Prospecto ENBREL JERINGA PRELLENADA

Composición
Cada jeringa prellenada de 25 mg contiene: Etanercept 25 mg, sacarosa, cloruro de sodio, clorhidrato de L-arginina, Fosfato de sodio dibásico dihidratado, Fosfato de sodio monobásico dihidratado y agua para inyección. Cada jeringa prellenada de 50 mg contiene: Etanercept 50 mg, sacarosa, cloruro de sodio, clorhidrato de L-arginina, Fosfato de sodio dibásico dihidratado, Fosfato de sodio monobásico dihidratado y agua para inyección. El etanercept es una proteína dimérica de fusión, consistente en un ligando extracelular unido a la porción de 75 kilodalton (p75) del receptor del factor de necrosis tumoral humano, enlazado a la porción Fc de la IgG1 humana. El componente Fc del etanercept contiene los dominios CH2 y CH3 y la región de la bisagra, pero no el dominio CH1 de la IgG1. El etanercept es producido por tecnología ADN recombinante en ovario de hámster chino, en el sistema de expresión de células de mamíferos. Consiste en 934 aminoácidos, y tiene un peso molecular aproximado de 150 kilodalton.
Farmacología
El etanercept se une específicamente al factor de necrosis tumoral (FNT) y bloquea la interacción del FNT con sus receptores en la superficie celular. El FNT es una citoquina natural que interviene en la respuesta inmunitaria e inflamatoria normal. Desempeña un importante papel en el proceso inflamatorio de la artritis reumatoidea (AR), artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ), espondilitis anquilosante y en la patología articular resultante. Se hallan niveles elevados de FNT en los líquidos y tejidos comprometidos de pacientes con AR, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante. En psoriasis en placa, la infiltración por células inflamatorias, tales como las células T, deriva en una elevación de los niveles de FNT en lesiones psoriásicas en comparación con los niveles en piel no afectada. Los dos diferentes receptores del FNT (RFNT), la proteína de 55 kilodalton (p55) y la proteína de 75 kilodalton (p75), se encuentran en forma natural como moléculas monoméricas solubles en la superficie celular. La actividad biológica del FNT depende de su unión a cualquiera de estos receptores de la superficie celular. El etanercept puede además modular las respuestas biológicas controladas por otras moléculas (por ejemplo, citoquinas, moléculas de adhesión o proteinasas) que son inducidas o reguladas por el factor de necrosis tumoral. El etanercept inhibe la actividad del FNT in vitro y ha demostrado tener efectos sobre varios modelos de inflamación en animales, incluyendo la artritis inducida por colágeno en ratones.
Farmacodinamia
Eficacia clínica y seguridad: Esta sección presenta los datos de cuatro estudios controlados y aleatorizados en pacientes adultos con artritis reumatoidea, tres estudios en artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ), un estudio en pacientes adultos con artritis psoriásica, un estudio en pacientes adultos con espondilitis anquilosante y cuatro estudios en pacientes adultos con psoriasis en placa. Artritis reumatoidea: Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El estudio evaluó a 234 pacientes adultos con artritis reumatoidea activa que no habían respondido al tratamiento con por lo menos uno pero no más de cuatro antirreumáticos modificadores de la enfermedad (ARME). Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel o placebo dos veces por semana durante 6 meses consecutivos. Los resultados de este estudio controlado se expresaron en porcentajes de mejoría de la artritis reumatoidea empleando los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR). Las respuestas ACR 20 y 50 fueron superiores en los pacientes tratados con Enbrel a los 3 y 6 meses que en los pacientes tratados con placebo (ACR 20: Enbrel 62 y 59%, placebo 23 y 11% a los 3 y 6 meses respectivamente; ACR 50: Enbrel 41 y 40%, placebo 8 y 5% a los 3 y 6 meses respectivamente; p < 0,01 Enbrel vs. placebo en todas las visitas de evaluación de las respuestas ACR 20 y ACR 50). Aproximadamente el 15% de los pacientes tratados con Enbrel alcanzaron una respuesta ACR 70 a los 3 y 6 meses en comparación con menos del 5% de los pacientes en el grupo de placebo. Los pacientes tratados con Enbrel en general presentaron respuestas clínicas entre 1 y 2 semanas de iniciado el tratamiento y casi todas se