Prospecto LADOGAL®

Composición
Cada cápsula de Ladogal® 200 contiene: Danazol 200 mg. Excipientes: Almidón de Maíz 76,6 mg; Lactosa 76,6 mg; Talco 5 mg; Estearato de Magnesio 1,8 mg. NO USAR SI LA LÁMINA QUE PROTEGE LAS CÁPSULAS NO ESTÁ INTACTA.
Farmacología
Propiedades Farmacodinámicas: Las propiedades farmacológicas de Danazol incluyen: afinidad relativamente pronunciada por receptores de andrógenos, afinidad menos pronunciada por receptores de progesterona, y afinidad mínima por receptores de estrógenos. Danazol es un andrógeno débil pero también se han observado acciones anti-androgénicas, progestacionales, antiprogestacionales, estrogénicas y antiestrogénicas. Interfiere con la síntesis de esteroides gonadales, posiblemente por inhibición de la enzima que desdobla la cadena lateral del colesterol y otras enzimas de la esteroideogénesis. Danazol también puede inhibir la acumulación de AMP cíclico en las células granulosas y lúteas en respuesta a hormonas gonadotróficas. Se ha observado inhibición del pico preovulatorio de FSH y LH y reducción en la pulsatilidad LH. Danazol puede reducir los niveles medios de estas gonadotrofinas en plasma después de la menopausia. Se ha observado una amplia gama de acciones sobre las proteínas del plasma que incluyen aumento de la protrombina, plasminógeno, antitrombina III, alfa-2 macroglobulina, inhibidor de la C1-esterasa, eritropoyetina y reducción de fibrinógeno, globulinas fijadoras de hormonas tiroideas y sexuales. Danazol aumenta la proporción y concentración de testosterona libre circulante. Los efectos supresores del Danazol sobre el eje hipotalámico-pituitario-gonadal son reversibles, reapareciendo la actividad cíclica normalmente dentro de los 60-90 días después del tratamiento. Propiedades Farmacocinéticas: Ladogal® es rápida y completamente absorbido en el tracto gastrointestinal. El pico plasmático máximo se alcanza 2 a 4 horas después de la ingestión. Tanto la biodisponibilidad como la concentración plasmática máxima aumentan luego de la ingesta alimentaria (cuando se compara con el ayuno). La comida también retarda el tiempo promedio para llegar al pico de concentración (aproximadamente en 30 minutos). La vida media de absorción es alrededor de 1,3 horas y la vida media plasmática de 4 horas. La substancia se metaboliza rápida y totalmente; sus principales metabolitos son la 17-hidroximetil-etisterona y la etisterona. El Ladogal® se excreta por el hígado y por los riñones.
Indicaciones
Ladogal está recomendado en el tratamiento de: Endometriosis: tratamiento de los síntomas asociados a la endometriosis y/o para reducir la extensión del foco endometrial. El Danazol puede ser utilizado en conjunción con la cirugía o, como terapia hormonal única, en pacientes que no responden a otros tratamientos. Enfermedad fibroquística mamaria benigna: alivio sintomático del dolor severo y de la sensibilidad. El Danazol debe ser usado solamente en pacientes que no responden a otras medidas terapéuticas o para los cuales dichas medidas son poco aconsejables. Angioedema hereditario.
Dosificación
Administrar sólo por vía oral. Adultos: La dosis usual varía de 200 - 800 mg al día, fraccionada hasta en cuatro tomas. Las recomendaciones específicas para cada indicación están señaladas más adelante. Ladogal® debe ser administrado como un tratamiento continuo, ajustando la dosis de acuerdo a la respuesta del paciente. Una vez que se haya logrado una respuesta satisfactoria, es posible probar una reducción de la dosis. Se debe buscar siempre la dosis efectiva más baja de Danazol. En las mujeres fértiles, el tratamiento con Ladogal® debe iniciarse durante la menstruación, de preferencia el primer día, para evitar la exposición de un embarazo a sus posibles efectos. Cuando existe alguna duda, deben realizarse las pruebas apropiadas para descartar un embarazo antes de iniciar el tratamiento. Las mujeres en edad de procrear deben emplear métodos anticonceptivos no hormonales durante el curso del tratamiento. En casos de endometriosis, la dosis recomendada es inicialmente de 200 a 400 mg al día durante un tratamiento continuo que normalmente es entre 3 y seis meses. Si la hemorragia menstrual normal aún persiste después de dos meses de tratamiento, puede ser necesario aumentar la dosis; también pueden requerirse dosis más altas en casos de enfermedad grave (800 mg). Enfermedad fibroquística mamaria benigna: el tratamiento debe comenzar con una dosis de 100 a 400 mg al día, de acuerdo a la gravedad de los síntomas, manteniéndolo normalmente durante 3 - 6 meses. Angioedema hereditario: se recomienda una dosificación inicial de 200 mg, 2 a 3 veces al día. Al obtener una respuesta favorable, se debe buscar la dosis de mantenimiento efectiva más baja posible para un tratamiento continuo preventivo. Se puede intentar una reducción en la dosificación de un 50% o menos a intervalos de uno a tres meses, o más prolongados según la historia del paciente y la respuesta clínica. En la edad avanzada: No se recomienda el uso de Ladogal®. Niños: No se recomienda el uso de Ladogal®.
