Prospecto NOVIDRINE

Composición
Cada ampolla de 5 ml contiene: Trimetoprima 80,000 mg. Sulfametoxazol 400,000 mg. Alcohol Bencílico 80,000 mg. Propilenglicol 1.750 mg. Alcohol Etílico 3,53 g %. Hidróxido de Sodio 66,800 mg. Agua Destilada c.s.p. 5,000 ml.
Propiedades
Espectro Antimicrobiano: In vitro, la Trimetoprima es activa principalmente sobre bacterias y algunos protozoarios, a saber: a) Cocos grampositivos, como Streptococcus Pyogenes o Estreptococo Hemolítico Beta, el Streptococcus Viridans o Estreptococo Hemolítico Alfa, el Streptococcus Faecalis o Enterococo, el Streptococcus Pneumoniae o Neumococo, el Staphylococcus Aureus o Estafilococo; b) Bacilos grampositivos como Corynebacterium Diphtheriae, el Clostridium Perfringens -poco susceptible-; c) Cocos gramnegativos, como la Neisseria Gonorrhoeae o Gonococo, la Neisseria Meningitidis o Meningococo; d) Bacilos gramnegativos, como la Escherichia Coli o Colibacilo, Haemophilus Influenzae, Haemophilus Ducreyi, Klebiella Pneumoniae, Enterobacter Aerogenes, los géneros Salmonella y Shigella, el Vibrio Cholerae, el género Brucella, Bordetella Pertussis, los géneros Proteus y Serratia, Bacteroides Fragilis, Pseudomona Aeruginosa - estos dos últimos muy poco susceptibles-; e) Protozoarios, como el género Plasmodium -actividad mucho menor que la de la Pirimetamina, la Diaminopirimida Antipalúdica-, el Pneumocystis Carinii -muy activa-, el Toxoplasma Gondii (toxoplasmosis) -no muy activa-. Actúa muy poco o nada sobre el Mycobacterium Tuberculosis y no actúa sobre Espiroquetas, Actinomicetas ni en Virus. Sinergismo: Una de las propiedades sobresalientes de la Trimetoprima es el sinergismo de potenciación con respecto a las Sulfonamidas, sobre todo el Sulfametoxazol y el Sulfamoxol, en el sentido de que la acción antibacteriana de la Trimetoprima y la Sulfonamida conjuntamente es mayor que la suma de las acciones de las dos por separado. Por estudios efectuados In Vitro, se ha demostrado, que la potenciación varía con las concentraciones relativas de ambos fármacos y es máxima cuando las sustancias se encuentran en proporciones correspondientes a la relación de sus concentraciones inhibidoras mínimas de cada una de ellas; por ejemplo, si dicha concentración mínima es de 1mg/ml para el Sulfametoxazol, la potenciación máxima se produce con la mezcla 1:10. En esta forma se ha establecido el factor de potenciación que es la relación entre la concentración inhibidora mínima de la Trimetoprima solo y en presencia de Sulfametoxazol.
Farmacología
Es una sulfamida antiséptica bacteriostática de amplio espectro. El Sulfametoxazol es análogo estructural del Acido Aminobenzoico (PABA) e inhibe la manera competitiva una enzima bacteriana, la Dihidropteroato Sintetasa, que es responsable de la incorporación del PABA al Acido Dihidrofólico. Por consiguiente bloquea la síntesis del Acido Dihidrofólico y disminuye la cantidad de Acido Tetrahidrofólico metabólicamente activo, cofactor en la síntesis de purinas, timidina y DNA. Las bacterias sensibles son aquellas que han de sintetizar Acido Fólico. La Trimetoprima es una base débil lipófila bacteriostática, estructuralmente relacionada con la Pirimetamina; se une a la enzima bacteriana dihidrofolato reductasa inhibiéndola. De esta manera bloquea en forma selectiva la conversión del Acido Dihidrofólico a su forma funcional, Acido Tetrahidrofólico. Esto agota el folato, lo que interfiere en la producción del ácido nucleico y proteínas bacterianas. La Trimetoprima ejerce su efecto en un estado de la biosíntesis de folato inmediatamente posterior al estado en el que actúa el Sulfametoxazol. Se produce una acción sinérgica entre ambos por la inhibición de la producción de tetrahidrofolato en dos pasos secuenciales de su biosíntesis.