produjeron alrededor de los 3 meses. Se observó una relación dosis-respuesta; los resultados con dosis de 10 mg se ubicaron entre los del placebo y la dosis de 25 mg. Enbrel demostró ser significativamente mejor que el placebo en todos los componentes de los criterios del ACR y en las otras evaluaciones de la actividad de la artritis reumatoidea no incluidas en los criterios de respuesta ACR, tales como rigidez matinal. Se realizó un Cuestionario para la Evaluación de la Salud (HAQ - Health Assessment Questionnaire) cada 3 meses durante el estudio, que incluía las subescalas de discapacidad, vitalidad, salud mental, estado general de salud y estado de salud asociado con la artritis. Se observaron mejorías en todas las subescalas del HAQ en los pacientes tratados con Enbrel a los 3 y 6 meses, en comparación con los controles. En general, los síntomas de la artritis reaparecieron al mes de suspender la administración de Enbrel. De acuerdo con los resultados de los estudios abiertos, la reanudación del tratamiento con Enbrel después de una interrupción de hasta 24 meses produjo el mismo grado de respuesta que en los pacientes tratados con Enbrel sin interrupción del tratamiento. Se observaron respuestas continuas duraderas de hasta 10 años en estudios abiertos de extensión del tratamiento al administrarse Enbrel sin interrupción. Se comparó la eficacia de Enbrel con metotrexato en un tercer estudio aleatorio, controlado con droga activa, con evaluaciones radiológicas ciegas como una variable principal en 632 pacientes adultos con artritis reumatoidea activa ( < 3 años de duración) vírgenes de tratamiento con metotrexato. Se administraron dosis subcutáneas de 10 mg o 25 mg de Enbrel dos veces por semana durante 24 meses. Las dosis de metotrexato se ajustaron desde 7,5 mg/semana hasta un máximo de 20 mg/semana durante las primeras 8 semanas del estudio, continuándose hasta 24 meses. La mejoría clínica, que incluía comienzo de la acción dentro de las 2 semanas con Enbrel 25 mg, fue similar a la observada en los estudios anteriores, manteniéndose durante los 24 meses. En la evaluación basal los pacientes presentaban un grado moderado de discapacidad, con puntajes promedios en el HAQ de 1,4 a 1,5. El tratamiento con Enbrel 25 mg produjo mejorías sustanciales a los 12 meses, alrededor del 44% de los pacientes alcanzó un puntaje normal en el HAQ (menos de 0,5). Este beneficio se mantuvo en el segundo año del estudio. En este estudio se evaluó mediante radiografías el daño estructural en las articulaciones y se expresó como variación en el índice total de Sharp (TSS - Total Sharp Score) y sus componentes, índice de erosión e índice de estrechamiento del espacio articular (JSN - Joint Space Narrowing). Se obtuvieron radiografías de manos/muñecas y pies en la visita basal, a los 6, 12 y 24 meses. La dosis de 10 mg de Enbrel demostró tener menor efecto sobre el daño estructural que la dosis de 25 mg. Enbrel 25 mg fue significativamente superior al metotrexato en los resultados de la erosión a los 12 y 24 meses. Las diferencias en los índices de TSS y JSN no fueron estadísticamente significativas entre metotrexato y Enbrel 25 mg. La figura a continuación presenta los resultados.


En otro estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con droga activa, se comparó la eficacia clínica, seguridad y progresión radiológica en 682 pacientes adultos con artritis reumatoidea activa de 6 meses a 20 años de duración (mediana 5 años) y respuesta menos que satisfactoria a por lo menos 1 antirreumático modificador de la enfermedad (ARME) excepto el metotrexato, quienes recibieron Enbrel solo (25 mg dos veces por semana), metotrexato solo (7,5 a 20 mg semanales, dosis media de 20 mg) o la combinación de Enbrel y metotrexato iniciada concomitantemente. Los pacientes en el grupo de tratamiento combinado de Enbrel con metotrexato presentaron respuestas ACR 20, ACR 50, ACR 70 y mejorías en las escalas de evaluación DAS y HAQ significativamente superiores a las 24 y 52 semanas que los pacientes en cualquiera de los dos grupos de monoterapia (los resultados se presentan en la tabla a continuación). Después de 24 meses de tratamiento, también se observaron ventajas significativas con el tratamiento combinado de Enbrel y metotrexato en comparación con la administración de Enbrel o metotrexato en monoterapia.