Contraindicaciones
Embarazo. Lactancia: Ladogal puede ser excretado en la leche materna. Deterioro marcado de la función hepática, renal o cardíaca. Porfiria: Ladogal puede inducir la actividad de la ALA sintetasa y, por lo tanto, el metabolismo de la porfirina. Hemorragia genital anormal no diagnosticada. Tumor andrógeno dependiente. Trombosis activa o enfermedad tromboembólica e historia de dichos eventos.
Embarazo y lactancia
Uso en el embarazo: Hay evidencia epidemiológica y toxicológica de riesgo durante el embarazo humano. El Danazol es conocido por estar asociado con el riesgo de virilización del feto femenino si es administrado durante el embarazo. El Danazol no debe ser usado durante el embarazo. Las mujeres en edad de procrear deben ser prevenidas a fin de que usen un método anticonceptivo eficaz no hormonal. Si una paciente concibe durante el tratamiento, el Danazol debe ser suspendido. Uso durante la lactancia: El Danazol tiene teóricamente efectos androgénicos potenciales en los lactantes y, por lo tanto, sea la terapia con Danazol o la lactancia deben ser discontinuadas.
Reacciones adversas
La siguiente clasificación de frecuencia CIOMS es usada (cuando aplica): Muy comúnmente: ≥10%; Comúnmente: ≥1 y < 10%; Ocasionalmente: ≥0,1 y < 1%, raramente: ≥0,01 y < 0,1%; Muy raramente: < 0,01%. Los siguientes eventos han sido reportados en asociación con el uso de Ladogal®: Comúnmente: Efectos androgénicos incluido el aumento de peso y del apetito, el acné y seborrea. Pueden ocurrir hirsutismo, caída del cabello, cambios en la voz que pueden manifestarse en forma de ronquera, dolor de garganta o inestabilidad del tono. Raramente: Hipertrofia del clítoris y retención de líquidos. Otros posibles efectos endócrinos incluyen: Comúnmente. trastornos menstruales en forma de hipomenorrea, alteración del ritmo del ciclo, goteo intermenstrual, tuforadas, cambios en la libido y amenorreas. Aunque la hemorragia cíclica y la ovulación usualmente retornan 60 - 90 días después de la discontinuación del tratamiento con Ladogal®, se ha informado ocasionalmente sobre amenorrea persistente. La congestión, la sequedad e irritación vaginal y una reducción del tamaño de las mamas (ocasionalmente), pueden ser el reflejo de un descenso de los estrógenos. En el hombre, se puede evidenciar, muy raramente, una reducción de la espermatogénesis durante el tratamiento. Eventos metabólicos: Aumento de la resistencia a la insulina, puede incrementarse en la diabetes mellitus, pero también se ha informado sobre hipoglucemias sintomáticas en pacientes no diabéticos, así como de un aumento del nivel plasmático de glucagon y tolerancia anormal a la glucosa. Ladogal® puede agravar la epilepsia y hacer evidente esta enfermedad en aquellos pacientes que estén predispuestos. También puede provocar migraña. Las reacciones cutáneas incluyen erupciones que pueden ser maculopapulares, petequiales o purpúricas o pueden adoptar la forma de urticaria y estar acompañadas de edema facial. Se ha informado igualmente sobre fiebre asociada al tratamiento. Raramente se han observado erupciones sensibles al sol. Se ha informado también sobre nódulos eritematosos inflamatorios, cambios en la pigmentación de la piel, eritema multiforme y dermatitis exfoliativa. Las reacciones musculoesqueléticas pueden ser graves, incluyendo dolor de espalda y calambres musculares. Los niveles de creatinfosfoquinasa también pueden elevarse. Se ha informado también sobre temblores musculares, fasciculaciones, dolor de los miembros, artralgias e inflamación de las articulaciones. Las reacciones cardiovasculares pueden incluir raramente exacerbación de la hipertensión, palpitaciones y taquicardia. Se ha observado hipertensión endocraneana benigna, trastornos visuales ya sea en forma de visión borrosa o dificultad para enfocar la visión o para llevar lentes de contacto o necesidad de modificar temporalmente la corrección de los vicios de refracción. Las respuestas hematológicas incluyen un aumento de los glóbulos rojos y del número