Prospecto LIGOFRAGMIN

Composición
Cada jeringa prellenada de LIGOFRAGMIN 2500 UI contiene: Dalteparina sódica 2500 UI. Cloruro de sodio c.s. Agua para inyectables c.s.p. 0,2 ml. Cada jeringa prellenada de LIGOFRAGMIN 5000 UI contiene: Dalteparina sódica 5000 UI. Agua para inyectables c.s.p. 0,2 ml. Una unidad (anti-FXa) de heparina despolimerizada de bajo peso molecular, sal sódica (PM 4000 - 6000) corresponde a la actividad de una Unidad del 1er. Estándar Internacional OMS para heparina de bajo peso molecular en relación a la inhibición del factor Xa de la coagulación, utilizando el sustrato cromogénico S-2222 (Bz-Ile-Glu-Arg-pNA).
Farmacología
Acción farmacológica: Dalteparina es una heparina de bajo peso molecular con propiedades antitrombóticas, que actúa potenciando preferentemente, la inhibición del factor X activado y de la trombina a través de la antitrombina. Dalteparina altera muy levemente el tiempo de coagulación (tiempo de tromboplastina parcialmente activado: APTT). La administración de 1 ó 2 dosis de 5000 UI de dalteparina, con intervalos de 12 horas a sujetos normales no afecta significativamente la agregación plaquetaria, la fibrinólisis ni las pruebas de coagulación global (PT, TT o APTT). Esta administración durante 7 días consecutivos a pacientes, previamente a la cirugía abdominal, no afecta significativamente el APTT, el factor 4 plaquetario (PF4) o la lipoproteinlipasa. Farmacocinética: Dalteparina tiene una fuerte actividad anti-Factor Xa en el plasma. A continuación de dosis únicas subcutáneas de 2500, 5000 y 10000 UI, los niveles máximos promedio fueron de 0,19 ± 0,04, 0,41 ± 0,07 y 0,82 ± 0,10 UI/ml, respectivamente, mantenidos durante alrededor de 4 horas, en la mayoría de los pacientes. La biodisponibilidad absoluta en sujetos sanos, medida como actividad anti-Factor Xa, fue de 87 ± 6%. El aumento de la dosis de 2500 a 10000 UI, resultó en un aumento global en el ABC del anti- Factor Xa, que fue proporcionalmente mayor en aproximadamente un tercio. La actividad anti- Factor Xa aumenta, más o menos linealmente, con la dosis y no se registra acumulación apreciable con tratamientos de hasta 7 días. El volumen de distribución de dalteparina fue de 40 a 60 ml/kg. El clearance plasmático medio de su actividad en voluntarios sanos, después de dosis intravenosas únicas en bolo intravenoso de 30 a 120 UI/kg, fue de 24,6 ± 5,4 y 15,6 ± 2,4 ml/h/kg, respectivamente. Las vidas medias plasmáticas correspondientes fueron de 1,47 ± 0,3 y 2,5 ± 0,3 horas. Luego de la administración de dosis intravenosas de 40 a 60 UI/kg, las vidas medias terminales promedios fueron 2,1 ± 0,3 y 2,3 ± 0,4 horas, respectivamente. Después de la dosificación subcutánea, se observaron vidas medias terminales aparentes más prolongadas (3 a 5 horas), posiblemente debido a absorción demorada. En pacientes con insuficiencia renal crónica, en diálisis, la vida media post-dosis de 5000 UI de dalteparina sódica fue de 5,7 ± 2,0 horas, es decir, considerablemente más prolongada que los valores en voluntarios sanos, por lo tanto, en esos pacientes se podía esperar una mayor acumulación de la droga.
