Prospecto METFORMIN DUO

Composición
Cada comprimido recubierto contiene: metformina clorhidrato 500,00mg; glibenclamida micronizada 5,00mg.
Propiedades
Acción farmacológica: METFORMIN DUO combina la acción de 2 agentes hipoglucemiantes, la glibenclamida y la metformina, con mecanismos de acción complementarios. La glibenclamida parece disminuir los niveles de glucemia por estimular la liberación pancreática de insulina, efecto que depende de la actividad de las células b del páncreas. El mecanismo de acción por el cual la glibenclamida disminuye la glucemia en el tratamiento a largo plazo no ha sido claramente establecido. En pacientes con diabetes tipo II, con la administración crónica, el efecto de disminuir la glucemia persiste más allá de la disminución de la secreción de insulina como respuesta a la droga. Efectos extrapancreáticos parecen estar involucrados en los efectos de la droga. La metformina clorhidrato es un agente hipoglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo II, disminuyendo los niveles de glucosa en sangre basal y post-prandial. La metformina clorhidrato disminuye la producción hepática de glucosa, la absorción intestinal de glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina, ya que aumenta el consumo periférico y la utilización de la glucosa. Acción farmacocinética: absorción y biodisponibilidad: en estudios de biodisponibilidad de METFORMIN DUO 500/5 el área bajo la curva (ABC) fue un 7% mayor que el ABC respecto del standard de glibenclamida administrado junto con metformina clorhidrato. La glibenclamida parte de METFORMIN DUO no es bioequivalente con el standard. La metformina de METFORMIN DUO es bioequivalente con su standard administrado junto con glibenclamida. Cuando se administró una dosis de METFORMIN DUO 500/5 seguida de una solución al 20% de glucosa y de la misma solución más alimentos, no se produjeron alteraciones de la concentración plasmática máxima (Cmáx) y tuvo solamente un pequeño efecto sobre la glibenclamida. El tiempo requerido para alcanzar la Cmáx (Tmáx) de la glibenclamida disminuyó de 7,50 horas a 2,75 horas luego de la administración de la misma dosis seguida de la administración de una solución al 20% de glucosa. El significado clínico de la disminución del Tmáx de la glibenclamida luego de la administración de los alimentos no se conoce. Glibenclamida: estudios en pacientes normales demostraron que la glibenclamida se absorbe dentro de la primera hora, llegando a la concentración máxima en sangre a las 4 horas. Se detectan concentraciones menores hasta las 24 horas. El ABC aumenta al mismo tiempo que se aumenta la dosis de glibenclamida. Metformina clorhidrato: la biodisponibilidad absoluta de 500mg de metformina clorhidrato administrada en ayuno es de aproximadamente el 50-60%. Estudios realizados utilizando dosis simples de 500, 1500mg y de 850 a 2250mg, indican que hay una pérdida de la proporcionalidad de la dosis con el incremento de la misma, lo que es debido a una menor absorción más que a una alteración de la eliminación. Los alimentos disminuyen la cantidad y retardan la absorción de la metformina clorhidrato, como ha demostrado una disminución de cerca del 40% de la concentración máxima plasmática, una reducción del 25% del ABC y una prolongación de 35 minutos para alcanzar la concentración máxima plasmática luego de la administración de 850mg de metformina clorhidrato seguida de alimentos, comparado con la misma dosis de metformina clorhidrato administrada en ayuno. No se conoce la relevancia clínica de estas disminuciones. Distribución: glibenclamida: las sulfonilureas se unen extensamente a las proteínas plasmáticas. El desplazamiento por otras drogas lleva a una disminución de su efecto hipoglucemiante. Drogas ácidas (como fenilbutazona, warfarina y salicilatos) desplazan la unión iónica de las sulfonilureas en una forma mucho mayor que el desplazamiento que producen de la glibenclamida. Metformina clorhidrato: la metformina tiene una insignificante unión a proteínas plasmáticas. La metformina se particiona en los eritrocitos, en función del tiempo. A las dosis clínicas usuales y dosificación usual, la metformina alcanza el estado estacionario en plasma a las 24-48 horas y la concentración es generalmente menor a 1mcg/ml. Durante ensayos clínicos controlados la metformina alcanzó 5mcg/ml aun con dosis máximas. Metabolismo y eliminación: glibenclamida: la disminución de la concentración plasmática en pacientes sanos es bifásica y la vida media es de 10 horas. El metabolito principal es el 4-trans-hidroxi derivado y el secundario el 3-cis-hidroxi derivado. Estos metabolitos no contribuyen demasiado con el efecto hipoglucemiante en el hombre. Los metabolitos se excretan por bilis y orina aproximadamente un 50% por cada vía. Metformina clorhidrato: estudios realizados en individuos sanos demostraron que la metformina se elimina sin alterar por orina y no tiene metabolismo hepático ni excreción biliar administrada en forma IV. El clearance renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que el clearance de creatinina, lo cual indica que la secreción tubular es la principal ruta de eliminación de la metformina. Luego de la administración oral el 90% de la droga absorbida es eliminada por vía renal dentro de las 24 horas, con una vida media de aproximadamente 6,2 horas en plasma y de 17,6 horas en sangre. Pacientes con diabetes tipo II: estudios de múltiples dosis han demostrado curvas concentración vs. tiempo similares a estudios de dosis simple. En presencia de función renal normal no hay diferencias en la farmacocinética de la metformina entre estudios de dosis múltiple y de dosis unitaria, entre pacientes con diabetes tipo II y sujetos normales. No hay acumulación de metformina en ninguno de los casos.