La progresión radiológica a los 12 meses fue significativamente inferior en el grupo de Enbrel que en el grupo de metotrexato, mientras que la combinación fue significativamente mejor que cualquiera de las dos monoterapias para retardar la progresión radiográfica (Ver figura a continuación).


Después de 24 meses de tratamiento, también se observaron ventajas significativas con el tratamiento combinado de Enbrel y metotrexato en comparación con la administración de Enbrel o metotrexato en monoterapia. Asimismo, se observaron ventajas significativas con la monoterapia de Enbrel en comparación con la monoterapia de metotrexato después de 24 meses. En un análisis en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el estudio por cualquier motivo habían progresado, el porcentaje de pacientes sin progresión (variación en TSS ≤ 0,5) a los 24 meses fue superior en el grupo de Enbrel combinado con metotrexato que en los grupos de Enbrel solo y metotrexato solo (62, 50 y 36% respectivamente; p < 0,05). La diferencia entre Enbrel solo y metotrexato solo también fue significativa (p < 0,05). El índice de ausencia de progresión, entre los pacientes que completaron 24 meses de tratamiento en el estudio, fue del 78, 70 y 61%, respectivamente. Se evaluó la seguridad y eficacia de Enbrel 50 mg (dos inyecciones SC de 25 mg) administrado una vez por semana en un estudio doble ciego, controlado con placebo en 420 pacientes con artritis reumatoidea activa. En este estudio, 53 pacientes recibieron placebo, 214 pacientes recibieron 50 mg de Enbrel una vez por semana y 153 pacientes recibieron 25 mg de Enbrel dos veces por semana. El perfil de seguridad y eficacia de los dos regímenes de tratamiento con Enbrel fue similar a las 8 semanas en cuanto al efecto sobre los signos y síntomas de la artritis reumatoidea; los resultados de la semana 16 no mostraron comparabilidad (sin inferioridad) entre los dos regímenes. Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ): Se evaluó la seguridad y eficacia de etanercept en un estudio dividido en dos partes en 69 niños con artritis idiopática juvenil poliarticular que presentaban distintas formas de comienzo de artritis idiopática juvenil (poliartritis, pauciartritis y de aparición sistémica). Se seleccionaron pacientes de entre 4 y 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular activa de intensidad moderada a severa, refractarios o con intolerancia al metotrexato. Se permitieron dosis estables de un solo antiinflamatorio no esteroide y/o prednisona (≤ 0,2 mg/kg/día o 10 mg máximo). En la primera parte del estudio, todos los pacientes recibieron dosis de 0,4 mg/kg (máximo 25 mg por dosis) de etanercept por vía subcutánea dos veces por semana. En la segunda parte, los pacientes con respuesta clínica al cabo de 90 días fueron asignados al azar para seguir recibiendo etanercept o para recibir placebo durante 4 meses y fueron evaluados para detección de exacerbaciones de la enfermedad. Las respuestas se evaluaron mediante la Definición de Mejoría de la AIJ, definida como una mejoría ≥ 30% en por lo menos 3 de los 6 criterios de evaluación para la AIJ y un deterioro ≥ 30% en no más de 1 de los 6 criterios: recuento de articulaciones activas, limitación de la movilidad, evaluación global por el paciente/padres, evaluación global del médico, evaluación funcional y eritrosedimentación. La exacerbación de la enfermedad se estableció como ≥ 30% de deterioro en 3 de los 6 criterios para la evaluación de la AIJ y ≥ 30% de mejoría en no más de 1 de los 6 criterios y un mínimo de 2 articulaciones activas. En la primera parte del estudio, 51 (74%) de los 69 pacientes presentaron una respuesta clínica favorable e ingresaron a la segunda parte. En esta segunda fase, 6 (24%) de 25 pacientes que recibían etanercept manifestaron una exacerbación de la enfermedad contra 20 (77%) de 26 pacientes del grupo de placebo (p = 0,007). El tiempo medio hasta la exacerbación, desde el comienzo de la segunda fase, fue ≥ 116 días en los pacientes tratados con etanercept y de 28 días en los pacientes del grupo de placebo. Cada componente de los criterios para la evaluación de la AIJ empeoró en el brazo de placebo y permaneció estable o mejoró en el