Prospecto KOMBIGLYZETM XR

Composición
Cada comprimido recubierto de 5 mg/ 500 mg contiene clorhidrato de saxagliptina anhidro equivalentes a 5 mg de saxagliptina y 500 mg de metformina clorhidrato. Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, hipromelosa 2910, Opadry II Blancoa, Opadry II Caramelob y Opacodec. Cada comprimido recubierto de 5 mg/ 1000 mg contiene clorhidrato de saxagliptina anhidro equivalentes a 5 mg de saxagliptina y 1000 mg de metformina clorhidrato. Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, estearato de magnesio, Opadry II Blancoa, Opadry II Rosad y Opacodec. Cada comprimido recubierto de 2,5 mg/ 1000 mg contiene clorhidrato de saxagliptina anhidro equivalentes a 2,5 mg de saxagliptina y 1000 mg de metformina clorhidrato. Excipientes: carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa 2208, estearato de magnesio, Opadry II Blancoa, Opadry II Amarilloe y Opacodec a alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio y talco. b alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro rojo y óxido de hierro amarillo. c laca alumínica azul FD&C #2 (índigo carmín) y esmalte de goma laqueada como sólidos, y etanol, propilenglicol, alcohol n-butil, hidróxido de amonio y alcohol isopropílico como solventes. Los solventes se eliminan durante el secado. d alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco y óxido de hierro rojo. e alcohol polivinílico, polietilenglicol 3350, dióxido de titanio, talco y óxido de hierro amarillo.
Indicaciones
KOMBIGLYZETM XR está indicado en complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2, cuando resulta apropiado el tratamiento con la combinación de saxagliptina y metformina.
Dosificación
Dosis recomendada: En general, KOMBIGLYZE XR debe administrarse una vez al día con la cena, ajustando progresivamente la dosis para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados con la metformina. En los pacientes ya tratados con la metformina, la dosis de KOMBIGLYZE XR debe suministrar la misma dosis de metformina que tomaba el paciente anteriormente o la dosis más cercana que sea adecuada desde el punto de vista terapéutico. Al cambiar de la metformina de liberación inmediata a la metformina de liberación prolongada, el control glucémico debe vigilarse de cerca efectuando los ajustes de la dosis que correspondan. Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina en combinación con la metformina de liberación prolongada pueden tomar comprimidos KOMBIGLYZE XR de 2.5 mg/1000 mg. Los pacientes que necesitan 2.5 mg de saxagliptina y que no tomaban metformina anteriormente o que necesitan una dosis de metformina superior a 1000 mg, deben tomar cada fármaco individualmente. Las dosis diarias máximas recomendadas son 5 mg de saxagliptina y 2000 mg de metformina de liberación prolongada. Se debe informar a los pacientes que los comprimidos KOMBIGLYZE XR deben tomarse enteros y que nunca deben triturarse, dividirse ni masticarse. Ocasionalmente, los ingredientes inactivos de KOMBIGLYZE XR se eliminan en las heces en forma de una masa blanda e hidratada que puede parecerse al comprimido original.
Contraindicaciones
KOMBIGLYZE XR (saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada) está contraindicado en pacientes con antecedentes de cualquier reacción grave por hipersensibilidad a KOMBIGLYZE XR, saxagliptina o clorhidrato de metformina. KOMBIGLYZE XR también está contraindicado en pacientes con: Deficiencia renal (concentración sérica de creatinina ≥ 1,5 mg/dl en los varones o ≥ 1,4 mg/dl en las mujeres, o clearancede creatinina anormal), que también puede ser consecuencia de afecciones como colapso (shock) cardiovascular, infarto agudo de miocardio y septicemia. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética. KOMBIGLYZE XR debe interrumpirse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos con medios de contraste intravasculares yodados.