Indicaciones
METFORMIN DUO está indicado en la terapia inicial junto con dieta y ejercicio, para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente). METFORMIN DUO está indicado como terapia de segunda línea, cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea, como la glibenclamida o una biguanida, como la metformina, resultan insuficientes para el control adecuado de la glucemia, en pacientes con diabetes tipo II.
Dosificación
Consideraciones generales: la dosificación de METFORMIN DUO debe ser individualizada en base a la efectividad y a la tolerancia mientras no se exceda la concentración máxima diaria recomendada de 2g de metformina y 20mg de glibenclamida. METFORMIN DUO debe ser administrado con las comidas y debe iniciarse con dosis bajas, con un aumento progresivo y escalonado de la misma según se indica más abajo, de manera de evitar la hipoglucemia (principalmente atribuible a la glibenclamida), para reducir efectos gastrointestinales (principalmente debido a la metformina) y para permitir la determinación de la mínima dosis efectiva para el control adecuado de la glucemia en cada paciente. Durante el tratamiento inicial debe monitorearse la glucemia para evaluar la respuesta a METFORMIN DUO y para determinar la mínima dosis efectiva. Además debe determinarse la hemoglobina A1c (hemoglobina glicosilada) cada 3 meses para evaluar la efectividad de la terapia. El éxito terapéutico reside en encontrar los valores de hemoglobina A1c, FPG y de PPG normales o casi normales. Idealmente la terapia debe ser evaluada mediante el dosaje de hemoglobina glicosilada. Como terapia inicial: dosis de inicio recomendada: METFORMIN DUO 500/5, 1 o 2 veces por día con las comidas. Como terapia de segunda línea. Dosis de inicio recomendada: METFORMIN DUO: 500/5 2 o 3 veces por día, con las comidas. Para aquellos pacientes que no obtienen un tratamiento satisfactorio con glibenclamida sola (u otra sulfonilurea) o con metformina sola, la dosis diaria inicial recomendada es de METFORMIN DUO 500/5mg, 2 veces por día, a la mañana y a la tarde, con las comidas. Con el objeto de evitar la hipoglucemia no deben superarse las dosis diarias que se venían ingiriendo de glibenclamida o de metformina. La dosis diaria debe ser aumentada en METFORMIN DUO 500/5mg hasta alcanzar la dosis mínima necesaria para un adecuado control de la glucemia o hasta una dosis diaria máxima de metformina clorhidrato 2g y glibenclamida 20mg por día. Para aquellos pacientes previamente tratados con glibenclamida (u otra sulfonilurea) más metformina que cambian a METFORMIN DUO, la dosis inicial no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida (o el equivalente de otra sulfonilurea) y de metformina que se estaba ingiriendo. Los pacientes deben monitorearse para detectar signos y síntomas de hipoglucemia luego del cambio de medicación y la dosis debe ser medida para llegar a un adecuado control de la glucemia.
