Prospecto NULOJIX*

Descripción
NULOJIX* (belatacept), un bloqueante selectivo de la coestimulación de células T, es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular modificado del CTLA-4 unido a una porción (dominios de bisagra-CH2-CH3) del dominio Fc de un anticuerpo inmunoglobulina G1 humano. Belatacept se produce por medio de tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamífero. Se realizaron dos sustituciones de aminoácidos (L104 a E; A29 a Y) en la región de unión al ligando del CTLA-4. Como resultado de estas modificaciones, belatacept se une a CD80 y CD86 con más avidez que abatacept, la molécula original de CTLA4-inmunoglobulina (CTLA4-Ig) de la cual se deriva. El peso molecular de belatacept es aproximadamente 90 kilodaltones. NULOJIX se presenta como polvo liofilizado estéril, entre blanco y blanquecino, para administración intravenosa. Antes de usar, el liófilo se reconstituye con un líquido adecuado para obtener una solución de transparente a levemente opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido, con un pH en el rango de 7,2 a 7,8. Los líquidos adecuados para la reconstitución del liófilo incluyen agua estéril para uso inyectable (SWFI), cloruro de sodio al 0,9% (NS) o dextrosa en agua al 5% (D5W) [véase Dosificación (Instrucciones de preparación y administración)]. Cada vial para uso único de 250 mg de NULOJIX contiene además fosfato de sodio monobásico (34,5 mg), cloruro de sodio (5,8 mg) y sacarosa (500 mg).
Composición
Cada vial de dosis única de NULOJIX contiene: Belatacept 250 mg. Excipientes: sacarosa 500 mg, fosfato sódico monobásico 34,5 mg, cloruro de sodio 5,8 mg. Hidróxido de sodio 1N / Acido clorhídrico 1N c.s.p. pH 7,5 para el ajuste del pH.
Farmacología
Mecanismo de acción: Belatacept, un bloqueante selectivo de la coestimulación de células T (linfocitos), se une a CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígenos, con lo cual bloquea la coestimulación mediada por CD28 de los linfocitos T. In vitro, belatacept inhibe la proliferación de linfocitos T y la producción de las citoquinas interleucina 2, interferón c, interleucina 4 y TNFa. Los linfocitos T activados son los mediadores predominantes del rechazo inmunológico. En modelos de primates no humanos de trasplante renal, belatacept como monoterapia prolongó la sobrevida del injerto y disminuyó la producción de anticuerpos antidonante en comparación con el vehículo. Farmacodinámica: El bloqueo de la coestimulación mediada por belatacept da como resultado la inhibición de la producción de citoquinas por parte de las células T requerida para la producción de anticuerpos antígeno-específicos por parte de las células B. En los ensayos clínicos, se observaron mayores reducciones de la inmunoglobulina media (IgG, IgM e IgA) desde la condición basal hasta el Mes 6 y el Mes 12 postrasplante en los pacientes tratados con belatacept en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina. En un análisis exploratorio de subconjuntos, se observó una tendencia hacia concentraciones decrecientes de IgG con mayores concentraciones mínimas de belatacept en el Mes 6. Además, en este análisis exploratorio de subconjuntos, entre los pacientes tratados con belatacept con PTLD del SNC, infecciones del SNC incluida PML, otras infecciones serias y malignidades, se observó una mayor incidencia de concentraciones de IgG por debajo del límite inferior del rango normal ( < 694 mg/dl) en el Mes 6 que en aquellos pacientes que no experimentaron estos eventos adversos. Esta observación fue más pronunciada con la dosis de belatacept mayor a la recomendada. También se observó una tendencia similar para los pacientes tratados con ciclosporina con infecciones serias y malignidades. Sin embargo, no se sabe con certeza si existe alguna relación causal entre una concentración de IgG por debajo del nivel inferior del rango normal y estos eventos adversos, ya que el análisis puede haber estado viciado por otros factores (por ejemplo, una edad superior a los 60 años, recepción de un riñón donado según criterios expandidos, exposición a agentes de depleción de linfocitos), los cuales también se asociaron con un nivel de IgG por debajo del límite inferior del rango normal en el Mes 6 en estos ensayos. Farmacocinética: La Tabla 5 resume los parámetros farmacocinéticos de belatacept en adultos sanos después de una infusión intravenosa única de 10 mg/kg, y en receptores de trasplante renal después de una infusión intravenosa de 10 mg/kg en la Semana 12 y después de una infusión intravenosa de 5 mg/kg cada 4 semanas en el Mes 12 postrasplante o más adelante.

