Prospecto GEMOFAS®

Composición
Cada frasco ampolla de 200 mg contiene: Gemcitabina clorhidrato 227,00 mg (Equivalente a Gemcitabina 200,00 mg); Excipientes: Manitol; Acetato de sodio; Hidróxido de sodio; c.s. Cada frasco ampolla de 1 g contiene: Gemcitabina clorhidrato 1135,00 mg (Equivalente a Gemcitabina 1000,00 mg); Excipientes: Manitol; Acetato de sodio; Hidróxido de sodio; c.s.
Farmacología
Mecanismo de acción / efecto: Gemcitabina es un antimetabolito análogo de la pirimidina; es específica de ciclo celular para la fase S y para la fase G1/S de división celular. La actividad ocurre como un resultado de conversión intracelular a dos metabolitos activos, gemcitabina difosfato y gemcitabina trifosfato. Gemcitabina difosfato inhibe la enzima responsable de la catalización de la síntesis de deoxinucleósido trifosfatos requeridos para la síntesis DNA, y gemcitabina trifosfato compite con los trifosfatos del deoxirribonucleósido endógeno para incorporar dentro del DNA. La reducción inducida por difosfato de gemcitabina en concentraciones intracelulares de trifosfatos de deoxinucleósidos resultan en la incorporación aumentada de gemcitabina trifosfato al DNA y en consecuencia, en una inhibición de la síntesis DNA. La DNA Polimerasa epsilón es incapaz de eliminar el trifosfato de gemcitabina incorporado y reparar los filamentos DNA. Gemcitabina es un potente sensibilizador de la radiación en estudios in vitro; produjo significativa radiosensibilización aún en concentraciones más bajas que las citotóxicas. Distribución: El volumen de distribución es afectado significativamente por la duración de la infusión de gemcitabina y el sexo del paciente. Una infusión breve ( < 70 minutos) - 50 litros por metro cuadrado de área de superficie corporal (L/m2), indica que la gemcitabina no es distribuida ampliamente a los tejidos. Infusión prolongada (70 a 285 minutos) - 370 L/m2, indica un lento equilibrio dentro del compartimiento tisular. Combinación proteica: Muy baja ( < 10%). Biotransformación: Gemcitabina experimenta metabolismo intracelular, via nucleósido kinasas, para producir dos metabolitos activos (Gemcitabina Difosfato y Gemcitabina Trifosfato) y también experimenta deaminación a un metabolito de uracilo inactivo. Vida media: Gemcitabina - Eliminación: Infusiones breves ( < 70 minutos): Mujeres: 29 años de edad - 49 minutos; 45 años de edad - 57 minutos; 65 años de edad - 73 minutos; 79 años de edad - 94 minutos. Hombres: 29 años de edad - 42 minutos; 45 años de edad - 48 minutos; 65 años de edad - 61 minutos; 79 años de edad - 79 minutos. Infusiones prolongadas (70 a 285 minutos): 245 a 638 minutos, dependiendo de la edad y sexo. Gemcitabina trifosfato metabolito - Terminal (de células mononucleares de sangre periférica: 1.7 a 19.4 horas). Eliminación: Renal - 92 a 98% de una dosis individual de gemcitabina radiomarcada (1000 mg por metro cuadrado de superficie de área corporal, administrada durante 30 minutos a cinco pacientes) fue recuperada en el plazo de 1 semana, básicamente como el metabolito inactivo de uracilo (aprox. 89% de la dosis excretada) y secundariamente como gemcitabina inalterada (menos del 10% de la dosis excretada). La excreción es afectada por edad y género, de la siguiente manera: Mujeres: 29 años de edad: 69.4 litros por hora por metro cuadrado de área de superficie corporal (L/hr/m2). 45 años de edad: 57 L/hr/m2. 65 años de edad: 41.5 L/hr/m2. 79 años de edad: 30.7 L/hr/m2. Hombres: 29 años de edad: 92.2 L/hr/m2. 45 años de edad: 75.7 L/hr/m2. 65 años de edad: 55.1 L/hr/m2. 79 años de edad: 40.7 L/hr/m2.