Reacciones adversas
Experiencia en ensayos clínicos: Monoterapia y adición de la saxagliptina al tratamiento con otro fármaco: Clorhidrato de metformina: Metformina de liberación prolongada en monoterapia: se notificaron diarrea y náuseas/vómitos en más del 5% de los pacientes. La diarrea provocó la suspensión del medicamento en investigación en el 0.6% de los pacientes tratados con la metformina de liberación prolongada. Saxagliptina: Adición de saxagliptina a metformina de liberación inmediata, a una tiazolidinediona (TZD) y a gliburida, la incidencia total de eventos adversos en los pacientes tratados con 2.5 mg y 5 mg de saxagliptina fue similar a la del grupo placebo (72.0% y 72.2% frente al 70.6%, respectivamente). Los eventos adversos más frecuentes que provocaron la interrupción prematura del tratamiento fueron linfopenia (0.1% y 0.5% frente al 0%, respectivamente), erupción cutánea (0.2% y 0.3% frente al 0.3%), aumento de la creatininemia (0.3% y 0% frente al 0%) y aumento de la concentración sanguínea de creatinfosfocinasa. (0.1% y 0.2% frente al 0%). Las reacciones adversas notificadas en > 5% de los pacientes tratados con 5 mg de saxaglitina vs placebo en los cinco ensayos controlados con placebo (dos ensayos monoterapia, tres de adición de saxagliptina a metformina, tiazolidinediona o gliburida consistieron en infecciones vías aéreas superiores (7.7% vs 7.6%), infección urinaria (6.8% vs 6.1%) y cefalea (6.5 vs 5.9%). En los pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina, la cefalea (6.5%) fue la única reacción adversa notificada con una frecuencia ≥ 5%. Las reacciones adversas notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con 2.5 mg de saxagliptina o 5 mg de saxagliptina consistieron en: sinusitis (2.9% y 2.6%, dolor abdominal (2.4% y 1.7%, gastroenteritis (1.9% y 2.3%) y vómitos (2.2% y 2.3%). La incidencia de fracturas fue de 1.0 y 0.6 por cada 100 años-paciente, respectivamente, con la saxagliptina (análisis combinado de las dosis de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg) y con el placebo. No se ha establecido la relación causal y los estudios preclínicos no han revelado efectos adversos de la saxagliptina en los huesos. Se observó un caso de trombocitopenia compatible con púrpura trombocitopénica idiopática. Se desconoce la relación de este evento con la saxagliptina. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosis aprobada. Uso concomitante con insulina: Adición de saxagliptina con insulina: la incidencia de reacciones adversas fue similar entre la saxagliptina y el placebo, excepto por la hipoglucemia confirmada (ver más adelante el apartado Hipoglucemia). Las reacciones adversos notificadas ≥ 5% en los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina durante la coadministración de saxagliptina y metformina en pacientes sin tratamiento previo fueron cefalea (7.5 vs 5.2%) y rinofaringitis (6.9 vs 4%). Combinación de saxagliptina y metformina de liberación inmediata: la diarrea fue la única reacción adversa gastrointestinal que se registró en ≥ 5% de los pacientes. Adición saxagliptina con metformina de liberación inmediata: incidencia de diarrea en 9.9%, 5.8% y 11.2% en los grupos que recibieron 2.5 mg de saxagliptina, 5 mg de saxagliptina y el placebo, respectivamente. Coadministración de saxagliptina y metformina de liberación inmediata a pacientes sin tratamiento previo: incidencia de diarrea en 6.9% en el grupo tratado con 5 mg de saxagliptina + metformina de liberación inmediata y del 7.3% en el grupo que recibió un placebo + metformina de liberación inmediata. Hipoglucemia: La incidencia de hipoglucemia notificada en los grupos tratados con 2.5 mg y 5 mg de saxagliptina fueron del 4% y 5.6%, respectivamente, frente al 4.1% con el placebo, cuando se administraron en monoterapia, y del 7.8% y 5.8% frente a 5.0% cuando la saxagliptina se añadió al tratamiento con la metformina de liberación inmediata. Al coadministrar la saxagliptina y la metformina de liberación inmediata a pacientes sin tratamiento previo, la incidencia de hipoglucemia fue del 3.4% en los pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina + metformina de liberación inmediata y del 4.0% en los pacientes que recibieron un placebo + metformina de liberación