LUCIDEX - Farmacología

Acción farmacológica: ejerce sus efectos mediante inhibición no competitiva del neurotransmisor glutamato a nivel de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Grupo farmacoterapéutico: fármaco antidemencia, código ATC: N06DX01. Existen crecientes evidencias de que la malfunción de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular a nivel de los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en demencia neurodegenerativa. Memantina es un antagonista no competitivo, dependiente de voltaje, con moderada afinidad por los receptores NMDA. Bloquea el efecto de los niveles patológicamente elevados de glutamato que pueden llevar a la disfunción neuronal. Estudios clínicos: un ensayo clínico en una población de pacientes portadores de enfermedad de Alzheimer moderadamente severa a severa (puntuación Mini Mental State Examination (MMSE) basal 3-14) mostró efecto beneficioso del tratamiento con memantina en comparación con placebo en un período de tratamiento de 6 meses. En este estudio multicéntrico, doble-ciego, randomizado y controlado con placebo se incluyeron un total de 252 pacientes ambulatorios (33% varones) con una edad promedio de 76 años. La dosis utilizada fue memantina 10 mg, 2 veces por día. El objetivo primario incluyó la determinación del dominio global (usando el Clinicians Interview-Based Impression of Change (CIBIC-Plus)) y el dominio funcional (usando el Inventario de Actividades Cotidianas - Activities of Daily Living Inventory (ADCS-ADLsev)-). El nivel de conciencia fue determinado, como objetivo secundario, mediante el Severe Impairment Battery (SIB). Los resultados mostraron un beneficio de memantina en comparación con placebo (Observed Cases Analysis for CIBIC-Plus: p=0,025; ADCS-ADLsev: p=0,003; SIB: p=0,002). Luego de 6 meses la tasa de respuestas individuales (respuesta definida prospectivamente como estabilización o mejoría en 2 dominios independientes fue de 29% en el grupo memantina versus 10% en el grupo placebo (p=0,0004). Con un criterio triple (respuesta definida como estabilización o mejoría en los 3 dominios: dominio cognitivo, funcional y global), hubo 11% de respondedores a memantina vs. 6% para placebo (p=0,17). Farmacocinética: absorción: memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 100%. Tmáx entre 3 y 8 horas. No hay evidencia de que los alimentos afecten la absorción de memantina. Linealidad: estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el rango de dosis de 10 a 40mg. Distribución: dosis diarias de 20 mg lograron concentraciones plasmáticas de memantina en el estado estacionario dentro del rango de 70 a 150 ng/ml (0,5-1 mmol) con una gran variabilidad interindividual. Cuando se administraron dosis de 5 a 30 mg, pudo estipularse una relación LCR/suero de 0,52. El volumen de distribución es de alrededor de 10 l/kg. Cerca del 45% de memantina se halla unida a proteínas plasmáticas. Biotransformación: en el hombre, cerca del 80% de la memantina circulante se encuentra como droga madre. Los principales metabolitos en el hombre son N-3,5-dimetil-gludantán, una mezcla isomérica de 4- y 6-hidroximemantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantane. Ninguno de estos metabolitos exhiben actividad antagonista de NMDA. No se ha detectado metabolismo catalizado por la vía citocromo P-450. En un estudio donde se administró 14C-memantina por vía oral, un 84% de la dosis se recobró dentro de los 20 días, excretándose por vía renal más del 99%. Eliminación: memantina es eliminado en una manera monoexponencial con una vida media terminal (t½) de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el clearance total (Cltot) alcanza 170 ml/min/1,73m2 y parte del clearance renal total se debe a secreción tubular. El manejo renal también depende de la reabsorción tubular, probablemente mediada por una proteína transportadora de cationes. La eliminación renal de memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse por un factor de 7 a 9. La alcalinización de la orina puede resultar como consecuencia de cambios drásticos en la dieta, por ejemplo: pasando de una dieta carnívora a otra vegetariana, o tras la ingestión masiva de buffers gástricos alcalinizantes. Poblaciones especiales: en voluntarios añosos con función renal normal o reducida (clearance de creatinina de 50-100 ml/min/1,73m2), existe una significativa correlación entre clearance de creatinina y el clearance renal total de memantina. El efecto de las enfermedades hepáticas sobre la farmacocinética de la memantina no ha sido estudiado. Dado que memantina es metabolizada ligeramente y que sus metabolitos carecen de actividad antagonista sobre NMDA, no son de esperar cambios clínicamente relevantes en la farmacocinética en caso de falla hepática leve a moderada. Relación farmacocinética/farmacodinamia: a dosis de memantina de 20 mg/día, los niveles en líquido cefalorraquídeo alcanzan el valor ki (ki = constante de inhibición) de memantina, la cual es de 0,5 mmol en corteza frontal humana.