Contraindicaciones
METFORMIN DUO está contraindicado en pacientes con: enfermedad o disfunción renal (por ej.:, cuando se hallan niveles de creatinina ≥1,5mg/dl en hombres y ≥1,4mg/dl en mujeres, o clearance de creatinina anormal) como resultado de colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento farmacológico. Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de la fórmula. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina. Insuficiencia hepática. Intoxicación alcohólica. Período pre y postquirúrgico. Patología aguda que conlleva riesgo de alteración de la función renal: deshidratación (vómitos, diarrea), fiebre, estados infecciosos y/o hipóxicos severos (shock, septicemia, infección urinaria, neumopatía). Exploraciones con productos de contraste iodados: como regla general evitar en el paciente diabético. En caso de necesidad, interrumpir el tratamiento con metformina 48 horas antes y 48 horas después del estudio.
Efectos colaterales
Hipoglucemia: en ensayos clínicos controlados realizados con METFORMIN DUO no se han manifestado episodios de hipoglucemia que requirieran intervención médica y/o terapia farmacológica, todos los casos fueron manejados por los mismos pacientes. Las manifestaciones involucradas son: cansancio, sudoración, temblores, hambre. Reacciones gastrointestinales: fueron los síntomas más usuales a partir de todos los ensayos clínicos realizados con METFORMIN DUO y fueron más frecuentes con las dosis más elevadas. En ensayos clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes discontinuaron el uso de METFORMIN DUO debido a efectos adversos gastrointestinales. Las manifestaciones involucradas son: diarreas, náuseas, vómitos, dolor abdominal. Reacciones gastrointestinales, tipo disulfiram, se han reportado raramente en pacientes tratados con comprimidos de glibenclamida.
Precauciones
Hipoglucemia: el riesgo de hipoglucemia aumenta cuando existe una dieta deficiente en calorías, cuando se realiza ejercicio intenso que no es compensado con la ingesta o con el uso conjunto de otros hipoglucemiantes o alcohol. La insuficiencia hepática o renal puede aumentar los niveles tanto de glibenclamida como de metformina y la insuficiencia hepática puede disminuir la capacidad gluconeogénica; estos efectos pueden producir hipoglucemia. Pacientes ancianos, debilitados o malnutridos, con insuficiencia adrenal o intoxicación por alcohol, son particularmente sensibles a los efectos de la hipoglucemia. La hipoglucemia puede resultar difícil de detectar en pacientes ancianos o en aquellos que están en tratamiento con agentes bloqueantes. Insuficiencia hepática: no han sido llevados a cabo estudios farmacocinéticos para ninguna de las 2 drogas. Insuficiencia renal: no hay información disponible acerca de la farmacocinética de estas drogas. En pacientes con función renal disminuida (basado en el clearance de creatinina), la vida media plasmática de la metformina se ha encontrado aumentada en sangre y el clearance renal disminuido en relación con la disminución del clearance de creatinina. Ancianos: no hay información disponible acerca de la farmacocinética de la glibenclamida en ancianos. Datos de estudios farmacocinéticos de la metformina en ancianos sugieren que el clearance plasmático total está disminuido, la vida media está prolongada y la Cmáx aumentada, comparada con sujetos sanos jóvenes. Estos datos sugieren que el cambio en la farmacocinética de la metformina es debido a un cambio en la función renal. El tratamiento con metformina no debe iniciarse en pacientes mayores de 80 años a menos que los valores del clearance de creatinina demuestren que la función renal no está disminuida. Niños: no se han establecido la seguridad y la eficacia en niños. Embarazo: información reciente revela que niveles anormales de glucosa en sangre asociados a una alta incidencia de alteraciones congénitas. Dado que los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta en el hombre, METFORMIN DUO no se recomienda utilizar en caso de embarazo. Sin embargo, si debiera ser utilizado, debe ser suspendido al menos 2 semanas antes de la fecha de parto para evitar posibles efectos adversos sobre el recién nacido. Lactancia: aunque no se ha estudiado la glibenclamida, se sabe que otras sulfonilureas se excretan por la leche materna. Dada la potencial hipoglucemia que puede aparecer en el lactante debe tomarse la decisión de discontinuar la lactancia o la ingesta de METFORMIN DUO, teniendo en cuenta la importancia de la administración de la droga a la madre. Si al discontinuar METFORMIN DUO, la glucemia no logra controlarse adecuadamente sólo con la dieta, debe considerarse el uso de insulina. Metformina clorhidrato: monitorear la función renal: la metformina se excreta principalmente por riñón y el