Indicaciones
Carcinoma de mama (tratamiento): Gemcitabina en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer metastásico de mamas después del fracaso de quimioterapia adyuvante conteniendo antraciclinas, salvo que éstas estén contraindicadas clínicamente. Cáncer pulmonar de células no pequeñas: Está indicado en combinación con cisplatino como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer inoperable o localmente avanzado (Estadio IIIA IIIB) metastásico (Estadio IV). Cáncer de páncreas: Gemcitabina está indicado como primera línea de tratamiento para pacientes con cáncer pancreático (adenocarcinoma) localmente avanzado (no resecable Estadios II - III) o metastásico (Estadio IV). También está indicado en pacientes previamente tratados con 5-FU. Cáncer de vejiga: La gemcitabina en combinación con cisplatino está indicada en el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga. Cáncer de ovario: En combinación con carboplatino en pacientes con tumores avanzados que han recaído 6 meses después de finalizado un tratamiento con derivados del platino.
Dosificación
Como agente único, Cáncer de páncreas: Gemcitabina debe ser administrado por infusión a una dosis de 1000 mg/m2 durante 30 minutos una vez a la semana durante 7 semanas (salvo que la toxicidad obligue a disminuir la dosis) seguida de una semana de descanso. Las dosis siguientes deberían ser de 1 vez por semana durante 3 semanas y una de descanso. Antes de cada dosis deben monitorearse el recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitosis y, si fuera necesario, la dosis de gemcitabina debe ser suspendida o reducida de acuerdo a la toxicidad hematológica observada.

Las funciones hepática y renal, incluyendo transaminasas y creatinina sérica, deben ser testeadas antes de iniciar la medicación y periódicamente. La dosificación debe ser suspendida hasta que la toxicidad sea resuelta según la opinión del médico tratante. Carcinoma de mama: Infusión intravenosa (más de 30 minutos), 1250 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Paclitaxel debe ser administrado a 175 mg por metro cuadrado de superficie corporal el día 1 como una infusión intravenosa de 3 horas antes de la administración de gemcitabina. Modificación de la dosis por toxicidad hematológica: Los ajustes del dosaje están basados sobre recuentos de leucocitos y plaquetas tomados el día 8 del tratamiento. La dosis de gemcitabina debe ser modificada de acuerdo con las siguientes directivas si se descubre supresión medular.

Modificación de dosis para toxicidad no hematológica severa (grados 3 o 4): Gemcitabina debe ser detenida o reducida en un 50% dependiendo del criterio del médico tratante para toxicidad no hematológica severa (grados 3 o 4), con excepción de alopecia y náuseas / vómitos. Para el ajuste de la dosis de paclitaxel, ver la información de ese producto. Cáncer de pulmón de células no-pequeñas: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2, administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos. Esta debe ser repetida una vez a la semana por tres semanas, seguidas de un período de descanso de una semana. Este ciclo de cuatro semanas deberá ser repetido posteriormente. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de Ovarios: Gemcitabina debe ser administrado de forma intravenosa a una dosis de 1000 mg/m2 durante 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El carboplatino AUC 4 debe ser administrado por vía endovenosa el día 1 luego de la administración de gemcitabina. Los pacientes deben ser monitoreados antes de cada dosis por medio de un recuento de glóbulos rojos y blancos, incluyendo recuentos diferenciales. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos ≥1500 x 106 / L y un recuento de plaquetas ≥100.000 x 106 /L antes de cada ciclo. Modificaciones en las Dosis: Los ajustes de dosis de gemcitabina para toxicidad hematológica dentro de un ciclo de tratamiento, están basados en los recuentos de granulocitos y plaquetas tomados el día 8 de la terapia. Si se detecta supresión de la médula, se debe modificar la dosis de acuerdo a las instrucciones de la Tabla II.

