Prospecto FABOXIM

Composición
Comprimidos recubiertos 10 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Atorvastatín (como atorvastatín cálcico) 10 mg. Excipientes: celulosa microcristalina 70 mg; lactosa 26 mg; croscarmelosa sódica 8 mg; laurilsulfato de sodio 2,15 mg; carbonato de calcio 30 mg; estearato de magnesio 3 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 1,5 mg; dióxido de titanio 1 mg; talco 0,5 mg; polietilenglicol 0,4 mg. Comprimidos recubiertos 20 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Atorvastatín (como atorvastatín cálcico) 20 mg. Excipientes: celulosa microcristalina 140 mg; lactosa 52 mg; croscaramelosa sódica 16 mg; laurilsulfato de sodio 4,3 mg; carbonato de calcio 60 mg; estearato de magnesio 6 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 3 mg; dióxido de titanio 2 mg; talco 1 mg; polietilenglicol 0,8 mg.
Farmacología
Farmacodinamia: Atorvastatín y sus metabolitos son farmacológicamente activos en humanos. El lugar de acción primaria de atorvastatín es el hígado, y representa el lugar principal de la síntesis de colesterol y la eliminación de LDL. La reducción de LDL-C se correlaciona mejor con una dosis de la droga, que con una concentración sistémica de la droga. La dosis de la droga en forma individual, debe basarse en la respuesta terapéutica. Farmacocinética: Absorción: atorvastatín es absorbido rápidamente luego de su administración oral. Sus máximas concentraciones en plasma ocurren después de una a dos horas. La magnitud de su absorción y las concentraciones en plasma de atorvastatín, se elevan en proporción a la dosis. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatín, es del 12% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa, es aproximadamente un 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida a la depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o al primer paso del metabolismo hepático. Aunque los alimentos disminuyen la frecuencia y extensión de la absorción de la droga en aproximadamente un 25% y 9%, respectivamente, como se ha comprobado por Cmáx y AUC, la reducción de LDL-C es similar cuando atorvastatín es administrado con o sin los alimentos. Las concentraciones de atorvastatín en plasma, disminuyen aproximadamente un 30% para Cmáx y AUC, luego de una administración de la droga en la noche en comparación con la mañana. Sin embargo, la reducción de LDL-C es la misma, no importa la hora en que sea administrada la droga. Distribución: el volumen promedio de distribución de atorvastatín, es aproximadamente 565 litros. Atorvastatín está unido en > 98% a las proteínas plasmáticas. La razón entre eritrocito/plasma de 0,25 indica una penetración pobre de la droga en los glóbulos rojos. Metabolismo: atorvastatín es metabolizado en los derivados orto y parahidroxilados y en varios productos de oxidación b. La inhibición in vitro de la HMG-CoA reductasa por metabolitos orto y parahidroxilados, es equivalente a aquella de atorvastatín. Aproximadamente, un 70% de la actividad inhibidora de reductasa HMG-Co reductasa atribuida a los metabolitos activos. Estudios in vitro, sugieren la importancia del metabolismo por citocromo hepático P450 3A4, en consistencia con una elevación de las concentraciones en plasma de atorvastatín en humanos luego de su coadministración con eritromicina, un conocido inhibidor de esa isoenzima. En animales, el ortohidroximetabolito es posteriormente glucoronizado. Eliminación: atorvastatín y sus metabolitos, son eliminados principalmente en la bilis luego de un metabolismo hepático y/o extrahepático, sin embargo, parece que la droga no participa de una circulación enterohepática. La vida media promedio de eliminación en plasma de atorvastatín en humanos, es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibidora de la reductasa HMG-Co, es entre 20 y 30 horas debido a la actividad de los metabolitos activos. Menos del 2% de la dosis de atorvastatín, es recuperada en la orina luego de su administración oral. Datos preclínicos de seguridad: Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: atorvastatín no mostró ser carcinogénico en ratas. La dosis máxima usada fue 63 veces mayor a la dosis humana más elevada (80 mg/día), sobre una base a la relación mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces mayor que los valores de AUC. En un estudio de 2 años en ratones, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras, fue mayor cuando se usó la dosis máxima, que fue de 250 veces más alta que la dosis más alta recomendada en humanos, en una base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces más alta sobre la base de AUC (0-24). Todas las otras drogas químicamente similares en esta clase, han inducido a tumores, tanto en ratones como en ratas, en múltiplos de 12 a 125 veces su dosis más elevada y clínicamente recomendada, sobre una base de peso corporal de mg/kg. Atorvastatín no demostró ningún potencial mutagénico ni clastogénico en 4 pruebas in vitro realizadas con o sin activación metabólica, ni en un ensayo in vivo. Fue negativo en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli, así como en el ensayo HGPRT in vitro de mutación de células pulmonares de hámsteres chinos. Atorvastatín no produjo elevaciones importantes en las aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitro con células pulmonares de hámsteres chinos, y fue negativo en el test in vivo de micronúcleos en ratones. No se observaron efectos adversos en la fertilidad o reproducción en ratas macho, bajo dosis de hasta 175 mg/kg/día de atorvastatín, ni en ratas hembra bajo dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son 100 a 140 veces, la dosis humana máxima recomendada sobre la base de mg/kg de peso corporal. Atorvastatín no causó ningún efecto adverso en los parámetros de esperma o semen, ni en la histopatología de los órganos reproductores en perros bajo dosis de 10, 40 o 140 mg/kg administradas durante dos años.
