Prospecto NOSTER®

Composición
Cada comprimido de NOSTER 5/160 contiene: Amlodipina Besilato 6,930 mg (equivalente a Amlodipina 5,000 mg); Valsartán 160,000 mg. Excipientes: Celulosa Microcristalina; Crospovidona; Dióxido de Silicio Coloidal; Oxido de Hierro Amarillo (CI: 77492); Estearato de Magnesio; c.s. Cada comprimido de NOSTER 10/160 contiene: Amlodipina Besilato 13,860 mg (equivalente a Amlodipina 10,000 mg); Valsartán 160,000 mg. Excipientes: Celulosa Microcristalina; Crospovidona; Dióxido de Silicio Coloidal; Oxido de Hierro Amarillo (CI: 77492); Oxido de Hierro Rojo (CI: 77491); Estearato de Magnesio; c.s.
Farmacología
NOSTER combina dos compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipina pertenece al grupo de antagonistas del calcio y valsartán al grupo de antagonistas de la angiotensina II. La combinación de estas sustancias presenta un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que cada uno de los componentes solo. Amlodipina: El componente amlodipina de NOSTER inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardíaco y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de la amlodipina se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. Los datos experimentales sugieren que la amlodipina se une a los lugares de unión tanto dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y del músculo liso vascular son dependientes del movimiento de los iones de calcio extracelulares hacia el interior de estas células a través de canales iónicos específicos. Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, la amlodipina produce vasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino y bipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico de un cambio significativo de la frecuencia cardíaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto tanto en pacientes jóvenes como de edad avanzada. En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipina dieron lugar a un descenso de la resistencia vascular renal y a un aumento de la tasa de filtración glomerular y un flujo plasmático renal eficiente, sin modificar la tasa de filtración o la proteinuria. Al igual que con otros bloqueadores de los canales de calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o marcha) en pacientes con la función ventricular normal tratados con amlodipina, ha demostrado generalmente un pequeño aumento del índice cardíaco sin influencia significativa sobre la dP/dt o sobre la presión diastólica final en el ventrículo izquierdo o el volumen. En estudios hemodinámicos, la amlodipina no se ha asociado con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en el rango de dosis terapéutico en humanos, incluso cuando se administró conjuntamente con betabloqueantes en humanos. La amlodipina no modifica la función del nódulo sinoauricular o la conducción auriculoventricular en animales intactos o humanos. En ensayos clínicos en los que la amlodipina se administró en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos sobre los parámetros electrocardiográficos. Valsartán: El valsartán es un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de angiotensina II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor subtipo AT2 libre, lo que parece contrarrestar el efecto del receptor AT1.Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no inhibe la ECA, también conocida como quininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p < 0,05) en pacientes tratados con valsartán que en aquellos tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de aquéllos tratados con un inhibidor de la ECA (p < 0,05%). Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos por ser de importancia en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, después de la administración de una dosis oral única, se inicia la actividad antihipertensiva hacia las 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial a cualquier dosis suele alcanzarse en 2 a 4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado con hipertensión de rebote ni con acontecimientos clínicos adversos.
Farmacocinética
Linealidad: Amlodipina y valsartán muestran una farmacocinética lineal. Amlodipina: Absorción: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipina sola, las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipina se alcanzan a las 6-12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponibilidad de la amlodipina no se ve afectada por la ingestión de alimentos. Distribución: El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipina han mostrado que en los pacientes hipertensos aproximadamente el 97,5% del fármaco circulante está unido a las proteínas plasmáticas. Biotransformación: Amlodipina se metaboliza extensamente (aproximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos. Excreción: La eliminación de amlodipina del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan después de la administración continua durante 7- 8 días. El diez por ciento de la amlodipina original y el 60% de los metabolitos de amlodipina se excreta en la orina. Valsartán: Absorción: Después de la administración oral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán se alcanzan a las 2-4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%. Valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½ a < 1 h y t½ b aproximadamente 9 h). Los alimentos disminuyen la exposición (medida como AUC) a valsartán en aproximadamente un 40% y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en aproximadamente un 50%, a pesar de que desde unas 8 horas después de la dosificación las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares para los grupos que han tomado alimento y los que están en ayunas. No obstante, la reducción del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartán puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una administración intravenosa es de aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye extensamente en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente la albúmina. Biotransformación: Valsartán no se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroximetabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Excreción: Valsartán se elimina primariamente por las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica. Pacientes geriátricos: El tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipina es similar en los pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipina tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la vida media de eliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad avanzada en comparación con los jóvenes, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis. Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no modifica de forma significativa la farmacocinética de la amlodipina. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal (determinada por medio de la depuración de creatinina) y la exposición a valsartán (valorada a través del AUC) en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal de leve a moderada que pueden recibir la dosis inicial habitual (Véase Dosificación y Precauciones). Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática la depuración de amlodipina es menor y ello redunda en un aumento de AUC de aproximadamente el 40 al 60%. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada la exposición al valsartán (medida mediante los valores de AUC) es, en promedio, el doble que la hallada en voluntarios sanos (de igual edad, sexo y peso). Debe tenerse precaución en los pacientes con enfermedad hepática (Véase Dosificación y Precauciones).
