Prospecto ISENTRESS

Composición
Cada comprimido recubierto de ISENTRESS® contiene: Raltegravir * (como sal potásica) 400,0 mg.
Indicaciones
ISENTRESS está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por HIV-1, en pacientes adultos. Esta indicación se basa en los análisis de los niveles plasmáticos de RNA HIV-1 durante 48 semanas en tres estudios clínicos controlados doble ciego de ISENTRESS. Dos de estos estudios fueron conducidos en adultos en tratamiento clínico avanzado con 3 clases de antirretrovirales (NNRTI, NRTI, PI) y uno fue conducido en pacientes adultos naïve de tratamiento. El uso de otros agentes activos con ISENTRESS está asociado con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento. La seguridad y eficacia de ISENTRESS no ha sido establecida en pacientes pediátricos.
Dosificación
La posología de ISENTRESS es de 400 mg para el tratamiento de pacientes con infección por el HIV-1 administrados por vía oral, dos veces por día con alimentos o sin ellos. ISENTRESS se debe administrar en un régimen de combinación con otros agentes antirretrovirales.
Contraindicaciones
ISENTRESS está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de sus componentes.
Reacciones adversas
Experiencia en ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se efectúan en condiciones que varían de manera significativa, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de una droga no se pueden comparar de forma directa con las tasas de los ensayos clínicos de otra droga y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Estudios tratamiento Naïve: La siguiente evaluación de seguridad de ISENTRESS en sujetos Naïve en tratamiento está basada en un estudio controlado activo doble ciego randomizado en sujetos naïve de tratamiento, STARTMRK (protocolo 021) con ISENTRESS 400 mg dos veces al día en combinación con una dosis fija de 200 mg de emtricitabina (+) tenofovir 300 mg, (N:281) versus efavirenz (EFV) 600 mg a la hora de acostarse en combinación con emtricitabina (+) tenofovir (N:282). Durante el tratamiento doble ciego, el seguimiento total para sujetos que recibían ISENTRESS 400 mg dos veces al día + emtricitabina (+) tenofovir fue 247 paciente-años y 241 paciente-años para sujetos que recibían efavirenz 600 mg a la hora de acostarse + emtricitabina (+) tenofovir. En el Protocolo 021, la tasa de discontinuación de la terapia debido a reacciones adversas fue del 3% en sujetos que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir y del 6 % en sujetos que recibían efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir. Las reacciones clínicas adversas a la droga listadas abajo fueron consideradas por los investigadores como causalmente relacionadas con ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir o efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir. Las reacciones clínicas adversas a la droga de intensidad moderada a severa que ocurrieron en ≥ 2 % de los sujetos naïve de tratamiento tratados con ISENTRESS y con un rango mayor de ocurrencia que efavirenz son presentadas en la tabla 2.

Reacciones adversas menos comunes: Las siguientes reacciones adversas a la droga ocurrieron en < 2 % de los sujetos que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir. Estos eventos han sido incluidos debido a su seriedad, aumento de la frecuencia con ISENTRESS en comparación con efavirenz o la evaluación, realizada por el investigador, de la relación causal potencial. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fatiga. Trastornos psiquiátricos: sueños anormales. Anormalidades en laboratorio: Los porcentajes de sujetos adultos tratados con ISENTRESS 400 mg dos veces al día o efavirenz en el Protocolo 021 con anomalías de laboratorio seleccionadas grado 2 a 4 que representan una desmejora desde el punto basal son presentados en la tabla 3.

Lípidos, cambios de la línea de base: Los cambios en lípidos de la línea basal en ayuno son presentados en la tabla 4.