inmediata. Adición de 5 mg de saxagliptina o de glipizida: incidencia de hipoglucemia del 3% (19 episodios en 13 pacientes) con 5 mg de saxagliptina frente al 36.3% (750 episodios en 156 pacientes) con la glipizida. Adición de saxagliptina a insulina: incidencia de hipoglucemia fue del 18.4% con 5 mg de saxagliptina y del 19.9% con el placebo. Entre los pacientes tratados con la combinación de insulina y metformina, la incidencia de hipoglucemia sintomática confirmada fue del 4.8% con la saxagliptina y del 1.9% con el placebo. En el estudio sobre la adición de la saxagliptina a la combinación de metformina + sulfonilurea, la incidencia total de hipoglucemia fue del 10.1% con 5 mg de saxagliptina y del 6.3% con el placebo. La incidencia de hipoglucemia confirmada fue del 1.6% en los pacientes tratados con la saxagliptina, mientras que no se notificó ningún caso en el grupo placebo (ver Advertencias). Infecciones: Saxagliptina: Datos de ensayos clínicos controlados desenmascarados sobre saxagliptina incluyen 6 casos (0.12%) de tuberculosis entre los 4959 pacientes tratados con la saxagliptina (1.1 por cada 1000 años-paciente), frente a ninguno entre los 2868 pacientes tratados con un fármaco de referencia. No ha habido informes espontáneos de tuberculosis asociada con el uso de la saxagliptina. Asimismo, se incluye un solo caso potencial de infección oportunista (salmonelosis mortal) en un paciente tratado con la saxagliptina, tras aproximadamente 600 días de tratamiento con la saxagliptina. No ha habido informes espontáneos de infecciones oportunistas asociadas con el uso de la saxagliptina. Signos vitales: Saxagliptina: No se observaron cambios de importancia clínica en los signos vitales de los pacientes tratados con la saxagliptina sola o combinada con la metformina. Análisis de laboratorio Recuento absoluto de linfocitos: Saxagliptina: Se observó una disminución media del recuento absoluto de linfocitos en función de la dosis. No se observaron diferencias entre el tratamiento con 2.5 mg de saxagliptina y placebo. La proporción de pacientes que tuvieron un recuento de linfocitos ≤ 750 células/ml fue del 0.5%, 1.5%, 1.4% y 0.4% en los grupos tratados con 2.5 mg, 5 mg, 10 mg de saxagliptina y con placebo, respectivamente. La dosis de 10 mg de saxagliptina no es una dosis aprobada. Las disminuciones de los recuentos de linfocitos no se asociaron con reacciones adversas de importancia clínica. Cuando exista una indicación clínica, como en los casos de infección atípica o prolongada, se debe determinar el recuento de linfocitos. Se desconoce el efecto de la saxagliptina en el recuento de linfocitos de pacientes con alteraciones linfocitarias (p. ej., infección por el virus de inmunodeficiencia humana). Concentraciones de vitamina B12: Clorhidrato de metformina: Referirse a Advertencias. Potentes inhibidores de las enzimas CYP3A4/5: Saxagliptina: El ketoconazol aumentó significativamente la exposición a la saxagliptina. Se prevén aumentos significativos similares de las concentraciones plasmáticas de saxagliptina con otros inhibidores potentes de las formas CYP3A4/5 (p. ej., atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina). La dosis de saxagliptina debe limitarse a 2.5 mg cuando se coadministre con un inhibidor potente de las formas CYP3A4/5. Fármacos catiónicos: Clorhidrato de metformina: Los fármacos catiónicos (p. ej., amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima, cimetidina o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal podrían interactuar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Se recomienda vigilar cuidadosamente al paciente y ajustar la dosis de KOMBIGLYZE XR y/o del fármaco interferente en los pacientes que toman fármacos catiónicos. Uso con otros fármacos: Clorhidrato de metformina: Las tiazidas y otros diuréticos, corticoesteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida pueden provocar hiperglucemia y pérdida del control glucémico. Cuando se administran estos fármacos a un paciente tratado con KOMBIGLYZE XR, éste debe mantenerse bajo estricta observación. Cuando se interrumpe la administración de dichos fármacos a un paciente tratado con KOMBIGLYZE XR, éste debe mantenerse bajo estricta observación para detectar una posible hipoglucemia. Uso en