En general, para toxicidad no hematológica severa (Grados 3 o 4), excepto náuseas y vómitos, la terapia con gemcitabina debe ser detenida o disminuida en un 50% dependiendo del juicio del médico tratante. Para ajustes en la dosis de carboplatino, se debe ver la información de prescripción del elaborador. El ajuste de dosis de gemcitabina en combinación con el carboplatino para ciclos subsiguientes se basa en la toxicidad observada. La dosis de gemcitabina en ciclos subsiguientes debe reducirse a 800 mg/m2 los días 1 y 8 en caso de presentarse cualquiera de las toxicidades hematológicas: Recuentos absolutos de granulocitos < 500 x 106 /L por más de 5 días. Recuentos absolutos de granulocitos < 100 x 106 /L por más de 3 días. Neutropenia Febril. Plaquetas < 25.000 x 106 /L. Demora del ciclo de más de una semana debido a la toxicidad. Uso Combinado: Adultos: Cáncer de pulmón de células no-pequeñas: Se han investigado dos esquemas de combinación de gemcitabina con cisplatino. Uno de los esquemas comprende un ciclo de tres semanas y el otro de cuatro semanas. En el esquema de 3 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1250 mg/m2 durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El cisplatino debe administrarse por vía intravenosa a una dosis de 100 mg/m2 en el día 1, después de la infusión de gemcitabina. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. En el esquema de 4 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1000 mg/m2 durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. El cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de 100 mg/m en el día 1, después de la infusión de gemcitabina. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Cáncer de vejiga: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m2 administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. El cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de 70 mg/m2 en el día 1, después de la infusión de gemcitabina, o en el día 2 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro días debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se reduce en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Un estudio clínico mostró mayor mielosupresión cuando el cisplatino se utilizó en dosis de 100 mg/m2. Control de dosificación: Insuficiencia hepática y renal: La gemcitabina deberá ser empleada con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o con función renal deteriorada. Una insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular de 30 a 80 mL/min) no han tenido un efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de la gemcitabina. Pacientes en edad avanzada: No hay evidencia que sugiera que los ajustes de las dosis son necesarios en pacientes de edad avanzada, aunque la depuración y vida media de la gemcitabina resultan afectadas por la edad. Niños: La gemcitabina no ha sido estudiada en niños.
Contraindicaciones
Pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga.
Reacciones adversas
Datos de estudios clínicos: Hematológicas y sistema linfático: Debido a que la gemcitabina es un supresor de la función de la médula ósea, es probable el desarrollo de anemia, leucopenia y trombocitopenia a consecuencia de su administración. Gastrointestinales: Las alteraciones en las pruebas de función hepática son muy frecuentes, pero son usualmente leves, no progresivas y raras veces requieren la suspensión del tratamiento. Se han reportado náuseas y náuseas acompañadas de vómito frecuentemente. Este evento adverso rara vez limita la dosis y es fácilmente manejable con los antieméticos convencionales. Con frecuencia se han reportado diarrea y estomatitis. Renales: (Sistema genitourinario). Se han reportado con frecuencia proteinuria y hematuria leves. Piel y anexos: Se ha observado con frecuencia erupción cutánea, en ocasiones asociada a prurito. La erupción es habitualmente leve. Se ha reportado con frecuencia alopecia (habitualmente pérdida mínima de cabello). Respiratorias: Se ha reportado disnea con frecuencia. Rara vez se ha reportado broncospasmo después de la infusión de gemcitabina. La gemcitabina no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento. Con poca frecuencia se han reportado neumonitis intersticial. Generales: Los síntomas semejantes a la influenza son muy frecuentes; fiebre, cefalea, escalofrío, mialgias, astenia y anorexia, son los síntomas reportados más frecuentemente. También se ha reportado con frecuencia tos, rinitis, malestar y sudoración, fiebre y astenia como síntomas aislados. Hipersensibilidad: Se ha reportado un caso de reacción anafilactoide y toxicidad por radiación. Cardiovascular: Se ha reportado edema/edema periférico con frecuencia y algunos casos de hipotensión. Datos posteriores a la comercialización: Respiratorios: Rara vez se han descripto efectos pulmonares, algunos graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial, o síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto (SIRPA) en asociación con gemcitabina. La etiología de estos efectos se desconoce. Si se presentara alguno de dichos efectos, se debe considerar suspender el tratamiento con gemcitabina. La instalación temprana de medidas de soporte puede ayudar a aminorar el efecto. Sistema genitourinario: Un cuadro clínico consistente con el síndrome urémico hemolítico (SUH) se ha reportado muy rara vez en pacientes que recibieron gemcitabina. La gemcitabina debe suspenderse de inmediato a los primeros signos o evidencias de anemia microangiopática hemolítica como pueden ser una disminución rápida de la hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno de urea sanguíneo o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible aún con la suspensión del tratamiento y pudiera llegar a requerirse diálisis. Instrucciones de uso y manejo: El único diluente aprobado para la reconstitución del clorhidrato de gemcitabina estéril en polvo, es el cloruro de sodio al 0.9% para inyección, sin preservativos. Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina una vez reconstituida es de 40 mg/ml. La reconstitución a concentraciones mayores de 40 mg/ml puede producir disolución incompleta y debe evitarse. Para su reconstitución, añada por lo menos 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección al frasco de 200 mg o por lo menos 25 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% al frasco de 1 g. Agite para disolver. La cantidad apropiada de la droga puede ser administrada en la forma anterior o diluida aún más, con solución de cloruro de sodio al 0.9%. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para determinar la presencia de partículas o cambio de color antes de su administración, en la medida en que la solución o el recipiente lo permitan. Es necesario observar los procedimientos de manipulación y disposición apropiados para los oncolíticos. Se han publicado normas estrictas al respecto. No existe un acuerdo general sobre la necesidad o idoneidad de los procedimientos recomendados. No se ha estudiado la compatibilidad de gemcitabina con otros medicamentos.