Indicaciones
LIGOFRAGMIN está indicado en el tratamiento profiláctico de la trombosis venosa profunda con riesgo de embolia pulmonar, de los pacientes quirúrgicos con riesgo tromboembólico y en pacientes que están en riesgo de complicaciones tromboembólicas debido a movilidad severamente restringida por condiciones médicas agudas. LIGOFRAGMIN está indicado en el tratamiento extendido de tromboembolismo venoso [TEV] sintomático (trombosis venosa profunda proximal y/o embolismo pulmonar), para reducir la recurrencia de TEV en pacientes con cáncer. LIGOFRAGMIN está indicado para la profilaxis de complicaciones isquémicas en angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q, cuando se administra concomitantemente con terapia con aspirina. Prevención de la coagulación durante la hemodiálisis y la hemofiltración, en pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica.
Dosificación
No administrar la dalteparina por la vía intramuscular. Tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda: Administrar 200 UI/kg de peso corporal en una única inyección por vía subcutánea. La dosis administrada de esta manera no debe exceder las 18000 UI. En pacientes con riesgo de sangrado se recomienda una dosis de 100 UI/kg de peso corporal, dos veces al día por vía subcutánea. En general, no se requiere el monitoreo del efecto anticoagulante. Sin embargo, pueden realizarse dosajes de la actividad anti-FXa, obteniendo muestras de sangre a las 3 a 4 horas posteriores a la inyección subcutánea; los niveles plasmáticos óptimos oscilan entre 0,5 y 1,0 UI anti-FXa/ml. La anticoagulación oral simultánea con antagonistas de la vitamina K (cumarínicos) puede ser iniciada inmediatamente y el tratamiento con LIGOFRAGMIN debe ser mantenido hasta que los niveles de protrombina hayan descendido a niveles terapéuticos (generalmente durante un lapso no inferior a 5 días). Tromboprofilaxis conjuntamente con cirugía: Cirugía abdominal: En los pacientes con riesgo de complicaciones tromboembólicas que serán sometidos a cirugía abdominal se debe administrar 2500 UI de LIGOFRAGMIN por vía subcutánea 1 ó 2 horas antes de la cirugía y continuar, una vez por día, durante 5 a 7 días, en el postoperatorio. Cirugía ortopédica: Cuando se trata de pacientes con más riesgo, cirugía ortopédica u oncológica, se debe administrar una dosis inicial total de 5000 UI, aplicando 2500 UI, 1 a 2 horas antes de la cirugía y otras 2500 UI, 12 horas después de la misma. A partir de entonces, se debe continuar con 5000 UI una vez por día, durante 5 a 10 días. Manteniendo estas recomendaciones no se requiere monitoreo del tratamiento. Tromboprofilaxis en pacientes con movilidad severamente restringida por condiciones médicas agudas: En pacientes con movilidad severamente restringida durante enfermedad aguda, la dosis recomendada es de 5000 UI de dalteparina administrada por vía subcutánea (SC) una vez al día. En estudios clínicos, la duración de la administración fue de generalmente 12 a 14 días. Tratamiento extendido de tromboembolismo venoso (TEV) sintomático para reducir la recurrencia de TEV en pacientes con cáncer: - Mes 1: Administrar la dalteparina en dosis de 200 UI/kg peso corporal total subcutáneamente (SC) una vez al día, durante los primeros 30 días de tratamiento. La dosis diaria total no debe exceder 18000 UI al día. Meses 2 - 6: La dalteparina se debe administrar en una dosis de aproximadamente 150 UI/kg subcutáneamente, una vez al día, usando jeringas de dosis única y la Tabla 1 presentada a continuación.

Disminuciones de la dosis para trombocitopenia inducida por quimioterapia: Trombocitopenia - En caso de trombocitopenia inducida por quimioterapia, con recuentos de plaquetas < 50000/mm3, se debe interrumpir la dalteparina hasta que el recuento plaquetario vuelva a estar por encima de 50000/mm3. Para recuentos de plaquetas entre 50000 y 100000/mm3, la dosis de dalteparina se debe reducir de 17% a 33% de la dosis inicial, dependiendo del peso del paciente (Tabla 2). Cuando el recuento plaquetario se recupere a ≥ 100000/mm3, se debe reinstituir la dosis completa de dalteparina.