Estudios de los casos de sujetos sometidos a tratamientos anteriores: La evaluación de la seguridad de ISENTRESS en sujetos sometidos a tratamientos anteriores se fundamenta en los datos de seguridad agrupados provenientes de ensayos controlados con placebo, randomizados, y de doble ciego, tales como BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 (Protocolos 018 y 019), efectuado en sujetos adultos infectados por el HIV-1, sometidos a tratamientos anteriores con antirretrovirales. Un total de 462 sujetos recibieron la dosis recomendada de ISENTRESS de 400 mg administrada dos veces por día en combinación con la terapia de respaldo optimizada (OBT según sus siglas en inglés), en comparación con los 237 sujetos que recibieron placebo en combinación con OBT. La duración mediana de la terapia en estos estudios fue 48 semanas para sujetos que recibieron ISENTRESS y 38 semanas para los sujetos que recibieron placebo. El total de exposición a ISENTRESS fue 387 paciente-años versus 156 paciente-años en placebo. La tasa de discontinuación debido a eventos adversos fue del 2% en sujetos que recibieron ISENTRESS y 3 % en sujetos que recibieron placebo. Las reacciones clínicas adversas a la droga fueron consideradas por los investigadores relacionadas causalmente a ISENTRESS + OBT o placebo + OBT. Las reacciones clínicas adversas a la droga de intensidad moderada a severa que ocurrieron en ≥ 2 % de los sujetos tratados con ISENTRESS y con un rango de exposición mayor comparado al placebo se presentan en la tabla 5.

Reacciones adversas menos comunes: Las siguientes reacciones adversas a la droga ocurrieron en < 2 % de los sujetos que recibieron ISENTRESS + OBT. Estos eventos han sido incluidos debido a su seriedad, aumento de la frecuencia con ISENTRESS comparado con placebo o la evaluación, realizada por el investigador, de la relación causal potencial. Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, gastritis. Trastornos hepáticos: Hepatitis. Trastornos en el sistema inmune: Hipersensibilidad. Infecciones e infestaciones: herpes genital, herpes zoster. Trastornos en el sistema nervioso: mareos. Trastornos en el sistema renal y urinario: falla renal. Anomalías de laboratorio: Los porcentajes de sujetos adultos tratados con ISENTRESS 400 mg dos veces al día o placebo en los Protocolos 018 y 019 con anomalías de laboratorio seleccionadas grado 2 a 4 que representan una desmejora desde el punto basal son presentados en la tabla 6.