brazo que continuó con etanercept. Estos datos indicaron la posibilidad de un mayor índice de exacerbaciones en aquellos pacientes con eritrosedimentación basal más elevada. De los pacientes con respuesta clínica a los 90 días que ingresaron a la segunda parte del estudio, algunos del grupo de etanercept continuaron mejorando desde el mes 3 hasta el mes 7, mientras que los pacientes que recibieron placebo no mejoraron. En un estudio de extensión de seguridad abierto, 58 pacientes provinientes del estudio anteriormente descrito (de 4 años de edad en el momento de su inclusión en el estudio) continuaron recibiendo Enbrel durante un período de hasta 10 años. La tasa de efectos adversos y de infecciones serias no aumentó con la exposición a largo plazo. La seguridad a largo plazo del tratamiento con Enbrel en monoterapia (n=103), Enbrel en combinación con metotrexato (n=294), o metotrexato en monoterapia (n=197) fue evaluada durante un periodo de 3 años a partir de un registro de 594 niños con artritis idiopática juvenil de edades comprendidas entre 2 y 18 años, 39 de los cuales tenían de 2 a 3 años. En general, se notificaron más frecuentemente infecciones en los pacientes tratados con etanercept en comparación con aquellos que estaban en tratamiento con metotrexato en monoterapia (3,8% frente a un 2%), siendo las infecciones asociadas con el uso de etanercept de naturaleza más seria. En otro estudio de fase abierta y de un solo brazo, 60 pacientes con oligoartritis extendida (15 pacientes de edades entre 2 y 4 años, 23 pacientes de edades entre 5 y 11 años y 22 pacientes de edades entre 12 y 17 años), 38 pacientes con artritis relacionada con entesitis (de edades entre 12 y 17 años), y 29 pacientes con artritis psoriásica (de edades entre 12 y 17 años) fueron tratados con Enbrel a dosis de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana y durante un período de 12 semanas. En cada uno de los subtipos de AIJ, la mayoría de los pacientes cumplieron los criterios ACR Pedi 30 y demostraron una mejoraría clínica en las variables secundarias, tales como el número de articulaciones dolorosas y la evaluación global del médico. El perfil de seguridad fue consistente con el observado en otros estudios de AIJ. No se han realizado estudios en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular para evaluar los efectos de la continuación del tratamiento con Enbrel en pacientes que no responden dentro de los 3 meses de iniciado el tratamiento con Enbrel. Además, tampoco se han realizado estudios para evaluar los efectos de la interrupción del tratamiento o reducción de la dosis recomendada de Enbrel tras su uso a largo plazo en pacientes con AIJ. Adultos con artritis psoriásica: Se evaluó la eficacia de Enbrel en un estudio doble ciego, aleatorio y controlado con placebo en 205 pacientes con artritis psoriásica. Los pacientes tenían entre 18 y 70 años de edad y presentaban artritis psoriásica activa (≥ 3 articulaciones inflamadas y ≥3 articulaciones hiperestésicas) en por lo menos una de las siguientes formas: (1) compromiso interfalángico distal (IFD); (2) artritis poliarticular (ausencia de nódulos reumatoideos y presencia de psoriasis); (3) artritis mutilante; (4) artritis psoriásica asimétrica; o (5) anquilosis espondilítica. Los pacientes también presentaban psoriasis en placa con una lesión calificada como objetivo ≥ 2 cm de diámetro. Los pacientes habían sido tratados anteriormente con AINES (86%), ARMES (80%) y corticosteroides (24%). Los pacientes en tratamiento estable con metotrexato durante ≥ 2 meses podían continuar con una dosis estable ≤ 25 mg/semana de metotrexato. Se administraron dosis de 25 mg de Enbrel (en base a los resultados de los estudios posológicos en pacientes con artritis reumatoidea) o placebo por vía SC dos veces por semana durante 6 meses. Al finalizar el estudio doble ciego, los pacientes podían ingresar a un estudio abierto de extensión a largo plazo por una duración total de hasta 2 años. Las respuestas clínicas se expresaron como porcentaje de pacientes que lograron respuestas ACR 20, 50 y 70 y porcentaje con mejoría en los Criterios de Respuesta en Artritis Psoriásica (PsARC). La siguiente tabla resume los resultados.