Insuficiencia renal: En el caso de insuficiencia renal significativa, definida como un nivel de creatinina > 3 x LIN, la dosis de dalteparina debe ser ajustada para mantener un nivel terapéutico anti-Xa de 1 UI/mL (rango 0,5-1,5 UI/mL), medido 4-6 horas después de la inyección de dalteparina. Si el nivel de anti-Xa está por encima o por debajo del rango terapéutico, la dosis de dalteparina se debe aumentar o disminuir, respectivamente, en el contenido de una jeringa y se debe repetir la medición de anti-Xa después de 3-4 nuevas dosis. Este ajuste de la dosis se debe repetir, hasta alcanzar el nivel terapéutico de anti-Xa. Angina Inestable e Infarto Miocárdico sin onda Q: En pacientes con angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q, la dosis recomendada de LIGOFRAGMIN es de 120 UI/kg peso corporal total, pero no más de 10000 UI por vía subcutánea (SC) cada 12 horas con el uso concomitante de aspirina (75 a 165 mg una vez al día). Continuar el tratamiento hasta que el paciente esté clínicamente estable. La duración de la administración es, en general, de 5 a 8 días. A menos que esté contraindicado, se recomienda tratamiento concomitante con aspirina. Prevención de la coagulación durante la hemodiálisis y la hemofiltración: Pacientes con insuficiencia renal crónica y sin riesgo conocido de sangrado: Hemodiálisis y hemofiltración de hasta 4 horas: Se recomienda el esquema posológico mencionado abajo o una única inyección en bolo I.V. de 5000 UI. Hemodiálisis y hemofiltración de más de 4 horas: Una dosis de 30-40 UI/kg de peso corporal I.V. en bolo, acompañada de la infusión intravenosa de 10- 15 UI/kg de peso corporal por hora. Insuficiencia renal aguda con alto riesgo de sangrado: Una dosis de 5-10 UI/kg de peso corporal I.V. en bolo, acompañada de la infusión intravenosa de 4-5 UI/kg de peso corporal por hora. Administración: La inyección subcutánea debe ser realizada en el tejido celular subcutáneo de la pared abdominal anterolateral o posterolateral, alternando el lado derecho y el izquierdo. La aguja debe ser introducida completamente en forma perpendicular en el espesor de un pliegue cutáneo formado entre el pulgar y el índice de la mano de quien aplica la inyección, el que debe ser mantenido durante el procedimiento. LIGOFRAGMIN es compatible con soluciones isotónicas para infusión de cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% contenidas en frascos de vidrio o plástico, evitando la exposición directa con otras drogas. La solución preparada debe ser utilizada dentro de las 12 horas. Debido a que existen otras heparinas de bajo peso molecular que expresan sus concentraciones en sistemas diferentes (unidades no idénticas o en mg) se aconseja utilizar cada producto respetando la dosificación y el modo de empleo específico de cada especialidad farmacéutica.
Contraindicaciones
LIGOFRAGMIN está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo, o a las heparinas o a productos porcinos. También está contraindicado en pacientes con manifestaciones o tendencias hemorrágicas debidas a déficits de factores de coagulación, trombocitopenia en pacientes con un resultado positivo de las pruebas de agregación in vitro en presencia de heparinas de bajo peso molecular, endocarditis séptica, sangrado activo o clínicamente significativo (tal como ulceración o sangrado gastrointestinal), accidentes cerebrovasculares (excepto aquellos debidos a una embolia sistémica). Lesión reciente o postoperatorio del SNC, ojos y oídos. Requerimiento de anestesia regional en pacientes con trombosis venosa profunda aguda no deben recibir LIGOFRAGMIN. Pacientes que estén recibiendo anestesia regional no deben recibir LIGOFRAGMIN para la angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q, debido a un mayor riesgo de sangrado asociado a la dosis de LIGOFRAGMIN recomendada para angina inestable e infarto miocárdico sin onda Q.