Indicaciones
Está indicado como tratamiento adjunto a una dieta, en la reducción del colesterol total elevado, el colesterol LDL, la apolipoproteína B y los triglicéridos; en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia combinada e hipercolesterolemia familiar homogocigótica, donde una respuesta a la dieta u otras medidas no farmacológicas son inadecuadas.
Dosificación
El paciente deberá ingresar a una dieta adecuada para bajar el colesterol, previo al inicio del tratamiento con atorvastatin, dicha dieta deberá mantenerse durante el tratamiento con la droga. La dosis diaria inicial usual es de 10 mg/día en una toma única diaria, con o sin alimento. La dosificación deberá hacerse en forma individual de acuerdo con los niveles de LDL-C basal, a los objetivos de la terapia y a la respuesta del paciente. Los ajustes en la dosis, deben ser hechos en intervalos de cuatro semanas o más. La dosis máxima no deberá exceder los 80 mg por día. La dosis puede ser administrada en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada: la mayoría de los pacientes son controlados con 10 mg de atorvastatin, administrado una vez al día. Una respuesta es evidente dentro de las dos semanas y, usualmente, se logra una respuesta máxima dentro de las 4 semanas. Resultados de ensayos clínicos, sugieren que la dosis de 10 mg de atorvastatin por día, ofrece la reducción del 35% al 40% en los niveles del LDL-C, requerida para alcanzar los valores recomendados por la EAS (European Atherosclerosis Society) en la mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia. Considerando las guías del NCEP (National Cholesterol Education Program) para los niveles ideales de LDL-C, estudios demostraron que dichos niveles pueden ser alcanzados en un 72% por administración de FABOXIM 10 mg por día. Hipercolesterolemia homocigótica familiar: en estudios con estos pacientes, la mayoría respondieron a una dosis de 80 mg de atorvastatin por día, con una reducción en LDL-C entre el 18% y el 45%. En estos casos, atorvastatin deberá utilizarse como terapia adjunta a otros tratamientos para disminuir la concentración plasmática de lípidos. Niños: la experiencia en el tratamiento en una población pediátrica, con dosis de hasta 80 mg de atorvastatin es limitada. Pacientes con insuficiencia renal: las enfermedades renales, no ejercen ninguna influencia en las concentraciones en plasma ni en la reducción del LDL-C de atorvastatin, por lo tanto no se requiere efectuar ajuste de dosis en estos pacientes.
Contraindicaciones
Está contraindicado en pacientes que sean hipersensibles a cualquier componente de este medicamento, o que padezcan enfermedad hepática activa o con elevaciones séricas persistentes e inexplicables en las transaminasas, que excedan tres veces el límite normal superior. También está contraindicado en pacientes que se encuentren gestando o dando lactancia, o en aquellas mujeres que, estando en edad reproductiva, no usen un método anticonceptivo adecuado. FABOXIM podría ser administrado en mujeres en edad fértil, sólo cuando tales pacientes posean una baja posibilidad de concepción, y luego que hayan sido informadas sobre los riesgos potenciales sobre el feto.
Reacciones adversas
Atorvastatín es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas generalmente han sido leves y transitorias. Menos del 2% de los pacientes, se retiraron de las pruebas clínicas debido a efectos secundarios atribuidos a atorvastatín. Los efectos adversos más frecuentes > 1%, asociados con la terapia con atorvastatín en pacientes que participaron en estudios clínicos controlados, fueron estreñimiento, flatulencias, dispepsia, dolor abdominal, cefalea, náuseas, mialgia, astemia, diarrea e insomnio. Los siguientes efectos adversos adicionales fueron reportados en las pruebas clínicas con atorvastatín: edema angioneurótico, calambres musculares, miositis, miopatía, parestesia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, ictericia colestática, anorexia, vómito, alopecia, prurito, rash, impotencia, hiperglicemia e hipoglicemia. No todos los efectos enunciados han sido asociados con la terapia con atorvastatín.
