico, variable (desde petequias hasta hemorragia cerebral).
  • Hemograma
    Anemia (hiporegenerativa, normo o macrocitica, normo o hipocromica) trombocitopenia y/o neutropenis (de intensidad variable)
  • Biopsia Osea (BO)
    • Descenso de la celularidad hematopoyética en BO. Ocasionalmente, en el AMO puede observarse celularidad normal o incluso aumentada ya que la AM pueden persistir focos de hematopoyesis activa (MO en damero). Por ello, es fundamental la valoración de la BO.
    • Incremento del tejido graso y de los depósitos de hierro. En ocasiones se observa un infiltrado linfoplasmocitico (dato de aparente mal pronostico)
    • Ausencia de infiltración de MO (neoplasia, fibrosis, sustancias de deposito)
  • Citogenetica
    El cariotipo es anormal hasta en un 12% de los casos pero la presencia de marcadores citogeneticos caracteristicos de mielodisplasia excluye el diagnostico de AM.
  • Test de fragilidad cromosómica espontanea y provocada (con diexibutano o mitomicina C)
    Negativo.
  • Citomeria de flujo
    Estudio de clonas deficientes en GPI-AP, características de HPN. Pequeñas cantidades de células con dicho fenotipo son muy frecuentes y no excluyen al diagnostico.
  • Otros
    Ausencia de hemolisis significativa.
    Suelen observarse incrementos de la ferritihemia, del índice de saturación de la transferrina, de la fosfatasa alcalina granulocitica y de la hemoglobina fetal(HbF).
8 Criterios de aplasia medular
  1. En médula ósea: < 25 % de tejido hematopoyético en la celularidad medular total (que estará sustituido por adipocitos, fibroblastos, etc).
  2. Criterios hemoperiféricos
    • AM grave: (al menos 2 de los 3)
      • Neutrófilos < 0,5 x 109/L
      • Plaquetas < 20 x 109/L
      • Reticulocitos absolutos < 20.000/ μl
    • AM muy grave: AM grave con:
      • Neutrófilos < 0,2 x 109/L
    • AM menos grave (moderada): Cumple criterios de AM pero
      • v
    Hoy en dia se considera que el pronostico a largo plazo de la AM menos grave con requerimentos transfusionales (de hematies y/o plaquetas) es similar al de la AM grave.
9 Tratamiento
  1. Suprimir la causa, siempre que se pueda (ya que como hemos visto, un 50% de los casos son idiopáticos). Ante el diagnóstico de una AM, la primera maniobra terapéutica consiste en eliminar el/los agente/s potencialmente causal/es, si lo/s hubiera. En concreto, cualquier droga que pudiera ser rsponsable de la enfermedad, debe ser suspendida de forma indefinida. Cualquier prueba de provocación ulterior con la misma está proscrita.
  2. Por otra parte sea cual fuere la alternativa terapéutica empleada, es importante iniciar el tratamiento lo antes posible desde el diagnostico ya que la terapia precoz ha demostrado un claro impacto favorable en la respuesta y la supervivencia de los pacientes. Ello podría deberse a que, cuanto mas precozmente detengamos el ataque, el daño del tejido hematopoyético podría ser mas reversible.
Las principales alternativas terapéuticas se repasan a continuación:
91 Trasplante de medula ósea de hermano/a HLA-idéntico/a
  1. Indicación:
    Como tratamiento de 1ª línea en pacientes:
    • Menores de 40 años con AM grave o muy grave
    • Menores de 18 años con AM menos grave con requerimientos transfusionales y/o infecciones graves o de repetición.
    Como tratamiento de 2ª línea en pacientes:
    • Mayores de 40 años que no hayan respondido en el dia +120 de un primer bloque de tratamiento inmunosupresor (TIS). El trasplante seria una opción alternativa a un segundo bloque de TIS; la decisión de una u otra actitud, debe tomarse en base individual.