Reacciones adversas
El listado de reacciones adversas clasificadas por aparato y por frecuencia, se presenta a continuación. Se califica como frecuentes a las que se presentan con una frecuencia mayor del 10%, ocasionales, a las que se observan entre un 1 y un 10% de los casos y raras, a las que presentan una frecuencia menor del 1%. Hematológicas: las dosis altas pueden favorecer la aparición de manifestaciones hemorrágicas y también facilitar la presentación de pequeños hematomas en el sitio de la inyección, muy comúnmente reportados. Se han observado raros casos de trombocitopenia ( < 50000 y < 100000/mm3 según los estudios clínicos). Trastornos hepatobiliares: incremento transitorio de las tansaminasas hepáticas (ASAT, ALAT). Alérgicas: Raras: Prurito, rash, fiebre, reacción local, erupciones bullosas o necrosis de la piel. Se informaron algunos casos de reacciones anafilácticas. Reacciones en el sitio de inyección: dolor en el sitio de inyección. En la experiencia post-comercialización: Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimientos: hematoma espinal o epidural. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: alopecía, rash. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: se han reportado sangrados retroperitoneales e intracranianos, algunos de ellos fatales. Trastornos vasculares: hemorragia (hemorragia en cualquier lugar), algunos de los casos informados han sido mortales.
Precauciones
Administrar con precaución en pacientes con diátesis hemorrágica, trombocitopenia o trastornos plaquetarios, insuficiencias hepática o renal severas, retinopatía hipertensiva o diabética y hemorragia gastrointestinal reciente. En caso de producirse un evento tromboembólico, el tratamiento profiláctico debe ser interrumpido. LIGOFRAGMIN no debe mezclarse con otras inyecciones, salvo aquellos casos en que la compatibilidad está debidamente comprobada. Hiperkalemia: La heparina y las heparinas de bajo peso molecular pueden suprimir la secreción suprarrenal de aldosterona lo cual conduce a hipercalemia, en especial en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, elevación del potasio plasmático o que tomen medicamentos ahorradores de potasio. Se deberá medir el potasio plasmático en los pacientes de riesgo. Osteoporosis: El tratamiento a largo plazo con heparina ha sido asociado con riesgo de osteoporosis. Si bien no se ha observado con la dalteparina, no se puede descartar el riesgo de osteoporosis. Interacciones con drogas: LIGOFRAGMIN debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben anticoagulantes orales, inhibidores plaquetarios, agentes trombolíticos o dextranos debido a un aumento del riesgo de hemorragias, dado que puede intensificar el efecto anticoagulante de la dalteparina. A menos que esté contraindicada, se recomienda el uso de aspirina en pacientes bajo tratamiento por angina inestable o infarto miocárdico sin onda Q. Dado que la aspirina, y otros AINEs, en dosis analgésicas/antiinflamatorias reducen la producción de prostaglandinas vasodilatadoras, y con ello el flujo sanguíneo renal y la excreción renal, se deberá tener especial cuidado al administrar la dalteparina de forma concomitante con AINEs o altas dosis de aspirina en pacientes con insuficiencia renal. Pruebas de laboratorio: Durante el tratamiento con LIGOFRAGMIN se recomienda evaluar periódicamente el hemograma, incluyendo recuentos plaquetarios, y sangre oculta en materia fecal, mientras no es necesario el monitoreo de la coagulación (APTT). Cuando se administra a dosis profilácticas, los ensayos de coagulación de rutina tales como el tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcialmente activado (APTT) son medidas relativamente insensibles de la actividad de LIGOFRAGMIN y, por lo tanto, inadecuada para el monitoreo. Interacciones con pruebas de laboratorio: En 1,7 a 4,3% de los pacientes tratados se registraron aumentos asintomáticos de los niveles de transaminasas (ASAT y ALAT) de hasta tres veces los valores normales. Incrementos de niveles de transaminasas significativos similares se observaron en pacientes tratados con heparina u otras heparinas de bajo peso molecular. Dichos aumentos son completamente reversibles y son asociados raramente con incrementos de bilirrubina. Dado que las determinaciones de transaminasas son importantes para el diagnóstico diferencial de infarto de miocardio, hepatopatía o embolia pulmonar, los aumentos que pueden ser causados por drogas como dalteparina deben interpretarse con precaución. Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones de la fertilidad: No se conocen resultados de la carcinogenicidad de dalteparina a largo plazo. Los estudios sobre mutagenicidad y trastornos de la fertilidad han sido negativos. Embarazo: Dalteparina no demostró acciones teratogénicas o fetotóxicas en estudios de experimentación. No se dispone de estudios a largo plazo en mujeres embarazadas, razón por la cual el uso de LIGOFRAGMIN durante el embarazo, se debe limitar a aquellos casos realmente necesarios. Lactancia: Se desconoce si dalteparina se excreta en la leche materna humana, razón por la cual debe usarse con precaución en las mujeres que amamantan. Uso pediátrico: No se conocen la eficacia y seguridad del uso de dalteparina en niños. Uso en pacientes ancianos: Los pacientes ancianos (sobre todo los mayores de ochenta) pueden estar en alto riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas dentro de los intervalos terapéuticos de dosificación. Se recomienda ejercer una vigilancia clínica estrecha.