Precauciones
General: Pacientes medicados con gemcitabina deben ser controlados periódicamente por médicos experimentados en quimioterapia. Muchos de los efectos adversos presentados no necesariamente obligan a la suspensión del tratamiento. Los pacientes en tratamiento con gemcitabina deben ser controlados antes de cada dosis con un recuento de glóbulos blancos, fórmula diferencial y recuento de plaquetas. La suspensión o modificación de la terapia debe ser considerada cuando se detecte una supresión de la médula ósea.
Advertencias
La prolongación de la infusión por más de 60 minutos y en mayor frecuencia que una vez por semana aumenta la toxicidad. La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea manifestada por leucopenia, trombocitopenia y anemia. Se ha demostrado toxicidad pulmonar con el uso de gemcitabina. En caso de toxicidad, gemcitabina debe ser discontinuada. Síndrome urémico-hemolítico e insuficienca renal han sido descriptos en pacientes tratados con una o más dosis de gemcitabina. El tratamiento requiere diálisis y la discontinuación de la terapia. Hepatotoxicidad severa ha sido reportada, incluso insuficiencia hepática y muerte en pacientes que han recibido gemcitabina solo o en combinación con otras drogas hepatotóxicas.
Interacciones
Radioterapia: En un solo estudio en donde se administró gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m2 hasta por seis semanas consecutivas en forma concomitante con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, se observó toxicidad significativa en la forma de esofagitis y neumonitis severas, que ponían en peligro la vida, especialmente en pacientes que recibieron altos volúmenes de radioterapia. El régimen óptimo para la administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de radiación, no se ha determinado. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: En los pacientes bajo tratamiento con gemcitabina se requiere el monitoreo del recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos antes de cada dosis. Es necesario considerar la suspensión o la modificación de la terapia si se detecta una depresión de la médula inducida por la droga. Se deben evaluar en forma periódica con estudio de laboratorio las funciones renal y hepática. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: La gemcitabina produjo daño citogenético en un ensayo in vivo. La gemcitabina induce mutación precoz en ensayos in vitro en linfoma de ratón (L5178Y). La gemcitabina ha causado una hipoespermatogénesis dosis reversible y esquema de dosificación dependiente en ratones machos. Aunque los estudios en animales han demostrado un efecto de la gemcitabina sobre la fertilidad masculina, no se ha observado ningún efecto en la fertilidad femenina. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la gemcitabina. Embarazo y lactancia: Embarazo, categoría D: Uso durante el embarazo: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales de experimentación han mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo peri y post-natal. Uso durante la lactancia: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres en período de lactancia debido al riesgo potencial para el niño.
Conservación
Los frascos de gemcitabina deben almacenarse a temperatura ambiente (hasta 30°C). Las soluciones de gemcitabina reconstituidas son estables por 24 horas a temperatura ambiente (entre 15° y 30°C). Las soluciones de gemcitabina reconstituida no deben ser refrigeradas ya que pueden cristalizarse. La administración de este medicamento durante el embarazo queda bajo la responsabilidad del médico.
Sobredosificación
No existen antídotos conocidos para la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis tan elevadas como de 5.7 g/m2 mediante infusión I.V. a lo largo de 30 minutos cada 2 semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis, el paciente debe ser evaluado con recuentos sanguíneos apropiados y de ser necesario, debe recibir terapia de soporte. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777. Centro de Asistencia Toxicológica de La Plata Teléfono: (0221) 451-5555.
Presentación
Inyectable liofilizado 200 mg: Envase conteniendo 1 frasco ampolla. Inyectable liofilizado 1 g: Envase conteniendo 1 frasco ampolla.
Revisión
Agosto 2008.

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