  2. Edad máxima para alotrasplante depende de cada centro
  3. Elección del sexo del donante (en el caso de existir varias alternativas): se basa en el conocimiento de que las donantes femeninas dan lugar a mas EICH (particularmente si han tenido gestaciones o han sido transfundidas) y que los donantes masculinos dan lugar a mas fallo de injerto en pacientes femeninas con AM. Ambos efectos podrían minimizarse o desaparecer con el empleo de ATG en el acondicionamiento. Así pues, caso de igualdad para otros factores entre los potenciales donantes, la recomendación seria la siguiente:
    • Paciente masculino: elegir donante masculino.
    • Paciente femenina: elegir en base individual, según predominen en la paciente los factores de riesgo de EICH o de fallo del injerto y según el historial de los potenciales donantes (gestaciones, transfusiones).
  4. Fuente de los progenitores hematopoyéticos: medula ósea no manipulada. Dado que la AM no es una enfermedad neoplásica, la EICH crónica (más frecuente cuando la fuente de los progenitores es la sangre periférica) no aporta ninguna ventaja. De hecho, se ha demostrado menor supervivencia de los casos sometidos a alotrasplante usando PHSP frente a aquellos en los que se ha empleado MO, independiente de la edad del paciente. Así pues no deben emplearse PHSP, salvo dentro de un ensayo clínico controlado o como rescate de un fallo del injerto tras alo-TMO.
92 Trataminto Inmunosupresor (TIS)
  1. Indicaciones:
    Como tratamiento de 1ª línea, se considera de elección en pacientes:
    • Mayores de 40 años con AM grave o muy grave.
    • Menores de 40 años con AM grave o muy grave sin hermano HLA idéntico disponible.
    • Mayores de 18 años con AM menos grave con requerimientos transfusionales y/o infecciones graves o de repetición.
  2. Descripcion del tratamiento:
    La combinación de ATG y CSPA, se considera el gold standard del TIS en AM. Respecto al tipo de ATG, en la mayoría de los estudios publicados se empleaba Linfoglobulina (ATG de caballo), la cual ya no se fabrica. Nuestro grupo ha aprtado información de interés respecto al uso de Timoglogulina (ATG de conejo) en este contexto, facilitando a la comunidad científica el transito de una a la otra.
  3. Respuestas al TIS
    • El grado de respuesta no parece depender de la etiología de la enfermedad (idiopática, toxica, vírica, complejo AM-HPN...)
    • La mediana de respuesta al TIS se sitúa en torno al día +120, aunque en ocasiones la máxima respuesta es aun mas tardía. Por ello, como norma general, se recomienda no asumir el fallo terapéutico y someter al pacientes adicionales antes del día +120.
    • El porcentaje de respuestas terapéuticas al 1º bloque de TIS oscila entre el 40 y el 80%, la mitad de las cuales son RC y la otra mitad RP. Los Los principales factores favorables son:
      • Menor edad.
      • Menor intervalo diagnóstico-tratamiento (precocidad del tratamiento).
    • Entre los pacientes que reciben un 2º bloque de TIS por NR o RP tras el 1º, el porcentaje de respuestas es aún considerable (25-75%), la mitad de las cuales son RC. Entre aquellos que reciben un 2º bloque de TIS por recaída, el porcentaje de respuestas es aún mayor (50-75%). Parece pues que un porcentaje de pacientes requieren mayor intensidad de inmuno-supresión.
    • El empleo de un 3er bloque de TIS puede ser de utilidad en caso de recaída tras respuesta previa, pero no parece útil en caso de refractariedad a dos bloques previos.
    • Hasta en un 5% de los adultos con aparente AM adquirida, en ausencia de las anomalías físicas características, se encuentran mutaciones de los genes del complejo de la telomerasa (TERC y TERT). Estos casos, considerados portadores de “disqueratosis congénita críptica”, típicamente alcanzan nula o pobre respuesta al TIS.
    Desventajas del TIS respecto al trasplante:
    • Mayor incidencia de recaídas (25-35% a largo plazo). Las recaídas son más frecuentes en los casos que alcanzaron solamente respuesta parcial con el TIS. Gran parte de ellas acontecen durante el primer o segundo año desde el inicio del tratamiento, a veces tras el descenso de la dosis o la supresión de la CsA, sobre todo cuando el descenso es precoz y/o rápido. Un porcentaje muy significativo de las recaídas (> 50%) responden a la restitución o el incremento de la dosis de CsA o a un nuevo bloque de TIS. Existen algunos pacientes que requieren tratamiento mantenido con CsA (AM-CsA dependientes).