Advertencias
LIGOFRAGMIN no debe ser administrado por vía intramuscular. Tampoco debe usarse alternado con heparina u otras heparinas de bajo peso molecular. Debe usarse con precaución en los pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina. Hemorragia: También debe tenerse precaución cuando se usa en pacientes con riesgo elevado de hemorragia como hipertensión arterial severa no controlada, endocarditis bacteriana, trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos, úlcera activa o angiodisplasia gastrointestinal, ACV hemorrágico y postoperatorio de cirugía cerebral, espinal u oftálmica. Anestesia epidural o espinal: Pueden producirse hematomas cuando se realiza la anestesia epidural o punción lumbar en pacientes tratados con heparinas de bajo peso molecular o heparinas no fraccionadas, lo que puede provocar parálisis permanente o transitoria. Estas complicaciones son más frecuentes en pacientes con catéter epidural permanente para administración de analgesia o en aquellos en tratamiento con otros agentes que afecten la hemostasia tales como las drogas antiinflamatorias no-esteroideas (AINEs), inhibidores plaquetarios u otros anticoagulantes. El riesgo también parece aumentar por punción epidural o espinal traumática o repetida. Los pacientes deben ser monitoreados frecuentemente, para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico. Si se observa compromiso neurológico, es necesario un tratamiento urgente. Trombocitopenia: Se recomienda hacer un recuento de plaquetas antes de la iniciación del tratamiento con dalteparina y hacer el seguimiento regular durante el tratamiento. En estudios de profilaxis con dalteparina se informaron casos de trombocitopenia ( < 50000/mm3 y < 100000/mm3) en < 1% de los pacientes. La trombocitopenia de cualquier grado debe ser monitoreada de cerca. Y se recomienda una prueba in vitro de anticuerpos antiplaquetarios en presencia de heparina o heparinas de bajo peso molecular. Si el resultado de la prueba in vitro es positiva o no concluyente, o si no se efectúa la prueba, se debe interrumpir el tratamiento con dalteparina.
Conservación
Conservar a temperatura ambiente (entre 20°C y 25°C).
Sobredosificación
La dosis excesiva de LIGOFRAGMIN puede ocasionar complicaciones hemorrágicas. La aplicación intravenosa lenta de sulfato de protamina al 1% (1 mg por cada 100 UI de dalteparina) neutraliza la débil acción anticoagulante de dalteparina. Debe tenerse precaución con la sobredosis de sulfato de protamina que puede causar hipotensión severa y reacciones anafilácticas que requieren tratamientos específicos. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.
Presentación
LIGOFRAGMIN 2500 UI: Envases con 2 jeringas prellenadas con 0,2 ml cada una. LIGOFRAGMIN 5000 UI: Envases con 2 jeringas prellenadas con 0,2 ml cada una.
Revisión
Mayo 2010. LPD: 1/Marzo/2010.

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