Eventos Adversos Seleccionados: Independientemente de la relación con la droga: Se reportaron casos de cáncer en sujetos sometidos a tratamientos previos que comenzaron a recibir ISENTRESS o placebo, ambos con OBT y en sujetos naïve de tratamiento que iniciaron ISENTRESS o efavirenz, ambos con emtricitabina (+) tenofovir; varios casos fueron recurrentes. Los tipos y tasas de cáncer específicos fueron los esperados en una población con gran deterioro inmunológico (muchos de los sujetos presentaban recuentos celulares de CD4+ inferiores a 50 células/mm3, y en un gran número se había efectuado un diagnóstico previo de SIDA). El riesgo de desarrollar cáncer en estos estudios fue similar en el grupo que recibió ISENTRESS y el grupo que recibió el comparador. Se observaron anomalías de grado 2-4 en las concentraciones de la creatinin quinasa en sujetos tratados con ISENTRESS (ver la Tabla 6). Se informaron casos de miopatía y rabdomiólisis; sin embargo, se desconoce la relación entre el uso de ISENTRESS y dichos eventos. La droga se debe utilizar con precaución en pacientes con mayor riesgo de padecer miopatía o rabdomiólisis, tales como quienes reciban medicación concomitante conocida por provocar tales afecciones. Pacientes con afecciones simultáneas: Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C: En los estudios clínicos controlados con placebo, doble ciego, randomizados, en sujetos que recibieron tratamiento previo (N:114/699 o 16%) y sujetos naïve de tratamiento (N:34/563 o 6%), se permitió la incorporación de sujetos coinfectados en forma crónica activa (no aguda) con el virus de la hepatitis B y/o C condicionado a que las pruebas de funcionamiento hepático basales no excedieran 5 veces el límite superior del rango normal (ULN, según sus siglas en inglés). En términos generales, el perfil de seguridad de ISENTRESS en los sujetos con hepatitis B y/o hepatitis C fue similar al de quienes no padecían dichas patologías, aunque las tasas de anomalías en los valores de AST y ALT resultaron algo superiores en el subgrupo de sujetos con coinfección por el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C para todos los grupos de tratamiento. En el grupo que habían recibido tratamiento previo se produjeron anomalías de laboratorio de Grado 2 o mayores que representan un empeoramiento desde el nivel basal de los valores de AST, ALT o de bilirrubina total en 25%, 31% y 12%, respectivamente de los sujetos coinfectados tratados con ISENTRESS, en comparación con el 8%, 7% y 8% de todos los demás sujetos tratados con ISENTRESS. En los sujetos naïve de tratamiento, se produjeron anomalías de laboratorio de Grado 2 o mayores que representan un empeoramiento desde el nivel basal de los valores de AST, ALT o de bilirrubina total en 17%, 22% y 11%, respectivamente, de los sujetos coinfectados tratados con ISENTRESS, en comparación con el 4%, 4% y 3% de todos los demás sujetos tratados con ISENTRESS. Experiencias Post-Comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de ISENTRESS. Dado que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar con exactitud su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición a la droga. Trastornos en la sangre y el sistema linfático: trombocitopenia. Trastornos del Tejido Conectivo y Musculoesqueléticos: Rabdomiólisis. Trastornos del sistema nervioso: ataxia cerebelosa. Trastornos psiquiátricos: ansiedad, depresión (particularmente en pacientes con historia preexistente de enfermedades psiquiátricas), incluyendo ideación y conducta suicida, paranoia; Trastornos en la piel y en tejido subcutáneos: rash, síndrome de Stevens- Johnson, rash asociado a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).
Advertencias
Síndrome de Reconstitución Inmunológica: Durante la fase inicial del tratamiento, los pacientes que responden al tratamiento antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como el complejo Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci, tuberculosis por Mycobacterium o reactivación del virus zoster de la varicela), que pueden requerir una mayor evaluación y tratamiento. Interacciones medicamentosas: Se debe observar precaución al administrar ISENTRESS de manera simultánea con inductores potentes de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (por ejemplo, rifampicina), debido a la reducción de las concentraciones plasmáticas de raltegravir (Ver Interacciones medicamentosas). Embarazo: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad en el desarrollo en conejos (a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día) y en ratas (a dosis de hasta 600 mg/kg/día). Las dosis más altas en estos estudios produjeron exposiciones sistémicas en dichas especies de aproximadamente 3 a 4 veces por encima de la exposición a la dosis humana recomendada. En conejos no se observó ningún cambio visceral, esquelético ni externo relacionado con el tratamiento. En ratas, a la dosis de 600 mg/kg/día (exposiciones 4,4 veces por encima de la exposición a la dosis recomendada en humanos), se observaron incrementos relacionados con el tratamiento respecto a los controles en la incidencia de costillas supernumerarias. Tanto en conejos como en ratas, no se observó ningún efecto relacionado con el tratamiento sobre la sobrevida embriónico-fetal ni sobre los pesos fetales. En ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones promedio del medicamento en el plasma fetal fueron aproximadamente 1,5 a 2,5 veces mayores a la encontrada en el plasma materno a la hora y a las 24 horas posteriores a la