Farmacocinética
Absorción y distribución: La Trimetoprima se absorbe fácilmente por todas las vías incluyendo la digestiva, en que la absorción es rápida y casi completa; las curvas de niveles hemáticos muestran que el pico se produce de las 2 a 4 horas después de la ingestión, 2 a 3 mg/ml con la dosis de 240 mg -1 a 2 mg/ml con 160 mg-, y los citados niveles descienden luego, pero todavía existen concentraciones registrables a las 24 horas. En el plasma sanguíneo, la Trimetoprima se encuentra combinada con las proteínas en un 42 a 46%; al administrarse la droga junto con Sulfametoxazol no se influyen mutuamente en la fijación a las proteínas. El volumen de distribución de la Trimetoprima es de 1,2 l/kg, es decir que se distribuye en los líquidos intra y extracelular, con alguna fijación tisular, mientras que el Sulfametoxazol se distribuye únicamente en el líquido extracelular ya que su volumen de distribución es de 0.2 l/kg. En esta forma, ambas drogas se distribuyen por todos los órganos y pasan a todos los líquidos del organismo, incluyendo la bilis, el líquido cefalorraquídeo y el líquido sinovial. Las diferencias del volumen de distribución de la Trimetoprima y el Sulfametoxazol hace que para conseguir el nivel óptimo 20:1 de la asociación Sulfametoxazol y Trimetoprima en la sangre, la relación de la asociación ingerida ha de ser 5:1, ya que la distribución del Sulfametoxazol es menos amplia que la de la Trimetoprima -se repite- y requiere relativamente dosis menores. La Trimetoprima se excreta por la bilis y también pasa a la leche materna. La vida media de la Trimetoprima es de alrededor de 10 horas, muy semejante a la del Sulfametoxazol y Sulfamoxol, que es de una 11 horas para ambos, una de las causas de que se haya elegido esas sulfonamidas para asociarlas a la Trimetoprima, y dichas asociaciones en la proporción 5:1 son las que se emplean en la práctica y han sido denominadas Cotrimoxazol y Cotrifamol respectivamente, y la vida media de ambas asociadas se considera de alrededor de 10 horas. En la insuficiencia renal, la vida media se alarga, pero no mucho, debiendo ampliarse los intervalos entre las dosis a administrar.
Indicaciones
Está indicado en el tratamiento de la enteritis causada por cepas sensibles de Shigella Flexneri y Shigella Sonnei tanto en el adulto como en niños. En la patología del tracto urinario el Novidrine en infusión endovenosa está indicado en el tratamiento de las infecciones severas y complicadas causadas por cepas sensibles de Escherichia Coli, especies de Klebsiella, especies de Enterobacter, Morganella Morganii, y especies de Proteus sobre todo cuando la vía oral no es posible y cuando el germen infectante de la vía urinaria no es sensible al tratamiento a un único agente antibacteriano. El tratamiento puede ser iniciado mientras se esperan los resultados de los cultivos y antibiogramas. Tratamiento y profilaxis de neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes inmunocomprometidos.
Dosificación
No es recomendada su utilización en niños menores de 2 meses de edad. Las ampollas de Novidrine deben administrarse con las siguientes soluciones para perfusión: Glucosa al 5%, Glucosa al 10%, Xylitol a 10%, Solución de Ringer, Solución de dextrosa al 6% en glucosa, solución isotónica de cloruro de sodio (0.9%) solución de Cloruro de sodio 0.45% y glucosa a 2.5%. Se recomienda un esquema de dilución mínimo de 1 ml de solución inyectable de Novidrine en 25 a 30 ml de solución para perfusión: 1 ampolla de Novidrine (5 ml) por 125 ml de solución para perfusión. 2 ampollas de Novidrine (10 ml) para 250 ml de solución para perfusión. 3 ampollas de Novidrine (15 ml) para 500 de solución para perfusión. La solución debe prepararse en forma extemporánea y administrarse en el transcurso de las próximas 6 horas. Para obtener una concentración plasmática eficaz se aconseja administrar la perfusión en un período de tiempo de 30 a 60 minutos. Nunca exceder el tiempo de una hora y media. Dosis Usual para Adultos y Niños mayores de 12 años: La Posología Habitual es de 2 ampollas de Novidrine dos veces por día (dos ampollas a la mañana y dos ampollas a la noche). La Posología Máxima Habitual es de 3 ampollas de Novidrine dos veces por día (tres ampollas a la mañana y tres ampollas a la noche). Dosis Usual para Niños hasta los de 12 años de edad: La Posología Habitual es de 2 ml por 5 kg de peso corporal repartidos en dos dosis iguales, una a la mañana y una a la noche. Posologías Especiales: Como Antiprotozoario: Neumonía por Pneumocystis carinii: Infusión intravenosa, 25 mg de Sulfametoxazol y 5 mg de Trimetoprima por Kg de peso corporal cada 6 horas; o 33,3 mg de Sulfametoxazol y 6,7 mg de Trimetoprima por Kg de peso corporal cada 6 u 8 horas, durante 14 días. Infecciones severas del tracto urinario y Shigellosis: La dosis total es de 8 mg a 10 mg por kg de peso administrado en dos o cuatro dosis divididas cada 6, 8 o 12 horas; por lo menos durante 14 días en las infecciones severas del tracto urinario y 5 días para la Shigellosis. La máxima dosis diaria recomendada es de 60ml/día. Antibacteriano (sistémico): Infusión intravenosa, de 10 a 12,5 mg de Sulfametoxazol y de 2 a 2,5 mg de Trimetoprima por Kg de peso corporal cada 6 horas; de 13,3 a 16,7 mg de Sulfametoxazol y de 2,7 a 3,3 mg de Trimetoprima por Kg de peso corporal cada 8 horas; o de 20 a 25 mg de Sulfametoxazol y de 4 a 5 mg de Trimetoprima por Kg de peso corporal cada 12 horas. Para pacientes con compromiso de la función renal: Cuando la función renal está comprometida, la dosis debe ser reducida debiéndose emplear la siguiente tabla:


Administración de Novidrine a pacientes en Tratamiento con Hemodiálisis: En este caso se aconseja iniciar la administración de Novidrine en la forma habitual. Luego proseguir reduciendo la dosis a la mitad o dos tercios cada 24 a 48 hs. Debe efectuarse mediciones de la concentración plasmática del medicamento a fin de evaluar ulteriores modificaciones de la dosis.