Indicaciones
Tratamiento de la hipertensión esencial. NOSTER está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipina o valsartán en monoterapia.
Dosificación
La dosis recomendada de NOSTER es un comprimido al día. NOSTER puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipina o valsartán solos. NOSTER puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar NOSTER con un poco de agua. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipina y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija. Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipina en comprimidos/cápsulas separados a NOSTER que contenga la misma dosis de los componentes. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Dado que ambos componentes de la asociación son igualmente bien tolerados cuando se administran en dosis similares a pacientes ancianos o más jóvenes, se recomiendan los regímenes posológicos normales. Niños y adolescentes: NOSTER no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la falta de estudios de seguridad y eficacia en ese grupo etario. Insuficiencia renal o hepática: No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, pero se debe tener precaución al administrar NOSTER a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos obstructivos biliares (véase al apartado Precauciones).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis. Embarazo (ver Precauciones).
Reacciones adversas
La seguridad de la combinación de amlodipina y valsartán ha sido evaluada en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, 2.613 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipina. Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes ( > 1/10); frecuentes ( > 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( > 1/1.000, < 1/100); raras ( > 1/10.000, < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Infecciones e infestaciones: Frecuentes: Rinofaringitis, gripe. Trastornos del sistema inmunológico: Rara: Hipersensibilidad. Trastornos oculares: Rara: Alteraciones visuales. Trastornos psiquiátricos: Rara: Ansiedad o Angustia. Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Cefalea. Poco frecuente: Mareo, somnolencia, mareo postural, parestesias. Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuente: Vértigo. Rara: Acúfenos. Trastornos cardíacos: Poco frecuente: Taquicardia, palpitaciones. Rara: Síncope. Trastornos vasculares: Poco frecuente: Hipotensión ortostática. Rara: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuente: Tos, dolor laringofaríngeo. Trastornos digestivos: Poco frecuente: Diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuente: Erupción, eritema. Rara: Hiperhidrosis, exantema, prurito. Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo: Poco frecuentes: Inflamación de las articulaciones, dolor de espalda, artralgia. Rara: Espasmos musculares, sensación de pesadez. Trastornos renales y urinarios: Rara: Polaquiuria, poliuria. Trastornos del aparato reproductor y mamario: Rara: Disfunción eréctil. Trastornos generales: Frecuentes: Edema, edema depresible, edema facial, edema periférico, fatiga, rubefacción, astenia, sofoco. Información adicional sobre los principios activos individuales: La administración de NOSTER puede entrañar las mismas reacciones adversas notificadas previamente con alguno de los principios activos por separado, aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos con amlodipina/valsartán. Amlodipina: Los eventos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con amlodipina, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio, fueron los que se indican a continuación. Con mayor frecuencia: vómitos. Con menor frecuencia: alopecia, trastornos del ritmo evacuatorio, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, polaquiuria, leucopenia, malestar general, alteraciones del humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. En un estudio de larga duración controlada con placebo (PRAISE-2) de administración de amlodipina a pacientes con insuficiencia cardíaca (grados III y IV de la NYHA) de origen no isquémico, la amlodipina se asoció con una mayor incidencia de edema pulmonar, pese a que no había ninguna diferencia significativa en la incidencia de agravación de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo. Valsartán: Los eventos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con valsartán en la indicación de hipertensión, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio, fueron los siguientes: Infecciones víricas, infecciones en vías respiratorias superiores, sinusitis, rinitis, neutropenia e insomnio. En pacientes con insuficiencia cardíaca hubo aumentos de creatinina de más del 50% en el 3,9% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 0,9% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes que habían experimentado un infarto de miocardio se duplicaron las cifras de creatinina sérica en el 4,2% de los pacientes tratados con valsartán y en el 3,4% de los pacientes tratados con captopril. En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de potasio sérico de más del 20% en el 10% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 5,1% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de nitrógeno ureico en sangre de más del 50% en el 16,6% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 6,3% de los pacientes tratados con placebo.