poblaciones específicas: embarazo: Categoría B de riesgo durante el embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con KOMBIGLYZE XR o sus componentes individuales. KOMBIGLYZE XR debe usarse durante el embarazo sólo en caso de necesidad absoluta. Saxagliptina: Ninguna de las dosis de saxagliptina analizadas fue teratógena en ratas y conejas gestantes durante los períodos de organogénesis. La saxagliptina atraviesa la barrera placentaria y llega al feto tras su administración a ratas gestantes. Clorhidrato de metformina: La metformina no fue teratógena en ratas y conejas con dosis de hasta 600 mg/kg/día. La determinación de las concentraciones fetales demostró que existe una barrera placentaria parcial a la metformina. Lactancia: No se realizaron estudios en animales con los componentes combinados de KOMBIGLYZE XR durante la lactancia. En estudios sobre los componentes individuales, tanto la saxagliptina como la metformina se secretaron en la leche de ratas. Se desconoce si la saxagliptina o la metformina se secretan en la leche humana. Debe tenerse precaución al administrar KOMBIGLYZE XR a mujeres que amamantan. Uso pediátrico: No se ha determinado la seguridad y la eficacia de KOMBIGLYZE XR en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. Adicionalmente, no se llevaron a cabo estudios caracterizando la farmacocinética de KOMBIGLYZE XR en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Dado que metformina está contraindicada en los pacientes con disfunción renal, la función renal debe vigilarse de cerca en los ancianos y KOMBIGLYZE XR debe usarse con precaución a medida que aumente la edad. Saxagliptina: No se observaron diferencias en cuanto a seguridad o eficacia entre los pacientes ≥ 65 años y los pacientes más jóvenes. Igualmente, no puede descartarse la posibilidad de que la sensibilidad sea mayor en algunos ancianos. Clorhidrato de metformina: No hay estudios suficientes con pacientes de edad avanzada para determinar si su respuesta era diferente de la de pacientes más jóvenes. KOMBIGLYZE XR debe usarse solamente en pacientes que tienen una función renal normal. Las dosis inicial y de mantenimiento de metformina deben determinarse con prudencia en pacientes de edad avanzada debido a la posible disminución de la función renal en esta población. El tratamiento con la metformina no debe iniciarse en pacientes ≥80 años de edad a menos que la medición de la depuración de creatinina indique la ausencia de disfunción renal.
Advertencias
Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede producirse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con KOMBIGLYZE XR. Si un paciente presenta acidosis láctica durante el tratamiento con metformina, ésta debe interrumpirse de inmediato. Como el clorhidrato de metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una pronta hemodiálisis para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Pancreatitis: Desde la comercialización del producto se han notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con la saxagliptina. Luego de comenzar el tratamiento con KOMBIGLYZE XR los pacientes requieren una supervisión cuidadosa para detectar los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha pancreatitis, KOMBIGLYZE XR debe suspenderse inmediatamente e iniciar un tratamiento adecuado. No se sabe si en pacientes con antecedentes de pancreatitis es mayor el riesgo de presentar pancreatitis durante el tratamiento con KOMBIGLYZE XR. Evaluación de la función renal: KOMBIGLYZE XR está contraindicado en pacientes con disfunción renal. Antes de comenzar el tratamiento con KOMBIGLYZE XR, y luego, por lo menos una vez al año, se debe comprobar que la función renal sea normal. Se debe suspender el tratamiento con KOMBIGLYZE XR si se observan signos de disfunción renal. Disfunción hepática: Dado que la disfunción hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, no se recomienda usar KOMBIGLYZE XR en pacientes con deficiencia hepática. Concentraciones de vitamina B12: La metformina puede reducir las concentraciones séricas de vitamina B12. Muy rara vez se asocia con anemia y parece ser rápidamente reversible tras la retirada de la metformina o la administración de suplementos de vitamina B12. Se recomienda medir cada año los parámetros