En individuos sanos, la farmacocinética de belatacept fue lineal, y la exposición al belatacept aumentó en forma proporcional después de una dosis única por infusión intravenosa de 1 a 20 mg/kg. La farmacocinética de belatacept en pacientes con trasplante renal de novo y sujetos sanos es comparable. Luego del régimen de dosis recomendado, la concentración sérica media de belatacept alcanzó el estado estacionario para la Semana 8 en la fase inicial después del trasplante, y para el Mes 6 durante la fase de mantenimiento. Luego de una infusión intravenosa mensual de 10 mg/kg y de 5 mg/kg, hubo una acumulación sistémica de aproximadamente 20% y 10% de belatacept en receptores de trasplante renal, respectivamente. Sobre la base del análisis farmacocinético de población de 924 pacientes con trasplante renal hasta 1 año después del trasplante, la farmacocinética de belatacept fue similar en diferentes períodos de tiempo posteriores al trasplante. En los ensayos clínicos, la concentración mínima de belatacept se mantuvo consistentemente desde el Mes 6 hasta los 3 años después del trasplante. Los análisis farmacocinéticos de población en pacientes con trasplante renal mostraron una tendencia hacia un mayor clearance de belatacept al aumentar el peso corporal. La edad, el sexo, la raza, la función renal (medida por el índice de filtración glomerular [GFR] calculado), la función hepática (medida en función de la albúmina), la diabetes y la diálisis concomitante no afectaron el clearance de belatacept. Toxicología preclínica: Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: No se realizaron estudios de carcinogenicidad con belatacept. Sin embargo, se realizó un estudio de carcinogenicidad en murinos con abatacept (un análogo más activo en los roedores) para determinar el potencial carcinogénico del bloqueo de CD28. Las inyecciones subcutáneas semanales de 20, 65 o 200 mg/kg de abatacept se asociaron con un aumento en la incidencia de linfomas malignos (con todas las dosis) y tumores de la glándula mamaria (dosis intermedia y alta en hembras) a exposiciones clínicamente relevantes. Los ratones de este estudio se infectaron con virus endógenos de leucemia murina y de tumor mamario de ratón, los cuales se asocian con un aumento de la incidencia de linfomas y tumores de glándula mamaria, respectivamente, en ratones inmunodeprimidos. Aunque se desconoce la relevancia precisa de estos hallazgos para el uso clínico de NULOJIX, se reportaron casos de PTLD (una proliferación premaligna o maligna de linfocitos B) en los ensayos clínicos. Las pruebas de genotoxicidad no son necesarias para los agentes terapéuticos de proteínas; por lo tanto, no se realizaron estudios de genotoxicidad con belatacept. Belatacept no tuvo efectos adversos en la fertilidad de ratas hembras y machos con dosis de hasta 200 mg/kg por día (25 veces la exposición con la MRHD). Toxicología y/o farmacología en animales: Abatacept, una proteína de fusión que se diferencia de belatacept por 2 aminoácidos, se une a los mismos ligandos (CD80/CD86) y bloquea la coestimulación de células T como belatacept, pero es más activo que belatacept en roedores. Por lo tanto, las toxicidades identificadas con abatacept en roedores pueden predecir los efectos adversos en humanos tratados con belatacept. Los estudios realizados en ratas expuestas a abatacept han demostrado anormalidades en el sistema inmunológico, que incluyen una baja incidencia de infecciones que conducen a la muerte (observadas en ratas jóvenes y ratas preñadas), así como autoinmunidad de tiroides y páncreas (observada en ratas expuestas in utero, así como en ratas jóvenes o adultas). Los estudios de abatacept en ratones y monos adultos, así como los de belatacept en monos adultos, no han demostrado hallazgos similares. La mayor susceptibilidad a las infecciones oportunistas observada en ratas jóvenes probablemente esté asociada con la exposición al abatacept antes del completo desarrollo de respuestas inmunológicas de memoria. En ratas preñadas, la mayor susceptibilidad a infecciones oportunistas puede deberse a las interrupciones inherentes en la inmunidad que se producen en las ratas durante la última etapa de la preñez/lactancia. Se han observado infecciones relacionadas con NULOJIX en ensayos clínicos con humanos [véase Advertencias (Otras infecciones serias)]. La administración