Precauciones
Previo al inicio de la terapia con atorvastatín debe efectuarse un control de la hipercolesterolemia mediante una dieta adecuada, ejercicios, reducción de peso en pacientes obesos y tratar otros problemas médicos subyacentes. Atorvastatín puede producir una elevación en los niveles de creatinina fosfokinasa y de transaminasas. Los pacientes deben ser prevenidos, para que reporten cualquier dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable, particularmente si van acompañados de malestar y fiebre. Geriatría: las concentraciones plasmáticas de atorvastatín, son mayores aproximadamente 40% para Cmáx y 30% para la AUC, en sujetos de edad y sanos (edad > 65 años) que en adultos jóvenes. Los efectos lipídicos fueron comparables con aquellos vistos en poblaciones de pacientes jóvenes con dosis iguales de atorvastatín. Pediatría: no se han realizado estudios farmacocinéticos en la población pediátrica. Sexo: las concentraciones plasmáticas de atorvastatín en mujeres, difieren aproximadamente, 20% mayores para la Cmáx y 10% menores para la AUC que aquella observada en los hombres. Sin embargo, no se presentaron diferencias clínicamente importantes en los efectos lipídicos entre hombres y mujeres. Insuficiencia renal: la insuficiencia renal, no ejerce influencia en las concentraciones plasmáticas ni en los efectos lipídicos de atorvastatín. No es necesario hacer ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal. Hemodiálisis: no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en fase terminal, sin embargo, no es de esperar que la hemodiálisis produzca la depuración de atorvastatín, puesto que la droga está ampliamente ligada a las proteínas del plasma. Insuficiencia hepática: las concentraciones de atorvastatín en plasma se elevan notoriamente, aproximadamente 16 veces en Cmáx y 11 veces en AUC, en pacientes con cirrosis alcohólica crónica.
Advertencias
Efectos hepáticos: al igual que otros agentes reductores de lípidos de la misma clase, elevaciones moderadas mayor o igual a tres veces el límite normal de transaminasas séricas, han sido reportados después de un tratamiento con atorvastatín. Elevaciones persistentes en las transaminasas séricas, mayor a 3 veces al límite normal, ocurrieron en menos del 1% de pacientes que recibieron atorvastatín en pruebas clínicas. Las elevaciones no fueron generalmente asociadas con ictericia ni con otros signos ni síntomas clínicos. Cuando la dosis de atorvastatín fue reducida o se interrumpió o discontinuó el tratamiento, los niveles de transaminasa volvieron a los niveles previos al tratamiento. La mayoría de los pacientes continuaron en tratamiento con una dosis menor de atorvastatín, sin secuelas. Los tests de función hepática, deben ser realizados antes del inicio del tratamiento, y en forma periódica una vez comenzado el mismo. Aquellos pacientes que desarrollen algún síntoma o signo que sugiera una disfunción hepática, deberán someterse a pruebas de la función hepática. Los pacientes cuyos niveles de transaminasas se eleven, deben ser monitoreados hasta que dicha anormalidad se resuelva. De producirse y persistir una elevación mayor a 3 veces el límite superior de ALT o AST, se recomienda que se reduzca la dosis de atorvastatín o se suspenda el tratamiento. Atorvastatín debe ser usado con cuidado en pacientes que consuman grandes cantidades de bebidas alcohólicas y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática. Atorvastatín no debe indicarse en pacientes con enfermedad hepática activa o con elevaciones de las transaminasas no explicables y persistentes. Efectos en el músculo esquelético: se ha reportado mialgia en pacientes tratados con atorvastatín. Debe pensarse en miopatía definida, como un dolor muscular o debilidad muscular en conjunto con elevaciones en la creatinina fosfokinasa, cuyos valores sean 10 veces mayores al límite normal superior en cualquier paciente que presente mialgia difusa, sensibilidad o debilidad muscular y/o una marcada elevación de la creatinina fosfokinasa. Se debe advertir a los pacientes, para que reporten de inmediato cualquier dolor, debilidad o sensibilidad muscular inexplicable, especialmente si es acompañado de malestar o fiebre. El tratamiento con atorvastatín debe ser discontinuado, si los niveles de creatinina fosfokinasa se elevan marcadamente, o si se sospecha o diagnostica una miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase, se eleva con la administración concurrente de ciclosporina, ácido fíbrico y derivados, eritromicina, niacina o antimicóticos azólicos. Los médicos que consideren la terapia combinada con atorvastatín y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antimicóticos azólicos o dosis reductoras de lípidos en base a niacina, deben sopesar el beneficio potencial y los riesgos, así como evaluar al paciente con cuidado en caso de que aparezcan signos o síntomas de dolor muscular, sensibilidad y debilidad, especialmente durante los primeros meses de la terapia, y durante los períodos de elevación o titulación de ambas drogas. Evaluaciones periódicas de la creatinina fosfokinasa deben ser efectuadas en tales situaciones, pero no hay seguridad de que las evaluaciones evitarán la ocurrencia de una miopatía severa. Atorvastatín debe interrumpirse o suspenderse temporariamente en cualquier paciente con un cuadro agudo que sugiera miopatía, o que tenga un factor de riesgo que lo predisponga al desarrollo de una disfunción renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, severos desórdenes metabólicos, endocrinológicos o electrolíticos y crisis convulsivas no controlables).