Contraindicaciones
Hepatopatías y nefropatías graves. Discrasias sanguíneas. No debe administrarse a los recién nacidos y prematuros durante las primeras semanas de vida. Hipersensibilidad al fármaco y a cualquiera de los componentes de la fórmula. Está contraindicado en lactantes ya que puede producirles kernicterus. La relación riesgo-beneficio se evaluará en pacientes con disfunción hepática o renal, porfiria y deficiencias de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Niños hasta las 8 semanas de vida. Mujeres embarazadas.
Reacciones adversas
La más común de las reacciones adversas lo constituyen los disturbios gastrointestinales (náuseas, vómitos, anorexia) y las reacciones alérgicas de la piel. (Tales como rash y urticaria). Tener en cuenta que la administración de sulfonamidas se asocia, aunque raramente, a casos fatales o a reacciones graves incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica fulminante, necrosis hepática, agranulocitosis, anemia aplástica y otras discrasias sanguíneas. Reacciones locales y dolor en el sitio de la inyección E.V. son infrecuentes. La tromboflebitis ha sido observada raramente. Hematológicas: Agranulocitosis, anemia aplástica, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica, anemia megaloblástica, eosinofilia, hipoprotrombinemia, metahemoglobinemia. Reacciones alérgicas: Síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica, anafilaxias, miocarditis alérgica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, angioedema, escalofríos, reacciones alérgicas generalizadas, púrpura de Schönlein-Henoch, fotosensibilidad, urticaria, prurito y rash. Se han reportado aunque raramente la periarteritis nodosa y el lupus eritematoso sistémico. Gastrointestinales: Hepatitis (incluyendo la necrosis hepática y la ictericia colestática) elevación de la transaminasa sérica y la bilirrubina, enterocolitis pseudomembranosa, pancreatitis, estomatitis, glositis, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, anorexia. Genitourinarios: Nefritis intersticial, insuficiencia renal, aumento de la creatinina sérica, nefrosis tóxica con oliguria y anuria, cristaluria. Psiquiátricos: Nerviosismo, alucinaciones, depresión, apatía. Neurológicas: Meningitis aséptica, convulsiones, neuritis periférica, ataxia, tinnitus, cefalea, vértigo. Endocrinas: Las sulfonamidas guardan alguna similitud química con algunas hormonas, diuréticos (acetazolamida y tiazidas) y algunos agentes hipoglucemiantes orales. Pudiendo existir sensibilidad cruzada con los mismos. Puede ocurrir raramente hipoglucemia y aumento de la diuresis en pacientes que reciben sulfonamidas. Musculoesqueléticas: Artralgias y mialgias. Respiratorias: Infiltrados pulmonares. Misceláneas: Debilidad, cansancio, fatiga, insomnio. Son de incidencia más frecuente: fotosensibilidad, rash cutáneo y prurito. (Leve) En raras ocasiones: dolor articular y muscular, fiebre, hemorragia o hematomas no habituales, cansancio o debilidad no habituales. (Leve a Moderada). Requerirán atención médica, de persistir, los siguientes signos y síntomas: cefalea, mareos, diarrea, anorexia, náuseas y vómitos. (Moderada).
Precauciones
En pacientes con disminución de la función renal, asma bronquial. Pacientes con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa puede sufrir reacciones hemolíticas. Basado en la presencia de alcohol etílico/etanol como excipiente se deberán tener precauciones en cuanto a personas con enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, embarazadas y niños.