de abatacept a ratas se asoció con un significativo descenso de las células T regulatorias (de hasta un 90%). La deficiencia de células T regulatorias en humanos se ha asociado con autoinmunidad. La ocurrencia de eventos de autoinmunidad en los ensayos clínicos centrales fue infrecuente. Sin embargo, no puede excluirse la posibilidad de que los pacientes que reciben NULOJIX desarrollen autoinmunidad (o que los fetos expuestos a NULOJIX in utero desarrollen autoinmunidad). En un estudio de toxicidad de 6 meses realizado con belatacept en monos cynomolgus que recibieron dosis semanales de hasta 50 mg/kg (6 veces la exposición con la MRHD) y en un estudio de toxicidad de 1 año con abatacept en monos cynomolgus adultos que recibieron dosis semanales de hasta 50 mg/kg, no se observaron toxicidades significativas relacionadas con el fármaco. Los efectos farmacológicos reversibles consistieron en disminuciones transitorias mínimas de IgG sérica y depleción linfoide entre mínima y severa de centros germinales en el bazo y/o los ganglios linfáticos. Luego de 5 dosis (10 mg/kg o 50 mg/kg, una vez por semana durante 5 semanas) de administración sistémica, no se detectó belatacept en el tejido cerebral de monos cynomolgus sanos normales. El número de células que expresan antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (potencial marcador de la activación de células inmunes) en el cerebro aumentó en monos que recibieron belatacept en comparación con el control de vehículo. Sin embargo, la distribución de algunas otras células que expresan CD68, CD20, CD80 y CD86, típicamente expresadas en células positivas clase II del MHC, no se vio alterada, y no hubo otros cambios histológicos en el cerebro. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. Estudios clínicos: Prevención del rechazo de órgano en receptores de trasplante renal: La eficacia y la seguridad de NULOJIX en el trasplante renal de novo se evaluaron en dos estudios abiertos, randomizados, multicéntricos, con control activo (Estudio 1 y Estudio 2). Estos estudios evaluaron dos regímenes posológicos de NULOJIX: el régimen posológico recomendado [véase Dosificación (Posología en adultos receptores de trasplante renal)] y un régimen con mayores dosis acumulativas y posología más frecuente que las recomendadas, en comparación con un régimen de control con ciclosporina. Todos los grupos de tratamiento también recibieron inducción con basiliximab, micofenolato mofetilo (MMF) y corticosteroides. El Estudio 1 enroló receptores de órganos de donantes vivos y de donantes cadavéricos según los criterios estándar, y el Estudio 2 enroló receptores de órganos de donantes según criterios expandidos. Los órganos de donantes según criterios estándar se definieron como órganos de un donante cadavérico con isquemia fría anticipada durante < 24 horas y que no cumplían con la definición de órganos de donante según criterios expandidos. Los donantes según criterios expandidos se definieron como donantes cadavéricos con al menos uno de los siguientes factores: (1) donante de ≥ 60 años de edad; (2) donante de ≥ 50 años de edad y otras comorbilidades (≥ 2 de las siguientes: accidente cerebrovascular, hipertensión, creatinina sérica > 1,5 mg/dl); (3) donación de órgano después de la muerte cardíaca; o (4) isquemia fría anticipada del órgano ≥ 24 horas. Ambos estudios excluyeron a los receptores con un primer trasplante cuyo valor actual de PRA era ≥50% y a los receptores de un nuevo trasplante cuyo valor actual de PRA era ≥30%; receptores con VIH, hepatitis C o evidencia de infección actual por hepatitis B; receptores con tuberculosis activa; y receptores en quienes era difícil lograr acceso intravenoso. El régimen de NULOJIX con mayores dosis acumulativas y dosificación más frecuente se asoció con más fracasos en materia de eficacia. No se recomiendan mayores dosis ni una dosificación más frecuente de NULOJIX [véase Dosificación (Posología en adultos receptores de trasplante renal), Advertencias (Trastorno linfoproliferativo postrasplante) y Reacciones Adversas (Experiencia en estudios clínicos)]. El régimen recomendado de NULOJIX consistió en una dosis de 10 mg/kg administrada el Día 1 (el día del trasplante, antes del implante), el Día 5 (aproximadamente 96 horas después de la dosis del Día 1), al final de las Semanas 2 y 4; luego cada 4 semanas hasta