hematológicos en los pacientes tratados con KOMBIGLYZE XR. Consumo de alcohol: No consumir alcohol en exceso durante el tratamiento con KOMBIGLYZE XR. Procedimientos quirúrgicos: El uso de KOMBIGLYZE XR deberá suspenderse temporalmente antes de cualquier procedimiento quirúrgico (excepto en procedimientos menores) y no deberá reanudarse hasta que el paciente vuelva a alimentarse por vía oral y que se haya determinado que su función renal es normal. Cambio del estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: En pacientes con diabetes tipo 2 bien controlada con KOMBIGLYZE XR que desarrollen alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica, deberá descartarse sin demoras, posibles signos de cetoacidosis o acidosis láctica. En ambos casos, se deberá interrumpir de inmediato el tratamiento con KOMBIGLYZE XR e instaurar otras medidas correctivas apropiadas. Hipoglucemia con el uso concomitante de sulfonilurea o insulina: Saxagliptina: Los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, provocan hipoglucemia. En caso de coadministración con KOMBIGLYZE XR, puede ser necesario disminuir la dosis del secretagogo de insulina o de la insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia. Clorhidrato de metformina: En circunstancias normales de uso, no se produce hipoglucemia en pacientes que reciben la metformina sola. Medicamentos concomitantes que afectan la función renal o la farmacocinética de la metformina: Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal, provocar un cambio hemodinámico significativo o interferir en la farmacocinética de la metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal. Estudios radiológicos con medios de contraste intravasculares yodados: En los pacientes en los que esté previsto realizar un estudio con medios de contraste intravascular yodado, el tratamiento con KOMBIGLYZE XR debe interrumpirse temporalmente al momento del procedimiento o antes, no debe usarse durante las 48 horas posteriores al mismo y no debe reanudarse hasta que se haya comprobado que la función renal ha vuelto a la normalidad. Estados hipóxicos: El colapso (shock) cardiovascular, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden provocar azotemia prerrenal. Cuando dichos acontecimientos ocurren en pacientes tratados con KOMBIGLYZE XR, éste debe interrumpirse inmediatamente. Reacciones de hipersensibilidad: Saxagliptina: Desde la comercialización del producto se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con la saxagliptina. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas. Estas reacciones se presentaron en los 3 primeros meses de tratamiento con la saxagliptina, y algunas después de la primera dosis. Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad grave, suspender KOMBIGLYZE XR, investigar otras causas posibles e iniciar un tratamiento antidiabético alternativo. Se requiere precaución en los pacientes con antecedentes de angioedema con otro inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP4) porque no se sabe si presentarán una predisposición al angioedema con KOMBIGLYZE XR. Hallazgos macrovasculares: No hay estudios clínicos que hayan demostrado de manera concluyente una reducción del riesgo macrovascular con KOMBIGLYZE XR ni con cualquier otro fármaco antidiabético.
Presentación
Concentración del comprimido (saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada): 5 mg / 1000 mg: Comprimido recubierto: rosado, biconvexo, con forma de cápsula. Inscripción en el comprimido: 5/1000 en una cara y 4223 en el reverso, en tinta de color azul. Tamaño del envase: Caja con 14 ó 28 comprimidos recubiertos. Concentración del comprimido (saxagliptina y metformina HCl de liberación prolongada): 2,5 mg / 1000 mg: Comprimido recubierto: amarillo pálido a amarillo claro, biconvexo, con forma de cápsula. Inscripción en el comprimido: 2,5/1000 en una cara y 4222 en el reverso, en tinta de color azul. Tamaño del envase: Caja con 28 ó 56 comprimidos recubiertos.
Nota
En caso de requerir mayor información, consultar la información para prescribir completa o bien contactar al Departamento Médico de AstraZeneca al 0800-333-1247.
Revisión
Disposición N°: 0304/14. Fecha de la última revisión: 13/01/2014.

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