    • Mayor incidencia de eventos clonales (SMD, LAM, HPN, alteraciones cromosómicas)
      (15-20% a largo plazo). Las más frecuentes son las alteraciones en los cromosomas 7 y 8. La monosomía del 7 es la alteración de peor pronóstico y se asocia, a menudo, a síndrome mielodisplásico o leucemia aguda mieloblástica. La persistencia de plaquetas < 50.000/μL en el día + 90 del TIS parece correlacionarse con evolución a monosomía 7. La trisomía 8 se asocia frecuentemente a recaída de la AM sensible a retratamiento y a casos dependientes de tratamiento mantenido con CsA. En general, la mayor edad del paciente se asocia con mayor riesgo de evolución clonal.
    • La supervivencia a largo plazo se sitúa entre el 55-90%, globalmente inferiores a las del alo-trasplante. Sin embargo, los pacientes respondedores alcanzan supervivencias superiores al 80% (próximas a las del alo-trasplante).
    Otras consideraciones respecto al TIS de la AM:
    • La presencia de fiebre/infección o sangrado no son contraindicaciones absolutas para iniciar TIS, sino que depende de cada caso particular.
    • Los pacientes > 70 años pueden ser tratados con ATG-CsA, aunque la respuesta y la supervivencia esperables son menores. Con el fin de reducir toxicidades, algunos autores recomiendan emplear dosis de timoglobulina inferiores (vg, 2.5 mg/kg/día/x 5 días) y mantener niveles de ciclosporina inferiores (150 ± 25 ng/mL).
    • Las mujeres que hayan recibido TIS por una AM pueden quedar embarazadas, pero hay que tener en cuenta que existe hasta un 20% de posibilidades de recaída de la AM durante el embarazo, particularmente si se encontraban en situación de RP.
93 Otros tratamientos
  • Ciclosporina A (± Andrógenos)
    Indicado en las siguientes situaciones:
    • Mayores de 18 años con AM menos grave sin requerimientos trasfusionales, ni infecciones graves o de repetición.
    • AM grave o muy grave en ancianos con mal estado general.
    Andrógenos
    • Tipos:
      • Oximetolona: iniciar con 50 mg/día e ir ascendiendo hasta 150 mg/día (ó 2 mg/kg/día).
      • Otros (danazol, estanozonol, metil-testosterona, noretandrolona, fluoximesterona, menadienona, mesterolona,...).
    • Empleo: A diferencia de la CsA (que puede emplearse en monoterapia), los andrógenos, suelen emplearse asociados a otros tratamientos (generalmente CsA; menos frecuentemente ATG). Sólo deben emplearse en monoterapia si otros tratamientos están contraindicados.
    • Respuesta:
      • La respuesta a andrógenos, de existir, suele ser tardía (tras 3-6 meses de tratamiento).
      • Existe más posibilidad de respuesta en: mujeres, pacientes jóvenes y formas menos graves.
      • Existen casos de AM andrógeno-dependientes.
    • Efectos secundarios potenciales: virilización (acné, hipertrofia del clítoris, distribución del vello y timbre de voz viriles, etc.), náuseas/vómitos, calambres, hepatotoxicidad, adenomas hepáticos. No está claro si los andrógenos pueden favorecer el desarrollo de fenómenos tromboembólicos y de carcinoma de próstata.
  • Otros tratamientos inmunosupresores
    No han demostrado superioridad a la combinación ATG-CsA o se encuentran en fase experimental. Algunos ejemplos son:
    • Micofenolato mofetilo.
    • Ciclofosfamida (altas dosis).
    • Inhibidores de la kinasa mTOR: sirolimus (rapamicina).
    • AcMo:
      • Anti-CD52 (alemtuzumab).
      • Anti-IL2R (anti-CD25) (daclizumab).
      • Anti-TNF.
  • Alo-TPH de donante alternativo al hermano/a HLA-idéntico/a
    TPH de donante no emparentado:
    • Indicación: fracaso terapéutico tras 1-2 bloques de TIS.
    • La edad máxima para el alo-TPH de DNE depende de cada centro.