la Semana 12 después del trasplante. Comenzando en la Semana 16 después del trasplante, se administró NULOJIX en la dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada 4 semanas (más/menos 3 días). NULOJIX fue administrado en forma de infusión intravenosa durante 30 minutos [véase Dosificación (Posología en adultos receptores de trasplante renal)]. Se presentan los datos de eficacia para el régimen recomendado de NULOJIX y el régimen de ciclosporina en los Estudios 1 y 2. Estudio 1: Receptores de riñones de donantes vivos y cadavéricos según criterios estándar: En el Estudio 1, 666 pacientes fueron enrolados, randomizados y trasplantados: 226 al régimen recomendado de NULOJIX, 219 al régimen de NULOJIX con mayores dosis acumulativas y dosificación más frecuente que las recomendadas, y 221 al régimen de control con ciclosporina. La mediana de la edad fue de 45 años; el 58% de los órganos provinieron de pacientes vivos; el 69% de la población del estudio era de sexo masculino; el 61% de los pacientes eran caucásicos, el 8% eran negros/afroamericanos, y el 31% se categorizaron como pertenecientes a otras razas; el 27% tenía diabetes antes del trasplante. La incidencia de retraso en el funcionamiento del injerto fue similar en todas las ramas de tratamiento (14%-18%). Se produjo la discontinuación prematura del tratamiento al final del primer año en el 19% de los pacientes que recibieron el régimen recomendado de NULOJIX y en el 19% de los pacientes que recibieron el régimen de ciclosporina. Entre los pacientes que recibieron el régimen recomendado de NULOJIX, el 10% discontinuó el tratamiento debido a falta de eficacia, el 5% debido a eventos adversos y el 4% por otros motivos. Entre los pacientes que recibieron el régimen de ciclosporina, el 9% discontinuó el tratamiento debido a eventos adversos, el 5% debido a falta de eficacia y el 5% por otros motivos. Al final de los tres años, el 25% de los pacientes que recibieron el régimen recomendado de NULOJIX y el 34% de los pacientes que recibieron el régimen de ciclosporina habían discontinuado el tratamiento. Entre los pacientes que recibieron el régimen recomendado de NULOJIX, el 12% discontinuó debido a falta de eficacia, el 7% debido a eventos adversos y el 6% por otros motivos. Entre los pacientes que recibieron el régimen de ciclosporina, el 15% discontinuó debido a eventos adversos, el 8% debido a falta de eficacia y el 11% por otros motivos. Evaluación de eficacia: La Tabla 6 sintetiza los resultados del Estudio 1 luego de 1 y 3 años de tratamiento con el régimen posológico recomendado de NULOJIX y el régimen de control con ciclosporina. El fracaso de la eficacia al año se definió como la ocurrencia de rechazo agudo probado por biopsia (BPAR), pérdida del injerto, muerte o pérdida durante el seguimiento. El BPAR se definió como un rechazo agudo confirmado histológicamente por un patólogo central en una biopsia realizada por cualquier razón, esté o no acompañada por signos clínicos de rechazo. La sobrevida del paciente y del injerto también se evaluaron por separado.

En el Estudio 1, el índice de BPAR al año y a los 3 años fue mayor en pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX que en aquellos tratados con el régimen de ciclosporina. De los pacientes que experimentaron BPAR con NULOJIX, el 70% lo experimentaron al Mes 3, y el 84% lo experimentaron al Mes 6. A los 3 años, se produjo BPAR recurrente con una frecuencia similar entre los grupos de tratamiento ( < 3%). El componente de BPAR determinado por biopsia solamente (rechazo agudo subclínico definido por el protocolo) fue del 5% en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX experimentaron episodios de BPAR clasificados como Banff grado lIb o mayor (6% [14/226] tras 1 año y 7% [15/226] tras 3 años) más frecuentemente que los pacientes tratados con el régimen de ciclosporina (2% [4/221] tras 1 año y 2% [5/221] tras 3 años). Además, la terapia de depleción de células T se usó con mayor frecuencia para tratar episodios de BPAR en los pacientes tratados con NULOJIX (10%; 23/226) en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina (2%; 5/221). En el Mes 12, la diferencia en el índice de filtración glomerular (GFR) calculado medio entre pacientes con y sin antecedentes de BPAR fue 19 ml/min/l,73 m

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