de plaquetas. Pueden darse igualmente una eritrocitosis reversible o policitemia, habiéndose observado también eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia y peliosis esplénica. La trombosis arterial o venosa es poco probable debido a que el Danazol activa tanto al sistema fibrinolítico como a los inhibidores en la cascada de la coagulación. Se dispone de evidencia clínica y epidemiológica en respaldo de esta conclusión. Se ha observado raramente la ocurrencia de trombosis del seno sagital, de trombosis cerebrovascular y de trombosis arterial, pero su asociación con el Danazol no es clara. Se han reportado casos de infarto de miocardio. Las reacciones hepáticas incluyen modestos incrementos de los niveles séricos de transaminasas y, raramente, ictericia colestática. Con el uso a largo plazo de Ladogal®, se han observado adenomas hepáticos benignos, muy raramente carcinoma hepático y peliosis hepática. Raramente se han informado casos de pancreatitis. La retención de líquidos puede explicar los informes ocasionales de síndrome del túnel carpiano. Las posibles reacciones psíquicas incluyen un aumento del apetito, labilidad emocional, ansiedad, ánimo deprimido, nerviosidad y cambios en la libido. Se pueden observar igualmente mareos, vértigo, náuseas (comunmente), cefalea, fatiga (raramente), dolor epigástrico y pleurítico y neumonitis intersticial. Con Ladogal®, han sido reportadas una alteración temporal de las lipoproteínas que se manifiesta bajo la forma de un aumento del colesterol LDL, una disminución del colesterol HDL, que afectan a todas las subfracciones, y una reducción en las apolipoproteínas AI y AII. Durante la terapia, es probable también que se presente una reducción de las globulinas unidas a la tiroides, T4, con un incremento en la captación de T3, pero sin alteración de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) o del índice de tiroxina libre. Ladogal® puede inducir la actividad de la ALA sintetasa y por lo tanto, el metabolismo de la porfirina. Muy raramente se ha informado sobre hematuria con el uso prolongado de Ladogal® en pacientes con angioedema hereditario. Han sido reportados casos de neumonitis intersticial.
Precauciones
Se debe tener un cuidado especial cuando se usa Ladogal® en pacientes con enfermedad hepática o renal, hipertensión u otras enfermedades cardiovasculares y en cualquier estado que pueda ser exacerbado por la retención de líquidos, así como en pacientes con diabetes mellitus, policitemia, epilepsia, desórdenes lipoproteicos, en aquéllas pacientes con una historia de enfermedad tromboembólica y quienes hayan mostrado una marcada o persistente reacción androgénica a terapias previas con esteroides gonadales. Pueden requerirse ajustes de las terapias concomitantes, particularmente en pacientes con hipertensión, diabetes mellitus o epilepsia, al introducir o discontinuar Ladogal®, así como durante un tratamiento con Ladogal®. Se recomienda precaución en pacientes con migraña. Hasta disponer de mayores conocimientos, se recomienda ser prudente con el uso de Ladogal® en presencia de enfermedades malignas conocidas o sospechadas. La presencia de carcinomas hormono-dependientes debe ser descartada antes de iniciar una terapia con Ladogal®. Si los nódulos mamarios persisten o crecen durante el tratamiento, el carcinoma de mama debe ser considerado. El tratamiento con Danazol debe interrumpirse ante la aparición de cualquier reacción adversa clínicamente significativa, y particularmente si hay evidencia de: Virilización (si no se suspende el tratamiento con Danazol, aumenta el riesgo de efectos androgénicos irreversibles). Aparición de ictericia (u otra evidencia de alteración hepática significativa). Trombosis o tromboembolismo. El danazol ha sido asociado con la hipertensión endocraneana benigna (pseudotumor cerebral). Los síntomas y signos precoces incluyen: papiledema, cefalea, náuseas, vómitos y alteraciones visuales. Si éstos se presentaran, debe suspenderse la medicación. Además de la supervisión clínica