Entre los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel, se observaron respuestas clínicas en la primera visita (4 semanas) que se mantuvieron durante los 6 meses de tratamiento. Enbrel fue significativamente mejor que el placebo en todas las determinaciones de la actividad de la enfermedad (p < 0,001), observándose respuestas similares con y sin el tratamiento concomitante con metotrexato. Se evaluó la calidad de vida de los pacientes con artritis psoriásica en cada visita mediante el índice de discapacidad del HAQ. Los resultados del índice de discapacidad demostraron mejorías significativas en los pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel, en relación con los tratados con placebo (p < 0,001), en todas las visitas de evaluación. En el estudio en artritis psoriásica se evaluaron los cambios radiológicos. Se obtuvieron radiografías de manos y muñecas en la visita basal, a los 6, 12 y 24 meses. El índice total de Sharp (TSS) modificado a los 12 meses se presenta en la Tabla a continuación. En un análisis en el que se consideró que todos los pacientes que habían abandonado el estudio por cualquier motivo habían progresado, el porcentaje de pacientes sin progresión (variación en TSS ≤ 0,5) a los 12 meses fue superior en el grupo de Enbrel que en el grupo de placebo (73% vs. 47% respectivamente; p ≤ 0,001). El efecto de Enbrel sobre la progresión radiológica se mantuvo en los pacientes que continuaron en tratamiento durante el segundo año. Se observó retardo del daño articular periférico en los pacientes con compromiso poliarticular simétrico de las articulaciones.


El tratamiento con Enbrel produjo una mejoría en la función física durante el período doble ciego y este beneficio se mantuvo durante la exposición más prolongada de hasta 2 años. No hay suficiente evidencia de la eficacia de Enbrel en pacientes con artropatías psoriásicas en forma de espondilitis anquilosante y artritis mutilante debido al pequeño número de pacientes estudiados. No se han realizado estudios en pacientes con artritis psoriásica con la dosis de 50 mg una vez por semana. La evidencia de la eficacia del régimen posológico una vez por semana en esta población de pacientes se basa en los resultados del estudio en pacientes con espondilitis anquilosante. Adultos con espondilitis anquilosante: Se evaluó la eficacia de Enbrel en la espondilitis anquilosante en tres estudios doble ciego y aleatorizados en los que se comparó la administración de 25 mg de Enbrel dos veces por semana con placebo. Se incorporó un total de 401 pacientes, de los cuales 203 recibieron Enbrel. El más amplio de estos estudios (n = 277) incluyó a pacientes con edades comprendidas entre 18 y 70 años y con espondilitis anquilosante activa definida como valores de la Escala Visual Analógica (VAS) ≥ 30 en el promedio de la intensidad y duración de la rigidez matinal más valores de VAS ≥ 30 en por lo menos dos de los siguientes tres parámetros: evaluación global por el paciente, promedio de valores de VAS para dorsalgia nocturna y dolor de espalda total; promedio de 10 preguntas en el Índice Funcional de Espondilitis Anquilosante de Bath (BASFI- Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index). Los pacientes que tomaban ARMES, AINES o corticosteroides podían continuar con dosis estables de estos agentes. No se incluyeron pacientes con anquilosis completa de la columna lumbar en el estudio. Se administraron dosis subcutáneas de 25 mg de Enbrel (en base a los resultados de los estudios posológicos en pacientes con artritis reumatoidea) o placebo dos veces por semana durante 6 meses en 138 pacientes. La variable principal de eficacia (ASAS 20) fue una mejoría ≥ 20% en por lo menos 3 de los 4 parámetros (evaluación global por el paciente, dolor de espalda, BASFI e inflamación) de Evaluación de la Espondilitis Anquilosante (ASAS - Assessment in Ankylosing Spondylitis) y ausencia de deterioro en los restantes parámetros. Se utilizaron los mismos criterios de 50% o 70% de mejoría para las respuestas ASAS 50 y ASAS 70, respectivamente. En comparación con el placebo, el tratamiento con Enbrel produjo mejorías significativas en las respuestas ASAS 20, ASAS 50 y ASAS 70 a las 2 semanas de iniciado el tratamiento.