Interacciones
El riesgo de una miopatía durante el tratamiento con otras drogas de la misma clase, se eleva si se administra concurrentemente con ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antimicóticos azólicos o niacina. Antiácidos: la coadministración de atorvastatín con una suspensión oral de un antiácido que contenga magnesio o hidróxido de aluminio, bajó las concentraciones en plasma de atorvastatín en aproximadamente un 35%; sin embargo, la reducción del LDL-C no sufrió variaciones. Antipirina: debido a que atorvastatín no afecta la farmacocinética de la antipirina, no es de esperar una interacción con otras drogas metabolizadas vía las mismas isoenzimas citocrómicas. Colestipol: las concentraciones en plasma de atorvastatín bajaron aproximadamente en un 25% cuando se administró en conjunto con colestipol. Sin embargo, los efectos lipídicos fueron mayores cuando atorvastatín y colestipol fueron coadministrados, que cuando cualquiera de las dos drogas fue administrada en forma independiente. Digoxina: la coadministración de dosis múltiples de atorvastatín y digoxina, elevó las concentraciones en plasma de digoxina en estado estable en aproximadamente un 20%. Pacientes que se encuentren en tratamiento con digoxina, deben ser evaluados adecuadamente. Eritromicina: en pacientes sanos, la coadministración de eritromicina (500 mg cada 6 horas), inhibidor conocido del citocromo P450 3A4, fue asociada con una elevación de las concentraciones en plasma de atorvastatín. Anticonceptivos orales: la coadministración de anticonceptivos orales que contengan noretindrona y etinilestradiol, elevaron los valores de AUC de noretindrona y etinilestradiol en aproximadamente un 30% y 20%, respectivamente. Estas elevaciones deben ser consideradas cuando se elija un anticonceptivo oral en mujeres que se encuentren en tratamiento con atorvastatín. Warfarina y Cimetidina: se realizaron estudios de interacción de atorvastatín con warfarina y cimetidina, pero no se reportaron interacciones de importancia. Otros medicamentos concomitantes: en estudios clínicos, atorvastatín fue administrado en forma concomitante con agentes contra la hipertensión y terapia de reposición de estrógenos, sin mostrar interacciones clínicamente importantes. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos. Uso durante embarazo y lactancia: Atorvastatín está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia. Mujeres con potencial de procreación, deben tomar los anticonceptivos adecuados. Atorvastatín podría ser administrado en mujeres en edad reproductiva, solamente cuando en tales pacientes sea improbable la concepción y hayan sido informadas del alto riesgo para el feto. No se sabe si esta droga es eliminada en la leche materna. Debido a su alto índice de reacciones adversas en los lactantes, las mujeres que estén en tratamiento con atorvastatín no deben amamantar. Efectos sobre la capacidad de manejo y el uso de máquinas: Al momento, no se dispone de información sobre estos posibles efectos.
Conservación
Mantener a una temperatura entre 15°C y 30°C, lejos de la luz directa y el calor.
Sobredosificación
No existe un tratamiento específico de una sobredosis con atorvastatín. De ocurrir una sobredosis, el paciente deberá ser tratado de manera sintomática y con medidas de soporte según sea necesario. Debido a la extensa unión de la droga con las proteínas en plasma, no es de esperar que la hemodiálisis afecte notoriamente la depuración del atorvastatín. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Unidad Toxicológica del Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666 / 2247. Centro Nacional de Intoxicaciones Policlínico Prof. A. Posadas, Tel.: (011) 4654-6648. Centro Toxicológico de la Facultad de Medicina (UBA), Tel.: (011) 4961-8447.
Presentación
Comprimidos recubiertos 10 mg: envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos recubiertos 20 mg: envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

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