EZETROL - Interacciones

En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimibe no induce el sistema de enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimibe y las drogas que se sabe que son metabolizadas por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa. Ezetimibe no tuvo efectos sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam o warfarina durante la co-administración de las drogas. La administración concomitante de cimetidina con ezetimibe no tuvo efectos sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimibe pero no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad del mismo. Este descenso de la tasa de absorción no se considera clínicamente significativo. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó el AUC promedio de ezetimibe total (ezetimibe + ezetimibe-glucurónido) aproximadamente un 55%. El incremento en la reducción del LDL-C derivado de agregar ezetimibe a la colesteramina puede verse reducido por esta interacción. Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes post-transplante renal con un clearance de creatinina mayor de 50 ml/min con una dosis estable de ciclosporina, una única dosis de 10 mg de ezetimibe provocó un incremento de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) la media del área bajo la curva del ezetimibe total comparado con una población sana de control de otro estudio (n=17). En otro estudio diferente, un paciente transplantado renal con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 13,2 ml/min/1,73 m2) que recibía medicación múltiple, incluyendo ciclosporina, mostró una exposición doce veces mayor al ezetimibe comparado a los casos control. En un estudio cruzado, de dos períodos, en 12 sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimibe durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7, dio lugar a un incremento promedio del 15 % en el AUC de la ciclosporina (rango 10 % de disminución a 51 % de aumento), en comparación con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola (Ver Precauciones). Fibratos: La seguridad y eficacia de ezetimibe co-administrado con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico. No ha sido estudiada la co-administración de ezetimibe con otros fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimibe aumentó el colesterol en la vesícula biliar. Aunque la relevancia de este hallazgo preclínico para los seres humanos es desconocida, la administración conjunta de EZETROL con fibratos (excepto fenofibrato), no se recomienda hasta que su uso en pacientes sea estudiado. Fenofibrato: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimibe alrededor de 1,5 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. Gemfibrozil: En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimibe aproximadamente 1,7 veces. Este aumento no se considera clínicamente significativo. No hay datos clínicos disponibles. Anticoagulantes: La administración concomitante de ezetimibe (10 mg una vez al día) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de warfarina y en el tiempo de protrombina en un estudio en 12 hombres adultos sanos. Se reportaron casos de valores aumentados de la Razon Internacional Normalizada (RIN) posterior a la comercialización en pacientes que habían añadido a EZETROL a la terapia con warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también estaban tomando otros medicamentos (ver Precauciones). Estatinas: No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas durante la co-administración de ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Carcinogénesis, mutagénesis, fertilidad y desarrollo: En estudios de dos años realizados en ratones y ratas, ezetimibe no fue carcinogénico. En una serie de pruebas in vivo e in vitro ezetimibe no resultó genotóxico. Las combinaciones de ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina no demostraron genotoxicidad en una serie de ensayos in vivo e in vitro. Ezetimibe no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras. Ezetimibe no fue teratogénico en ratas o conejos y no afectó el desarrollo prenatal o posnatal. La administración concomitante de ezetimibe y estatinas no fue teratogénica en ratas. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (fusión esternal, fusión de las vértebras caudales, reducción en el número de vértebras caudales) cuando ezetimibe (1.000 mg/kg; ≥ 146 veces la exposición humana a 10 mg diarios, en base al AUC0-24 h de ezetimibe total) se administró en combinación con lovastatina (2,5 y 25 mg/kg), simvastatina (5 y 10 mg/kg), pravastatina (25 y 50 mg/kg) o atorvastatina (5, 25 y 50 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la estatina varió de 1,4 (atorvastatina) a 547 (lovastatina) veces la exposición humana a 10 mg diarios (simvastatina o atorvastatina) o 20 mg diarios (lovastatina y pravastatina), en base al AUC 0-24 h. Uso durante el embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a la droga durante el embarazo. Los estudios realizados en animales a los que se administró ezetimibe solo, no indican efectos nocivos directos o indirectos en lo que respecta a gestación, desarrollo fetal/embrionario, parto o desarrollo posnatal. No obstante se recomienda precaución cuando se prescriba la droga a una mujer durante la gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con lovastatina, simvastatina, pravastatina o atorvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios de desarrollo embrionario-fetal en ratas gestantes. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas. Cuando ezetimibe sea administrado en combinación con una estatina, por favor remitirse al prospecto interno de esa estatina en particular. Uso durante la lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que ezetimibe se excreta en la leche. Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana; por lo tanto, EZETROL no debe administrarse a las mujeres durante la lactancia a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el lactante. Uso en población pediátrica: La seguridad y eficacia de la co-administración de EZETROL junto a simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica ha sido evaluada en un ensayo clínico controlado en varones adolescentes y en niñas en las cuales había pasado al menos un año de su menarca. Los pacientes adolescentes tratados con EZETROL y hasta 40 mg/día de simvastatina tuvieron un perfil de efectos adversos similar al de adultos tratados con simvastatina y EZETROL. En este estudio controlado, no se detectó ningun efecto sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes o niñas, ni ningún efecto en la longitud del ciclo menstrual en las niñas. (Ver Posología y Administración, Efectos adversos) EZETROL no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas pre-menarcas.