Advertencias
Debe ser administrado con cuidado en pacientes con antecedentes de hepatopatías y en aquellos que han padecido trastornos hematológicos, anemia, leucopenia, trombocitopenia. Se sugiere no administrar en forma conjunta con Cloranfenicol. Deberá mantenerse una ingestión adecuada de líquidos. Es importante no omitir las dosis y completar el ciclo del tratamiento. Los efectos neutropénicos de la Trimetoprima pueden dar lugar a mayor incidencia de infecciones microbianas, retraso en cicatrización y hemorragia gingival. Aunque el fármaco está indicado en niños en el tratamiento de la otitis media, no deberá prescribirse para la profilaxis o el tratamiento prolongado. Muertes asociadas al uso de Sulfonamida, aunque raras, han ocurrido debido a reacciones severas incluyendo sindrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplástica y otras discrasias sanguíneas. Se debe suspender la administración a la primera aparición de rash cutáneo o cualquier signo de reacción adversa. No debe administrarse en pacientes bajo tratamiento con Disulfirán.
Interacciones
El uso simultáneo con Rifampicina puede aumentar la eliminación y disminuir la vida media del Sulfametoxazol más Trimetoprima. Agentes depresores de la médula ósea pueden aumentar los efectos leucopénicos o trombocitopénicos. Los medicamentos fotosensibilizantes pueden producir efectos aditivos de fotosensibilidad al usarse de manera concomitante. El Probenecid disminuye la secreción tubular renal de las sulfamidas, dando lugar a concentraciones séricas totales mayores y más prolongadas. Como se ha visto aumento del tiempo de protrombina, se debe ajustar la dosis de los anticoagulantes orales; inhibición del metabolismo hepático de Fenitoína. Al desplazar el Metotrexate de su unión a proteínas aumenta la fracción libre. Carcinogenicidad y Mutagenicidad: No se han comprobado efectos carcinogenéticos y mutagenéticos. Embarazo y Lactancia: Los fármacos atraviesan la barrera placentaria; si bien no se han demostrado efectos deletéreos atribuibles a los mismos, cabe consignar que en animales de experimentación (ratas), con dosis orales cuarenta veces superiores a la dosis del humano, ha producido efectos teratogénicos y en el conejo en las mismas condiciones muerte fetal y malformaciones congénitas. Lactancia: La Trimetoprima se excreta en la leche materna y si bien puede interferir el metabolismo del Acido Fólico del recién nacido no se han consignados problemas atribuibles al fármaco. Categoría C para el embarazo por la FDA. Empleo en Niños: La seguridad no ha sido establecida en niños menores de 2 meses de edad. Sabiendo que los fármacos pueden interferir en el metabolismo del Acido Fólico, por tal motivo no debe ser administrado en prematuros o en niños menores de 2 meses de edad. Empleo en Ancianos: Una incidencia elevada de trombocitopenia con púrpura ha sido reportada, cuando se administra en la población geriátrica, en aquellos pacientes que se encontraban recibiendo diuréticos, fundamentalmente Tiazidas.
Sobredosificación
El Cotrimoxazol y el Cotrifamol, asociaciones de Sulfametoxazol o Sulfamoxol con Trimetoprima, no son preparados muy tóxicos, teniendo en cuenta que la potenciación que ocurre en la acción antimicrobiana no ocurre con los fenómenos tóxicos, y así se calcula que la frecuencia de las reacciones adversas es de alrededor de 5.2% de los casos para el Cotrimoxazol y de 4.6% para el Cotrifamol. Las reacciones adversas corresponden sobre todo a las sulfonamidas, quedando por describir las referentes a la Trimetoprima, que pueden ser digestivas, hepáticas, hematológicas y alérgicas. 1) Las manifestaciones gastrointestinales son las náuseas, vómitos y diarrea, bastante raros, sobre todo con el Cotrifamol, y ceden al interrumpir la medicación. 2) Los trastornos hepáticos consisten en hepatitis con ictericia, completamente excepcional. 3) Los trastornos hematológicos, raros, son la leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, mientras que la anemia megaloblástica puede observarse con dosis muy elevadas y nunca con las usuales, por lo que no se las considera. Se han descripto algunos casos de anemia aplástica, pero dudosos pues los pacientes habían recibido otras drogas como el Cloranfenicol. Las manifestaciones hematológicas no se han descripto para el Cotrifamol. 4) Los fenómenos alérgicos son más frecuentes y consisten en erupciones cutáneas -alergia tipo I y IV- del tipo urticario de Stevens-Johnson, pero todos se han recuperado al suprimir la medicación; asimismo son muy poco frecuentes con el Cotrifamol. No obstante lo manifestado sobre el tema sobredosis, si ésta se produjera, suspender el fármaco y comunicarse inmediatamente con los siguientes Centros de Intoxicación: Centros de Intoxicación: Hospital Posadas, Toxicología, (011) - 4658-7777 (011) - 4654-6648. Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez (011) - 4962-6666 (011) - 4962-2247.
Presentación
80 mg - 400/ 5 ml env. x 100 amp. x 5ml.

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