Entre los pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron Enbrel, se observaron respuestas clínicas en la primera visita (2 semanas), manteniéndose durante los 6 meses de tratamiento. Se observaron respuestas similares en los pacientes que estaban o no estaban recibiendo tratamiento concomitante en la visita basal. Se obtuvieron resultados similares en los dos estudios más pequeños en espondilitis anquilosante. En un cuarto estudio doble ciego y controlado con placebo, se evaluó la seguridad y la eficacia de 50 mg de Enbrel (dos inyecciones SC de 25 mg) administrados una vez por semana versus 25 mg de Enbrel administrados dos veces por semana en 356 pacientes con espondilitis anquilosante activa. Se observaron perfiles similares de seguridad y de eficacia entre los regímenes de 50 mg una vez por semana y 25 mg dos veces por semana. Adultos con psoriasis en placa: Se recomienda el uso de Enbrel en la población de pacientes definida en el ítem Indicaciones. En la población de estudio, los pacientes que "no han respondido a" se definen como los que presentan una respuesta insuficiente (PASI < 50 o PGA menos que bueno), o un empeoramiento de la enfermedad durante el tratamiento, y que han recibido una dosis adecuada durante un período lo suficientemente largo como para evaluar la respuesta a al menos cada una de las 3 principales terapias sistémicas disponibles. No se ha evaluado la eficacia de Enbrel frente a otras terapias sistémicas en pacientes con psoriasis de moderada a severa (que responden a otras terapias sistémicas) en estudios que comparen directamente Enbrel con otras terapias sistémicas. Se evaluó la seguridad y eficacia de Enbrel en cuatro estudios aleatorios, doble ciego y controlados con placebo en pacientes con psoriasis en placa. La variable principal de eficacia en los cuatro estudios fue la proporción de pacientes en cada grupo de tratamiento que alcanzó un PASI 75 (es decir, por lo menos una mejoría del 75% en el resultado del Índice de Área y Severidad de la Psoriasis [PASI - Psoriasis Area and Severity Index] desde el valor basal) a las 12 semanas. El Estudio 1 fue un estudio de Fase 2 en pacientes ≥ 18 años con psoriasis en placa activa pero clínicamente estable y ≥ 10 % del área de superficie corporal afectada. Se distribuyeron en forma aleatoria 112 pacientes para recibir dosis de 25 mg de Enbrel (n = 57) o placebo (n = 55) dos veces por semana durante 24 semanas. El Estudio 2 evaluó a 652 pacientes con psoriasis en placa crónica empleando los mismos criterios de inclusión que el Estudio 1, con el agregado de un índice mínimo de área y severidad de la psoriasis (PASI) de 10 en el momento de la selección. Enbrel se administró en dosis de 25 mg una vez por semana, 25 mg dos veces por semana o 50 mg dos veces por semana durante 6 meses consecutivos. Durante las primeras 12 semanas del período de tratamiento doble ciego, los pacientes recibieron placebo o una de las tres dosis de Enbrel mencionadas. Luego de 12 semanas de tratamiento, los pacientes del grupo de placebo comenzaron el tratamiento ciego con Enbrel (25 mg dos veces por semana); los pacientes en los grupos de tratamiento activo continuaron con la misma dosis a la que habían sido originalmente asignados en forma aleatoria hasta la semana 24. El Estudio 3 evaluó a 583 pacientes con los mismos criterios de inclusión que el Estudio 2. Los pacientes en este estudio recibieron una dosis de 25 mg o 50 mg de Enbrel o placebo dos veces por semana durante 12 semanas y luego todos recibieron tratamiento abierto con 25 mg de Enbrel dos veces por semana durante otras 24 semanas. El estudio 4 evaluó 142 pacientes y tuvo los mismos criterios de inclusión que los estudios 2 y 3. Los pacientes en este ensayo recibieron en la fase abierta una dosis de 50 mg de Enbrel o placebo una vez a la semana, durante 12 semanas; posteriormente, todos los pacientes del ensayo pasaron a una fase abierta en la que recibieron 50 mg de Enbrel una vez a la semana durante 12 semanas adicionales. En el Estudio 1 se observó una proporción significativamente mayor de pacientes con respuesta PASI 75 en el grupo tratado con Enbrel (30%) en comparación con el grupo tratado con placebo (2%) (p < 0,0001) en la semana 12. A las 24 semanas, el 56% de los pacientes tratados con Enbrel había alcanzado el PASI 75 versus el 5% de los pacientes que recibieron placebo. A continuación se presentan los resultados más importantes de los estudios 2, 3 y 4:


