LANOXIN - Farmacología

La digoxina aumenta la contractibilidad del miocardio a través de una acción directa. Este efecto es proporcional a la dosis en el rango inferior y algún efecto es posible encontrar a dosis bastante bajas; esto ocurre incluso en el miocardio sano, aunque no reporte ningún beneficio fisiológico. La principal acción de la digoxina es la inhibición específica de adenosin trifosfato, y por lo tanto la actividad de intercambio sodio/potasio (Na+/K+); el consiguiente cambio de la distribución de iones a través de la membrana produce un aumento de la entrada de iones de calcio y por lo tanto un aumento de la disponibilidad de éste en el momento del acoplamiento de excitación-contracción. Por lo tanto, la potencia de la digoxina aumenta considerablemente cuando la concentración de potasio extracelular es baja, teniendo la hiperpotasemia el efecto opuesto. La digoxina ejerce el mismo efecto fundamental de inhibición del mecanismo de intercambio de Na+/K+ sobre las células del sistema nervioso vegetativo, estimulándolas a que ejerzan acciones cardíacas indirectas, tales como una velocidad disminuida de la conducción de los impulsos a través de las aurículas y nodos auriculoventriculares (vagotónicos) y sensibilización de los nervios del seno carotídeo (simpaticomiméticos). Los cambios indirectos de la contractibilidad cardíaca también son consecuencia de las modificaciones de la elasticidad venosa provocadas por alteraciones de la actividad autónoma y por el estímulo venoso directo. La interacción entre las acciones directa e indirecta determina la respuesta circulatoria total, la cual no es igual en todos los sujetos. En presencia de ciertas arritmias supraventriculares, es primordial enlentecer la conducción AV mediada neurogénicamente. El grado de activación neurohormonal que ocurre en pacientes con insuficiencia cardíaca está asociado con un deterioro clínico y con aumento del riesgo de muerte. La digoxina reduce la activación tanto del sistema nervioso simpático como del sistema renina-angiotensina, independientemente de su efecto inotrópico y por lo tanto puede influir favorablemente en la sobrevivencia. No está todavía claro si esto se consigue a través de efectos inhibidores directos del simpático o a través de mecanismos barorreflejos resensibilizantes. En síntesis, las consecuencias farmacológicas de los efectos directos e indirectos son: 1. Incremento de la fuerza y la velocidad de contracción sistólica del miocardio (acción inotrópica positiva). 2. Disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo). 3. Disminución de la velocidad de conducción a través del nódulo AV. Farmacocinética: la administración por vía intravenosa de una dosis de digitalización produce un efecto farmacológico apreciable en 5 a 30 minutos; esto alcanza un máximo en 1 a 5 horas. Absorción: tras su administración por vía oral, la digoxina se absorbe por un proceso pasivo en el estómago y parte superior del intestino delgado. La absorción es más lenta con las comidas, si bien la cantidad total absorbida no cambia. Por vía oral, el efecto comienza entre 0,5 a 2 horas y alcanza un máximo entre las 2 a 6 horas. La biodisponibilidad de LANOXIN administrado por vía oral es de aproximadamente un 63% en forma de comprimidos y 75% en forma de elixir pediátrico, comparado con una dosis idéntica intravenosa de digoxina. Distribución: la distribución inicial de digoxina del compartimento central al periférico generalmente dura entre 6 y 8 horas. A esto sigue una declinación más gradual de la concentración sérica de digoxina, que depende de la eliminación de ésta del organismo. Evidencias clínicas indican que elevadas concentraciones séricas no reflejan la concentración de digoxina en el sitio de acción, pero que con el uso crónico el estado estable de los niveles séricos posdistribución están en equilibrio con los niveles tisulares y se correlacionan con los efectos farmacológicos. El volumen de distribución es grande (Vdss = 510 litros en voluntarios sanos), lo cual indica que la digoxina se une extensamente con los tejidos del cuerpo. La digoxina atraviesa tanto la barrera encefálica como la placentaria. En el parto, la concentración sérica en el recién nacido es similar a la de la madre. Las concentraciones más elevadas de digoxina se observan en corazón, hígado y riñones; la del corazón es en promedio 30 veces mayor que en la circulación sistémica. Aunque su concentración en el músculo esquelético es mucho más baja, estas reservas no pueden dejar de considerarse dado que el músculo esquelético representa el 40% del peso corporal. De la pequeña proporción de digoxina que circula en el plasma, aproximadamente el 25% está unido a las proteínas. Respuesta farmacológica: los tiempos aproximados del inicio de acción* y su pico máximo de las diferentes formulaciones de LANOXIN son: LANOXIN Comprimidos: 0,5-2 horas, 2-6 horas; LANOXIN Elixir: 0,5-2 horas, 2-6 horas; LANOXIN Inyectable IV: 5-30 minutos**, 1-4 horas. *Documentado por la velocidad de respuesta ventricular en la fibrilación atrial, efecto inotrópico y cambios electrocardiográficos. **Depende de la velocidad de infusión. Eliminación: la principal vía de eliminación es la excreción renal del fármaco inalterado. Luego de la administración por vía intravenosa a voluntarios sanos, entre un 50 y un 70% de la dosis de digoxina se recupera inalterada de la orina durante un período de seguimiento de 6 días. Se ha demostrado que la depuración total de la digoxina del organismo está directamente relacionada con la función renal y por lo tanto el porcentaje de pérdida diaria es función de la depuración de la creatinina que, a su vez, puede calcularse a partir de la creatinina sérica estable. Las depuraciones total y renal de la digoxina resultaron ser de 193 ± 25ml/min y 152 ± 24ml/min en una población sana control. En un pequeño porcentaje de personas, la digoxina administrada por vía oral es convertida en productos de reducción cardioinactivos (productos de reducción de la digoxina, o PRD) por las bacterias colónicas del aparato gastrointestinal. En estos sujetos, más del 40% de la dosis puede excretarse en forma de PRD por la orina. Las depuraciones renales de los dos metabolitos principales, dihidrodigoxina y digoxigenina, resultaron ser 79 ± 13ml/min y 100 ± 26ml/min, respectivamente. En la mayoría de los casos, sin embargo, la principal vía de eliminación de la digoxina es la excreción renal del fármaco inalterado. La vida media de eliminación terminal de la digoxina, en pacientes con una función renal normal, es de 30 a 40 horas. Se prolonga en los pacientes con compromiso renal, y en los pacientes anúricos puede ser del orden de 100 horas. En el período neonatal, la depuración renal de la digoxina es menor y tienen que hacerse los ajustes posológicos adecuados. Esto es especialmente pronunciado en el neonato prematuro, dado que la depuración renal refleja la maduración de la función renal. Se ha encontrado que la depuración de la digoxina es de 65,6 ± 30ml/min/1,73m2 a los 3 meses, en comparación con solamente 32 ± 7ml/min/1,73m2 al cabo de 1 semana. Pasado el período neonatal inmediato, los niños necesitan generalmente dosis proporcionalmente mayores que los adultos considerando el peso y la superficie corporal. Como la mayor parte del fármaco está unida a los tejidos más que circulando por la sangre, la digoxina no se elimina eficazmente del organismo durante el by-pass cardiopulmonar. Además, solamente se elimina alrededor de un 3% de la dosis durante cinco horas de hemodiálisis.