riesgo de su acumulación y de acidosis láctica se incrementa con la disfunción renal. Los pacientes que posean niveles de clearance de creatinina mayores a los normales para su edad no deben recibir METFORMIN DUO. En pacientes ancianos METFORMIN DUO debe ser determinado a fin de establecer la dosis mínima requerida para un adecuado control de la glucemia, ya que la edad está relacionada con una función renal disminuida. Particularmente en aquellos mayores de 80 años debe monitorearse la función renal regularmente y generalmente METFORMIN DUO no debe ser administrado en las dosis máximas. Antes del inicio del tratamiento con METFORMIN DUO debe ser estudiada la función renal y luego 1 vez por año, como mínimo. Cuando se detecta una alteración en la función renal antes de iniciar el tratamiento, deberá monitorearse más de 1 vez por año y METFORMIN DUO debe ser discontinuado si empeora. Uso concomitante de otra medicación que pueda alterar la función renal o la disponibilidad de metformina: drogas catiónicas que son eliminadas por secreción renal deben ser utilizadas con cautela. Estudios radiológicos que involucran la administración intravascular de material iodado de contraste: pueden producir alteraciones agudas de la función renal y se han asociado a casos de acidosis láctica en pacientes medicados con metformina. En estos casos debe discontinuarse temporariamente el tratamiento con METFORMIN DUO y reiniciarse cuando se restablezca la función renal. Hipoxia: diferentes condiciones asociadas a hipoxemia (como colapso cardiovascular, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca aguda) se han asociado con acidosis láctica y azoemia prerrenal. Cuando alguno de estos eventos ocurre en pacientes que están siendo tratados con METFORMIN DUO, el tratamiento debe ser suspendido. Procedimientos quirúrgicos: METFORMIN DUO debe ser suspendido temporariamente cuando el paciente sea sometido a algún procedimiento quirúrgico (excepto en el caso de procedimientos menores no asociados a la ausencia de ingesta de comida o líquido) y no debe ser reiniciado hasta que el paciente pueda nuevamente ingerir alimentos por boca y se reevalúe la función renal. Ingesta de alcohol: es conocido que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes deben ser advertidos acerca de la ingesta excesiva crónica o aguda de alcohol, mientras estén en tratamiento con METFORMIN DUO. Debido a su efecto sobre la capacidad gluconeogénica del hígado, el alcohol puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Alteraciones de la función hepática: dado que algunas alteraciones de la función hepática han sido asociadas con casos de acidosis láctica, METFORMIN DUO no debe ser utilizado en pacientes que demuestren evidencia clínica o datos de laboratorio que indiquen la mencionada alteración. Nivel de vitamina B12: se ha observado en aproximadamente el 7% de los pacientes una disminución de los niveles de vitamina B12 a partir de valores normales, sin manifestaciones clínicas. Se sugiere realizar anualmente la medición de parámetros hematológicos. Cambios clínicos en pacientes previamente controlados, con diabetes tipo II: un paciente con diabetes tipo II previamente bien controlado con metformina, que desarrolla alteraciones de laboratorio o alguna enfermedad clínica (aunque sea una enfermedad no definida, leve) debe ser inmediatamente evaluado por su cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir: electrólitos séricos, glucemia, pH, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se evidencia acidosis, debe interrumpirse el tratamiento con METFORMIN DUO y hacerse las correcciones pertinentes.
Advertencias
Metformina clorhidrato: acidosis láctica: la acidosis láctica es una complicación metabólica rara (en Francia 1 caso de cada 40.000 diabéticos tratados al año), pero seria, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con METFORMIN DUO. Cuando ocurre es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica puede también aparecer por asociación con varias condiciones fisiopatológicas, incluyendo la diabetes mellitus, cuando hay una leve hipoperfusión de los tejidos e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por un aumento de ácido láctico en sangre ( < 5mmol/l), disminución del pH sanguíneo, alteraciones de los electrólitos y aumento del anión GAP y de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina es la causa de la acidosis láctica, se encuentran valores superiores a 5mcg/ml. Dado que la metformina clorhidrato es dializable (con un clearance > 170ml/min. bajo condiciones hemodinámicas normales) se recomienda realizar rápidamente hemodiálisis para corregir la acidosis y remover la metformina acumulada. Esto lleva frecuentemente a la reversión de los síntomas y la recuperación del paciente.