dosis, respectivamente. En conejos, a una dosis materna de 1.000 mg/kg/día, las concentraciones promedio del medicamento en el plasma fetal fueron aproximadamente 2% de la concentración promedio materna tanto a la hora como a las 24 horas posteriores a la dosis. Los estudios de toxicocinética demostraron transferencia placentaria del medicamento en ambas especies. No existen estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se desconoce la seguridad de ISENTRESS en mujeres embarazadas. ISENTRESS, como otros agentes antirretrovirales no está recomendado para su utilización en el embarazo. Registro de Embarazos con Antirretrovirales: Para monitorear los resultados maternos y fetales de pacientes embarazadas expuestas a ISENTRESS, se ha establecido un Registro de Embarazos con Antirretrovirales. Se alienta a los médicos a registrar a las pacientes comunicándose con MSD Argentina al número 4796-8200. Lactancia: Se desconoce si raltegravir es secretado en la leche materna humana. Sin embargo, raltegravir es secretado en la leche de ratas lactantes. En ratas, a una dosis materna de 600 mg/kg/día, las concentraciones promedio del medicamento en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que en el plasma materno. Mientras se recibe ISENTRESS no se recomienda la lactancia. Además, se recomienda que las madres infectadas por el HIV no amamanten a sus bebés para evitar arriesgar la transmisión posnatal del HIV. Uso Pediátrico: La seguridad y efectividad no se han establecido en pacientes pediátricos de 16 años de edad y menores. Uso en Pacientes de Edad Avanzada: Los estudios clínicos de ISENTRESS no incluyeron cantidades suficientes de pacientes de 65 años de edad y mayores como para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En general, la selección de la dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cuidadosa, y reflejar la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal, o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos medicamentosos.
Interacciones
Efecto de Raltegravir sobre la farmacocinética de otros agentes: Raltegravir no inhibe (IC50 > 100 mM) a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni a CYP3A in vitro. Por otra parte, in vitro, raltegravir no indujo a CYP3A4. Un estudio de interacción medicamentosa de midalozam confirmó la baja propensión de raltegravir para alterar la farmacocinética de agentes metabolizados por la CYP3A4 in vivo, demostrando la falta de efecto de raltegravir sobre la farmacocinética de midazolam, un sustrato sensible a la CYP3A4. De manera similar, raltegravir no es un inhibidor (IC50 > 50 mM) de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) sometida a prueba (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir tampoco inhibe el transporte mediado por glucoproteínas P. Sobre la base de estos datos, no se espera que ISENTRESS afecte la farmacocinética de drogas que constituyen un sustrato de dichas enzimas o glucoproteínas P (por ejemplo, inhibidores de la proteasa, NNRTIs, metadona, analgésicos opiáceos, estatinas, antimicóticos azoles, inhibidores de la bomba de protones, anticonceptivos orales, o agentes que actúan contra la disfunción eréctil). En estudios de interacción medicamentosa, raltegravir no tuvo ningún efecto clínico significativo sobre la farmacocinética de anticonceptivos hormonales, metadona, lamivudina, tenofovir, etravirina. Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de raltegravir: Raltegravir no es sustrato de las enzimas (CYP) del citocromo P450. Sobre la base de los estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por el metabolismo de la vía de la glucuronidación mediada por la UGT1A1. Rifampicina, un inductor potente de la UGT1A1, reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS. Por consiguiente, se debe ser cauteloso al administrar ISENTRESS simultáneamente con rifampicina u otro inductor potente de la UGT1A1 (Ver Advertencias y Precauciones). Se desconoce el impacto de otros inductores de enzimas metabolizadoras de drogas, tales como fenitoína y fenobarbital, sobre la UGT1A1. La co-administración de ISENTRESS con drogas que inhiben UGT1A1 puede incrementar los niveles plasmáticos de raltegravir. En la tabla 1 se muestran las interacciones medicamentosas entre drogas seleccionadas.

De manera similar a la rifampicina, tripanavir/ ritonavir reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS. Sin embargo, aproximadamente 100 sujetos recibieron raltegravir en combinación con tripanavir/ritonavir en los Protocolos 018 y 019. Se observó una eficacia comparable en este subgrupo en relación con los sujetos que no recibieron tripanavir/ritonavir. Sobre la base de estos datos, tripanavir/ ritonavir se puede administrar simultáneamente con ISENTRESS sin que se requiera el ajuste de la dosis de ISENTRESS. Atazanavir, un inhibidor potente de la UGT1A1 y atazanavir/ ritonavir aumentan las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Sin embargo, el uso simultáneo de ISENTRESS con atazanavir/ ritonavir no dio como resultado una señal distintiva única de seguridad en el Protocolo 005 y en los Protocolos 018 y 019. Sobre la base de tales datos, atazanavir/ ritonavir se pueden administrar simultáneamente con ISENTRESS sin que se requiera el ajuste de la dosis de este último medicamento. La administración simultánea de ISENTRESS con otras drogas que inhiben a la UGT1A1 puede incrementar los niveles plasmáticos de raltegravir.
Presentación
Envase conteniendo 60 comprimidos recubiertos.

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