Prospecto LUPRON DEPOT 7,5 MG

Composición
Cada frasco ampolla contiene: Acetato de Leuprolida 7,5 mg; Gelatina, 1.3 mg; PLGA (Copolímero ácido láctico / ácido glicólico 75:25 Mol%), 66.2 mg, D-Manitol, 13.2 mg. Cada ampolla de diluyente contiene: Carboximetilcelulosa sódica, 5 mg, D-Manitol, 50 mg; Polisorbato 80, 1 mg; Agua para inyectables c.s.
Farmacología
Farmacodinamia: El Acetato de Leuprolida, un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofina, es un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando se lo administra en forma continua y a dosis terapéuticas. Estudios en animales y seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de Acetato de Leuprolida produce la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible una vez interrumpido el tratamiento. En seres humanos, la administración de Acetato de Leuprolida produce un incremento inicial en los niveles circulantes de la hormona luteinizante y de la hormona folículoestimulante, lo que lleva a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los hombres, y de estrona y estradiol en las mujeres premenopáusicas). Sin embargo, la administración continua de Acetato de Leuprolida reduce los niveles de la hormona luteinizante y de la folículoestimulante, así como de los esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a los niveles de castración o prepuberales. En las mujeres premenopáusicas, los estrógenos se reducen a los niveles posmenopáusicos. Estos cambios hormonales se producen dentro del mes de iniciado el tratamiento con el fármaco a las dosis recomendadas. Farmacocinética: El Acetato de Leuprolida no es activo cuando se lo administra por vía oral. La biodisponibilidad de este agente después de la administración subcutánea es comparable con la de la administración intramuscular. Absorción: El Acetato de Leuprolida no es activo administrado por vía oral. La biodisponibilidad de este agente después de la administración subcutánea es similar a la de la administración intramuscular. Se estimó la biodisponibilidad absoluta de una dosis de 7,5 mg en alrededor del 90%. Después de una sola administración de Acetato de Leuprolida para Suspensión Depot a pacientes con carcinoma de próstata, con dosis de 3,75 mg y 7,5 mg por vía subcutánea e intramuscular se obtuvieron concentraciones plasmáticas medias de Acetato de Leuprolida al cabo de 1 mes de 0,7 ng/mL y 1,0 ng/mL. No hubo evidencia de acumulación de la droga. La inyección intramuscular de la formulación depot (7,5 mg) demostró proporcionar concentraciones plasmáticas de Acetato de Leuprolida durante un período de 1 mes en un estudio con pacientes masculinos orquidectomizados. En forma similar, se detectaron niveles medios de Acetato de Leuprolida después de 4 semanas de una única inyección I.M. de 7,5 mg de Acetato de Leuprolida para Suspensión Depot en un estudio que incluyó a pacientes con carcinoma prostático de estadío D2. Distribución: El volumen de distribución medio a estado constante de Acetato de Leuprolida luego de la administración de un bolo intravenoso a varones voluntarios sanos fue de 27 litros. La unión a proteínas plasmáticas humanas in vitro osciló entre 43 y 49%. Metabolismo: En hombres voluntarios sanos un bolo de 1 mg de Leuprolida administrado IV reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 litros/hora, con una vida media terminal de eliminación de aproximadamente 3 horas basadas en un modelo de dos compartimientos. Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito (M-I) medidas en 5 pacientes con cáncer prostático a los que se les administró Acetato de Leuprolida en suspensión Depot alcanzaron una concentración máxima 2 a 6 horas después de la dosis y fue aproximadamente el 6% de la concentración pico de la droga madre. Una semana después de la dosis las concentraciones plasmáticas medias de M-I fueron aproximadamente el 20% de las concentraciones medias de Leuprolida. Excreción: Luego de la administración de Acetato de Leuprolida Suspensión Depot 3,75 mg a 3 pacientes, fue recuperada menos del 5% de la dosis como droga madre y metabolito M-I durante 27 días en la orina. Poblaciones Especiales: No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con disminución de la función renal y hepática.