Interacciones
Tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, hormonas tiroideas, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, drogas simpaticomiméticas, bloqueantes de canales de calcio e isoniazida tienden a producir hiperglucemia. Cuando se administra alguna de estas drogas a pacientes que están recibiendo METFORMIN DUO los pacientes deben ser controlados en cuanto al control de su glucemia. Cuando alguna de estas drogas es dejada de consumir por el paciente, éste debe ser observado en cuanto a la posibilidad de sufrir una hipoglucemia. La metformina tiene una pobre unión a proteínas plasmáticas, es poco influenciada por salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, y probenecid cuando se compara con glibenclamida, que se une con gran afinidad a proteínas plasmáticas. Danazol: posee efecto diabetógeno. Si la asociación no puede ser evitada, el paciente debe ser prevenido de controlar su glucosuria más frecuentemente. Eventualmente debe adaptarse la posología de METFORMIN DUO mientras se administren juntamente estas drogas. Clorpromazina: a dosis elevadas (100mg/día) posee efecto hiperglucemiante, ya que disminuye la liberación de insulina. Debe prevenirse al paciente para que realice el control de su glucemia y glucosuria más frecuentemente. Eventualmente debe adaptarse la posología de METFORMIN DUO mientras se administre junto con el neuroléptico. Agonistas beta: tienen efecto hiperglucemiante. Reforzar la vigilancia de la glucemia y glucosuria. Cambiar eventualmente a tratamiento con insulina. Glibenclamida/ciprofloxacina: existe una posible interacción que se observa como una potenciación del efecto hipoglucémico. El mecanismo de esta interacción no es conocido. Miconazol: existe interacción entre el miconazol y drogas hipoglucemiantes que derivan en una severa hipoglucemia. El mecanismo de la mencionada interacción que ocurre cuando se administra miconazol, ya sea por vía IV, tópica o vaginal, no se conoce. Metformina/furosemida: la coadministración de ambas drogas en una dosis única ha revelado alteraciones de los parámetros farmacocinéticos de ambas drogas. La furosemida aumenta los niveles de metformina en sangre, aumenta la Cmáx un 22% y el ABC un 15%, sin ningún cambio en el clearance renal. Con respecto a la furosemida, ésta disminuye su Cmáx y el ABC un 31 y 12%, respectivamente. No existe información acerca de lo que sucede cuando estas drogas se administran juntas en forma crónica. Nifedipina: un estudio de dosis única en voluntarios sanos demostró que la coadministración de ambas drogas produjo un aumento en la Cmáx y el ABC de la metformina de un 20 y 9% respectivamente y una disminución de la excreción renal. La nifedipina parece aumentar la absorción de la metformina, mientras que esta última tiene poco efecto sobre la primera. Drogas catiónicas (amiloride, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, tramtireno, trimetoprima o vancomicina): son eliminadas por secreción tubular y teóricamente compiten con la metformina por el sistema común de transporte tubular. Cimetidina: se ha observado en estudios clínicos de dosis simple y multidosis que existe interacción cuando estas drogas se administran juntas. Hay un aumento del 60% del pico de máxima concentración de metformina en plasma y en sangre y un aumento del 40% del ABC de metformina en plasma y en sangre. No hubo cambios en la vida media de eliminación en los estudios de dosis simple. Metformina no produce cambios en los parámetros farmacocinéticos de la cimetidina. Otros: la administración conjunta de metformina y propranolol, y metformina e ibuprofeno en estudios de dosis únicas, no reveló alteraciones en los parámetros farmacocinéticos. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: glibenclamida: estudios en ratas con dosis superiores a 300mg/kg/día (aproximadamente 145 veces mayor que la dosis recomendada para humanos) durante 18 meses, no reveló efectos carcinogénicos. Test in vitro, como el test de Ames, no demostraron potencial mutagénico. Metformina: ensayos a largo plazo en ratas durante 104 semanas y en ratones durante 91 semanas, incluyendo dosis de 900mg/kg/día y 1500mg/kg/día, no revelaron efectos carcinogénicos, ni potenciales efectos tumorogénicos. Hubo sin embargo, un aumento de la incidencia de pólipos de estroma uterino en ratas tratadas con dosis de 900mg/kg/día. Los tests in vitro no demostraron potencial mutagénico. La fertilidad, tanto en machos como en hembras, no se vio alterada por la administración de altas dosis de metformina (600mg/kg/día).
Presentación
Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

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