Precauciones
Estenosis de la arteria renal: No se dispone de datos sobre el uso de NOSTER en pacientes con estenosis uni o bilateral de la arteria renal o estenosis en riñón solitario. Trasplante renal: Hasta el día de hoy no se tienen antecedentes del uso inocuo de NOSTER en pacientes con trasplante de riñón reciente. Insuficiencia hepática: El valsartán se elimina principalmente inalterado por vía biliar, en cambio, la amlodipina se metaboliza ampliamente en el hígado. En consecuencia, se debe tener sumo cuidado a la hora de administrar valsartán a pacientes con trastornos obstructivos biliares. Alteración renal: No es necesario ajustar la dosis de NOSTER en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No obstante, no se dispone de datos en los casos graves (depuración de creatinina < 10 ml/minuto) y por ello se aconseja precaución. Estenosis valvular mitral y aórtica, miocardiopatía hipertrófica obstructiva: Al igual que con cualquier otro vasodilatador, se indica especial precaución en los pacientes que padecen miocardiopatía hipertrófica obstructiva o estenosis de la válvula aórtica o mitral.
Advertencias
Hiponatriemia o hipovolemia: Se ha observado una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones que habían recibido tratamiento con NOSTER en estudios controlados con placebo. En los pacientes con el sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes hipovolémicos o hipernatrémicos que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina puede sobrevenir hipotensión sintomática. Se recomienda la corrección de dicho trastorno antes de la administración de NOSTER o supervisión médica al inicio del tratamiento. En caso de hipotensión con NOSTER, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Hiperpotasemia: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio u otras sustancias capaces de elevar las cifras de potasio (heparina, etc.) exige precaución y control continuo de la cifra de potasio. Retirada de betabloqueantes: La amlodipina no es un betabloqueante y, por consiguiente, no brinda protección contra los peligros de la suspensión brusca de dichos fármacos; cualquier retirada de ese tipo se debe hacer mediante una reducción gradual de la dosis de betabloqueante.
Interacciones
Amlodipina: La amlodipina se ha administrado sin problemas de seguridad con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos orgánicos de efecto prolongado, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, asociaciones de antiácidos, antiflatulentos como gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona, cimetidina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Valsartán: Durante la administración de valsartán no se han hallado interacciones farmacológicas de interés clínico con ninguno de estos fármacos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina y glibenclamida. El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio u otras sustancias capaces de elevar las cifras de potasio (heparina, etc.) requieren precaución y control continuo de la cifra de potasio. Embarazo y lactancia: Embarazo: Teniendo en cuenta el modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se puede descartar que existan riesgos para el feto. Se ha notificado que la administración de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (una clase específica de drogas que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, SRAA) a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestre produce lesión y muerte del feto en desarrollo. Además, en datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina durante el primer trimestre ha sido asociado con un potencial riesgo de muerte al nacer. Ha habido informes de aborto espontáneo, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido tras la ingestión accidental de valsartán en el embarazo. Como todos los medicamentos que actúan directamente sobre el SRAA, NOSTER no debe utilizarse durante el embarazo (ver Contraindicaciones) o en mujeres que planean quedar embarazadas. Los profesionales de atención de la salud que prescriben cualquier agente que actúa sobre el SRAA deberían aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial de estos agentes durante el embarazo. En caso de embarazo durante el tratamiento, se debe suspender la administración de NOSTER de inmediato. Lactancia: No se sabe si el valsartán o la amlodipina pasan a la leche materna. El valsartán se excreta en la leche de ratas lactantes. Así pues, no se aconseja el uso de NOSTER durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. Información adicional sobre la asociación de principios activos: En los ensayos clínicos concluidos controlados con un placebo o fármaco de referencia en diseño doble ciego, la incidencia de edema periférico fue estadísticamente menor en los pacientes tratados con la asociación (5,8%) que en los que recibieron monoterapia con amlodipina (9%). Análisis de laboratorio: Muy pocos pacientes hipertensos tratados con valsartán y amlodipina presentaban variaciones considerables en los resultados de los análisis de laboratorio con respecto al inicio. La incidencia de elevaciones notorias de nitrógeno ureico en sangre era ligeramente mayor en los grupos de monoterapia con valsartán (5,5%) y de amlodipina-valsartán (5,5%) que en el de placebo (4,5%).
Conservación
Conservar a una temperatura ambiente de 15 -25°C y protegido de la humedad.
Sobredosificación
Hasta la fecha no se han registrado casos de sobredosis con NOSTER. El principal síntoma de sobredosis con valsartán será posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipina puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han registrado casos de hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con un resultado fatal. Tratamiento: Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipina ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipina. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de NOSTER exige apoyo cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardíaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Es poco probable que valsartán y amlodipina se eliminen mediante hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Tel.: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas Tel.: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
NOSTER 5/160: Envases conteniendo 28 comprimidos de Valsartán 160 mg + Amlodipina 5 mg. NOSTER 10/160: Envases conteniendo 28 comprimidos de Valsartán 160 mg + Amlodipina 10 mg.

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