Indicaciones
Hombres: - Cáncer de próstata: Lupron Depot 7.5 mg está indicado para el tratamiento del cáncer avanzado de próstata. Esto ofrece una alternativa para el tratamiento del cáncer de próstata cuando la orquiectomía o la administración de estrógenos no están indicadas o no son aceptadas por el paciente. En estudios clínicos, la seguridad y eficacia de la suspensión de Lupron no difiere de la de la dosificación inyectable subcutánea diaria. El Acetato de Leuprolida está adicio- nalmente indicado como un tratamiento adyuvande o neoadyuvante a la radioterapia en pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo o localmente avanzado. Niños: - Pubertad Precoz Central: El Acetato de Leuprolida está indicado en el tratamiento de niños con pubertad precoz central (PPC).
Dosificación
General: Lupron Depot deberá ser administrado bajo supervisión médica. Como otras drogas administradas por inyección los sitios de la misma deben variarse periódicamente. Una vez reconstituida, la suspensión debe descartarse si no se emplea inmediatamente. Guía de administración: Cáncer de próstata: Reconstituir las microesferas inmediatamente antes de la administración y administrar como una única inyección intramuscular o subcutánea una vez por mes. Pubertad Precoz Central (PPC): La dosis de Acetato de Leuprolida para Suspensión Depot debe ser personalizada para cada niño. La dosis se basa en una relación de mg/kg del medicamento según el peso corporal. Los niños más pequeños requieren dosis más altas según la relación de mg/kg. La dosis se administra como una inyección intramuscular o subcutánea una vez por mes. Dosis inicial: Puede haber diferentes regímenes posológicos para la PPC pero la dosificación deberá comenzar con la dosis más baja posible. La dosis inicial recomendada de Acetato de Leuprolida para Suspensión Depot es de 0,3 mg/kg durante 4 semanas (mínimo de 7,5 mg) administrada por vía intramuscular o subcutánea. La dosis inicial estará deter-minada por el peso del niño según se indica en la tabla a continuación:


Dosis de mantenimiento: La primera dosis que produzca supresión hormonal adecuada, probablemente se pueda mantener por la duración del tratamiento en la mayoría de los niños. Sin embargo, no hay datos suficientes para proporcionar una guía de ajuste de dosis debido a que los pacientes cambian a categorías superiores de peso después de comenzar el tratamiento a edades muy jóvenes y dosis bajas. Se recomienda verificar la adecuada supresión hormonal en los pacientes cuyo peso haya aumentado significativamente durante el tratamiento. Si no se logra la supresión clínica y hormonal adecuada, la dosis deberá aumentarse a 11,25 ó 15 mg en la siguiente inyección mensual hasta alcanzar la supresión adecuada. Una dosis efectiva será considerada como la dosis de mantenimiento. Instrucciones de Administración: Las microesferas liofilizadas deben ser reconstituidas y administradas mensualmente como una única inyección intramuscular o subcutánea de acuerdo con las siguientes instrucciones. 1. Empleando una jeringa con aguja calibre 22 (Lupron Depot 7,5 mg), extraer 1 ml de la ampolla de diluente e inyectarlo al frasco-ampolla (se proporciona más diluente del necesario debiendo descartarse cualquier sobrante). 2. Agitar bien para dispersar totalmente las partículas hasta obtener una suspensión homogénea. La suspensión ofrecerá un aspecto lechoso. 3. Vaciar todo el contenido del frasco-ampolla a la jeringa e inyectar en el momento de la reconstitución. A pesar de que la suspensión ha demostrado ser estable durante 24 horas después de su reconstitución, se deberá desechar la suspensión no empleada inmediatamente, debido a que el producto no contiene conservadores.
Contraindicaciones
Lupron Depot está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al Acetato de Leuprolida, a nonapéptidos similares o a cualquiera de sus excipientes. Se han informado casos aislados de anafilaxia con la formulación mensual. El Acetato de Leuprolida no deberá ser administrado a pacientes con sangrado vaginal anormal no diagnosticado.