en todos los pacientes, debe considerarse un monitoreo apropiado de laboratorio, incluyendo controles periódicos de la función hepática y del cuadro hematológico. Para los pacientes tratados a largo plazo ( > 6 meses) o en cursos repetidos de tratamiento, se recomienda realizar una ultrasonografía hepática bianual. La experiencia terapéutica a largo plazo con Ladogal® es limitada. En caso de que sea necesario repetir un tratamiento, se debe actuar con cuidado. Es preciso tener en cuenta el riesgo a largo plazo de los esteroides 17-alquilados (incluyendo el adenoma hepático benigno, carcinoma hepático y la peliosis hepática) cuando se usa el danazol, sustancia químicamente relacionada a estos compuestos- por períodos más largos que los normalmente recomendados. Los datos provenientes de 2 estudios epidemiológicos caso-control fueron combinados para examinar la relación entre endometriosis, tratamientos para endometriosis y cáncer de ovario. Estos resultados preliminares sugieren que el uso de Danazol podría aumentar el riesgo basal de cáncer de ovario en pacientes tratados por endometriosis.
Interacciones
Terapia anticonvulsivante: Ladogal® puede afectar los niveles plasmáticos de carbamazepina y, posiblemente, la respuesta del paciente a este agente y a la fenitoína. Es probable que se produzcan interacciones similares con el fenobarbital. Terapia antidiabética: Ladogal® puede provocar resistencia a la insulina. Terapia anticoagulante: Ladogal® puede potencializar la acción de la warfarina. Terapia antihipertensiva: Posiblemente al favorecer la retención de líquidos, Ladogal® puede disminuir la eficacia de los agentes antihipertensivos. Ciclosporina y tacrolimus: Ladogal® puede incrementar los niveles plasmáticos de ciclosporina y del tacrolimus, llevando a un aumento de la toxicidad renal por estas drogas. Esteroides concomitantes: Aunque no se hayan descripto casos específicos, es probable que se produzcan interacciones entre Ladogal® y las terapias con esteroides gonadales. Tratamiento de la migraña: Ladogal® puede provocar, por sí mismo, cefaleas y reducir posiblemente la eficacia de la medicación para prevenir esta condición. Alcohol etílico: Se ha informado sobre una intolerancia subjetiva bajo la forma de náuseas y de dificultad respiratoria. Alfacalcidol: Ladogal® puede aumentar la respuesta calcémica al alfacalcidol en el hipoparatiroidismo primario, lo cual hace necesario una reducción de la dosis de este agente. El tratamiento con Danazol puede interferir con determinaciones de laboratorio de testosterona, androstenediona, dehidroepiandrosterona y proteínas plasmáticas. Estatinas: el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando danazol se administra concomitantemente con estatinas metabolizadas por CYP3A4 tales como sinvastatina, atorvastatina o lovastatina.
Conservación
Consérvese a temperatura ambiente (entre 15 y 25°C) y en lugar seco. Mantener en su envase original, no debe utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.
Sobredosificación
En pruebas realizadas con animales, las dosis de 16000 mg/kg de peso corporal no produjeron muertes y es improbable que se pueda observar cualquier reacción grave inmediata a partir de una dosis excesiva única en el hombre. En el caso de sobredosis aguda, se debe eliminar el medicamento mediante vómito o lavado gástrico (si la ingestión es reciente), o considerar reducir la absorción de la droga por medio del uso de carbón activado; y el paciente debe ser mantenido bajo observación para prevenir cualquier reacción tardía. ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIÓN, CONCURRIR AL HOSPITAL MÁS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGÍA DEL: HOSPITAL DE PEDIATRÍA RICARDO GUTIÉRREZ: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL A. POSADAS: (011) 4654-6648 / 4658-7777. HOSPITAL FERNÁNDEZ: (011) 4808-2655/4801-7767. OPTATIVAMENTE OTROS CENTROS DE INTOXICACIONES.
Presentación
Ladogal® 200: envases con 100 cápsulas.

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