Reacciones adversas
Los siguientes eventos adversos comúnmente están asociados con las acciones farmacológicas del Acetato de Leuprolida sobre la esteroidogénesis: Hombres: Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos): exacerbación del tumor de próstata, agravación del cáncer de próstata. Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de peso, pérdida de peso. Trastornos psiquiátricos: pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido. Trastornos del sistema nervioso: cefalea, debilidad muscular. Trastornos vasculares: vasodilatación, sofocos, hipotensión, hipotensión ortostática. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: sequedad de la piel, hiperhidrosis, erupción cutánea, urticaria, crecimiento anormal del vello, trastorno capilar, sudores nocturnos, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudor frío, hirsutismo. Trastornos del aparato reproductor y mamas: hiperestesia mamaria, disfunción eréctil, dolor testicular, agrandamiento mamario, mastodinia, dolor prostático, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofia testicular. Trastornos generales y en el sitio de la administración: sequedad de las mucosas. Estudios complementarios: aumento de PSA, disminución de la densidad ósea. Exposición prolongada (6 a 12 meses): diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del colesterol LDL, aumento de triglicéridos, osteoporosis. Niños: Trastornos psiquiátricos: labilidad afectiva. Trastornos del sistema nervioso: cefalea. Trastornos vasculares: vasodilatación. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: acné/seborrea, erupción cutánea incluido eritema multiforme. Trastornos del aparato reproductor y mamas: hemorragia vaginal, flujo vaginal, vulvovaginitis. Trastornos generales y en el sitio de la administración: dolor, reacciones en el sitio de la inyección incluido absceso. Experiencia clínica y post-comercialización: Las siguientes secciones presentan los eventos adversos observados en estudios clínicos o en la experiencia después de la comercialización. Hombres - Cáncer de próstata: En la mayoría de los pacientes los niveles de testosterona aumentaron por encima del valor basal durante la primera semana, disminuyendo posteriormente al límite normal o por debajo de éste al finalizar la segunda semana del tratamiento. La exacerbación potencial de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento puede ser un factor preocupante en pacientes con metástasis vertebrales y/u obstrucción urinaria o hematuria, que de agravarse, podrían desencadenar problemas neurológicos tales como debilidad temporaria y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (véase Advertencias). La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas al medicamento (RAM) y las frecuencias [muy común (≥1/10); común (≥1/100 a < 1/10); infrecuente (≥1/1000 a < 1/100) desconocido (no se ha podido estimar la frecuencia con los datos disponibles)] de los estudios clínicos en cáncer de próstata y de la experiencia post-comercialización. Un espacio en blanco indica que no se observó la RAM en esa categoría en particular.


Niños: La Tabla 2 presenta las RAM y frecuencias [muy común (≥1/10); común (≥1/100 a < 1/10); infrecuente (≥1/1000 a < 1/100) desconocido (no se ha podido estimar la frecuencia con los datos disponibles)] de los estudios clínicos en PPC y de la experiencia post-comercialización. Un espacio en blanco indica que no se observó la RAM en esa categoría en particular.

Advertencias
Durante la etapa inicial del tratamiento, las gonadotrofinas y esteroides sexuales se elevan por encima del nivel basal debido al efecto estimulante natural del medicamento. Por lo tanto, es posible que se observe un aumento de los signos y síntomas clínicos (véase Farmacología). Durante las primeras semanas de tratamiento, los signos y síntomas preexistentes pueden empeorar. La exacerbación de los síntomas puede derivar en parálisis con o sin complicaciones mortales. No se ha establecido la seguridad del empleo de Acetato de Leuprolida durante el embarazo en estudios clínicos. Antes de comenzar el tratamiento con Acetato de Leuprolida, se aconseja determinar si la paciente está embarazada. El Acetato de Leuprolida no es un anticonceptivo. En caso de necesitar utilizar un método anticonceptivo, se deberá emplear un método no hormonal. Densidad mineral ósea: Pueden producirse cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico en las mujeres y en el tratamiento prolongado para el cáncer de próstata en los hombres. No se dispone de datos respecto de la reversibilidad después del retiro del acetato de Leuprolida en hombres. En las mujeres, la pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible al suspender el Acetato de Leuprolida (véase Reacciones Adversas, Mujeres). Convulsiones: Se han observado convulsiones en informes posteriores a la comercialización en pacientes tratados con Acetato de Leuprolida. Estos incluyeron pacientes mujeres y niños, pacientes con antecedentes de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías del sistema nervioso central o tumores y pacientes tratados con medicaciones concomitantes que han sido asociadas con convulsiones tales como el Bupropión e ISRS. También se han informado convulsiones en pacientes sin las condiciones arriba mencionadas. Hombres - Cáncer de próstata: Durante las primeras semanas de tratamiento, el Acetato de Leuprolida, como otros agonistas LHRH, aumenta los niveles séricos de la testosterona aproximadamente un 50% por encima del valor basal. Durante las primeras semanas de tratamiento con Acetato de Leuprolida puede desarrollarse, ocasionalmente, empeoramiento transitorio de los síntomas o la aparición de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata. Un reducido número de pacientes puede presentar un aumento temporario del dolor óseo, el que puede ser tratado sintomáticamente. Como con otros agonistas LHRH, se observaron casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula ósea, lo que puede contribuir a la parálisis con o sin complicaciones fatales. En pacientes de riesgo, se podrá considerar iniciar la terapéutica con inyecciones diarias de Acetato de Leuprolida durante las primeras dos semanas para facilitar la suspensión del tratamiento. Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción de las vías urinarias deberán ser estrechamente controlados durante las primeras semanas de tratamiento. Han sido reportados hiperglucemia y un riesgo elevado de desarrollar Diabetes, en hombres recibiendo agonistas LHRH. La hiperglucemia puede representar el desarrollo de Diabetes Mellitus o agravamiento del control de glucemia en pacientes con diabetes. El nivel de glucemia y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c) debe monitorearse periódicamente en pacientes que reciben agonistas LHRH y seguir las prácticas habituales de tratamiento para hiperglucemia o diabetes. Un elevado riesgo de desarrollar infarto de miocardio, muerte súbita de origen cardíaco y ataque cerebral han sido reportados en asociación con el uso de agonistas LHRH en hombres. El riesgo impresiona ser bajo basado en los OR (Odds ratios) reportados y debe ser evaluado cuidadosamente junto a los factores de riesgo cardiovascular cuando se opte por un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes que reciben agonistas LHRH deben ser monitoreados para síntomas y signos sugestivos de desarrollar una enfermedad cardiovascular y deben tener un seguimiento de acuerdo a la práctica clínica habitual. Efecto sobre el intervalo QT/QTc: Se ha observado una prolongación del QT durante la terapia a largo plazo con privación de andrógenos. El médico debe considerar si los beneficios de una terapia con privación de andrógenos son mayores a los potenciales riesgos en pacientes con Sindrome de QT prolongado congénito, anormalidades electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes tomando medicación antiarrítmica clase IA (por ejemplo: quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol). Pruebas de laboratorio: Deberá controlarse la respuesta al Acetato de Leuprolida mediante dosajes de los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los basales durante la primera semana, disminuyendo posteriormente hasta los niveles basales o por debajo hacia el final de la segunda semana de tratamiento. Se alcanzaron niveles de castración en 2 a 4 semanas y una vez obtenidos se mantuvieron mientras los pacientes continuaron recibiendo sus inyecciones puntualmente. Mujeres - Endometriosis/Fibromas uterinos: Durante la etapa inicial del tratamiento, los esteroides sexuales aumentan transitoriamente por encima del nivel basal debido al efecto fisiológico de la droga. Por lo tanto, podrá observarse una exacerbación de los signos y síntomas clínicos en los primeros días de tratamiento, que irán desapareciendo con la continuación del mismo en dosis adecuadas. No obstante, se han informado casos de sangrado vaginal abundante que requirieron intervención médica y/o quirúrgica en el tratamiento a largo plazo de liomiomas submucosos. Niños: El incumplimiento del tratamiento o una dosificación inadecuada podrían derivar en un control inadecuado del proceso puberal. Las consecuencias de un control deficiente incluyen la reaparición de los signos puberales, tales como menstruación, desarrollo mamario y crecimiento testicular. Se desconocen las consecuencias a largo plazo del control inadecuado de la secreción de esteroides gonadales, pero éstas podrían incluir un mayor compromiso de la estatura a edad adulta. Pruebas de laboratorio: La respuesta al Acetato de Leuprolida deberá controlarse 1-2 meses después del comienzo del tratamiento con una prueba de estimulación con GnRH y niveles de esteroides sexuales. La medición de la edad ósea para evaluar el progreso debe ser realizada cada 6-12 meses. Si la dosis es inadecuada, los esteroides sexuales pueden aumentar o exceder los niveles prepuberales. Una vez que la dosis terapéutica ha sido establecida, los niveles de esteroides sexuales y de gonadotrofinas declinarán a niveles prepuberales. Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño a la Fertilidad: Se ha tratado a pacientes con Acetato de Leuprolida durante un máximo de 3 años con dosis de hasta 10 mg/día y por 2 años con dosis de hasta 20 mg/día sin anomalías hipofisarias detectables. Se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad utilizando Lupron Depot en sistemas bacterianos y células de mamíferos. Dichos estudios no demostraron evidencia de potencial mutagénico. No fue posible realizar estudios de fertilidad en ratas con la formulación de inyección diaria de leuprolida. Basado en los efectos farmacológicos sobre el eje hipofisariogonadal y en hallazgos en animales con la formulacion de depósito, leuprolida puede tener efectos adversos sobre la fertilidad femenina y masculina. La administración de la formulación de depósito de Acetato de Leuprolida a ratas machos y hembras a una dosis de 0,024, 0,24 y 2,4 mg/kg mensualmente durante 3 meses (tan bajo como 1/300 de la dosis mensual estimada para humanos) causó atrofia de los órganos reproductivos y supresión de la función reproductiva. Los estudios clínicos y farmacológicos en mujeres con Acetato de Leuprolida y análogos similares han demostrado una completa reversibilidad de la supresión de la fertilidad cuando se interrumpió el fármaco después de una administración continua por períodos de hasta 24 semanas.
Interacciones
No se han realizado estudios de interacción farmacocinética droga-droga con Acetato de Leuprolida en suspensión Depot. Sin embargo, debido a que el Acetato de Leuprolida es un péptido principalmente degradado por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450 según estudios específicos, y a que la droga se liga sólo en un 46% a las proteínas plasmáticas, no sería dable esperar que se produzcan interacciones farmacológicas. Interacciones entre fármacos/análisis de laboratorio: La administración de Acetato de Leuprolida Depot a mujeres provocó una supresión del sistema hipófiso-gonadal. La función normal habitualmente se restablece dentro de los 3 meses de la suspensión del tratamiento con LUPRON Depot. Por lo tanto, los resultados de los análisis diagnósticos de la función hipofisaria gonadotrófica y gonadal realizados durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la suspensión del Acetato de Leuprolida Depot pueden llevar a interpretaciones falsas.
Conservación
El frasco-ampolla de Lupron Depot y la ampolla del diluente pueden conservarse por debajo de 25°C. Proteger de la luz. No es necesario refrigerar. No congelar.
Sobredosificación
No hay ninguna experiencia clínica de los efectos de una sobredosis aguda de Acetato de Leuprolida Suspensión Depot. En estudios en animales, dosis aproximadamente 133 veces la dosis recomendada en seres humanos produjo disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de la inyección. En casos de sobredosis, se recomienda estrecho monitoreo de los pacientes y tratamiento sintomático y de apoyo. Ante la eventualidad de una sobredosis concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con alguno de los siguientes Centros de Toxicología del país, entre otros: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas (011) 4654-6648 / 4658-7777. Hospital General de Agudos Dr. J. Fernández (011) 4801-5555 / 4801-7767. Hospital de Pediatría Pedro Elizalde (ex Casa Cuna) (011) 4300-2115. Hospital de Clínicas José de San Martín (011) 4961-5452/6001/6004/6034/6046.
Presentación
Lupron Depot 7.5 mg se presenta en estuches conteniendo un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas estériles de Acetato de Leuprolida incorporado en un copolímero biodegradable de los ácidos láctico y glicólico, con su correspon- diente diluente, una jeringa descartable con 2 agujas calibre 22G y una toallita embebida en alcohol. Al mezclarse con 1 ml de diluente, Lupron Depot se administra como una única inyección mensual.
Revisión
Mayo 2014. Aprobado por Disposición ANMAT N° 6078 (25-Agosto-2014).

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