Se observaron respuestas significativas entre los pacientes con psoriasis en placa que recibieron Enbrel en relación al grupo de placebo en el momento de la primera visita (Semana 2), manteniéndose durante las 24 semanas de tratamiento. El Estudio 2 también tuvo un período libre de droga durante el cual se suspendió el tratamiento a los pacientes que alcanzaron una mejoría PASI de por lo menos el 50% en la semana 24. Se mantuvo observación de los pacientes durante este período por la aparición de rebote (PASI ≥ 150% del basal) y lapso hasta una recaída (definida como una pérdida de por lo menos la mitad de la mejoría lograda entre la visita basal y la semana 24). Durante el período de supresión del tratamiento, los síntomas de la psoriasis retornaron en forma gradual con un tiempo promedio hasta la recurrencia de la enfermedad de 3 meses. No se observaron brotes de rebote ni eventos adversos serios relacionados con la psoriasis. Se obtuvieron algunos indicios como para avalar un beneficio de la reanudación del tratamiento con Enbrel en pacientes que respondieron inicialmente al mismo. En el Estudio 3, la mayoría de los pacientes (77%) que inicialmente fueron randomizados a 50 mg dos veces por semana reduciéndoseles la dosis de Enbrel a 25 mg dos veces por semana en la semana 12, mantuvieron su respuesta PASI 75 durante las 36 semanas. En los pacientes que recibieron 25 mg dos veces por semana durante todo el estudio, la respuesta PASI 75 continuó mejorando entre las semanas 12 y 36. En el estudio 4, el grupo tratado con Enbrel tuvo una proporción superior de pacientes con PASI 75 en la semana 12 (38%) en comparación con el grupo tratado con placebo (2%) (p < 0,0001). Para pacientes que recibieron 50 mg una vez a la semana a lo largo del ensayo, las respuestas de eficacia siguieron mejorando y el 71% alcanzaron el PASI 75 en la semana 24. En los estudios abiertos a largo plazo (hasta 34 semanas) donde se administró ENBREL sin interrupción, se mantuvieron las respuestas clínicas y la seguridad fue similar a la de los estudios a corto plazo. Un análisis de los datos de los ensayos clínicos no reveló ninguna característica basal de la enfermedad que ayudara a los médicos a seleccionar la opción de dosificación más apropiada (intermitente o continua). En consecuencia, la elección de la terapia intermitente o continua deberá basarse según criterio médico y las necesidades individuales del paciente. Anticuerpos frente a Enbrel: Se detectaron anticuerpos frente a etanercept en el suero de algunos sujetos tratados con etanercept. Estos anticuerpos eran todos no neutralizantes y generalmente transitorios. No parece que exista relación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los efectos adversos. En los sujetos tratados con dosis aprobadas de etanercept en los ensayos clínicos de hasta 12 meses, las tasas acumulativas de anticuerpos anti-etanercept fueron de aproximadamente el 6% de los sujetos con artritis reumatoide, el 7,5% de los sujetos con artritis psoriásica, el 2% de los sujetos con espondilitis anquilosante, el 7% de los sujetos con psoriasis, 9,7% de los sujetos con psoriasis pediátrica y el 4,8% de los sujetos con artritis idiopática juvenil. La proporción de sujetos que desarrollaron anticuerpos frente a etanercept en ensayos a largo plazo (de hasta 3,5 años) aumenta con el tiempo, según se esperaba. Sin embargo, debido a su naturaleza transitoria, la incidencia de anticuerpos detectados en cada punto de evaluación fue normalmente inferior al 7% en sujetos con artritis reumatoidea y sujetos con psoriasis. En un estudio de psoriasis a largo plazo en el que los pacientes recibieron 50 mg dos veces por semana durante 96 semanas, la incidencia de anticuerpos observada en cada punto de evaluación fue de hasta aproximadamente el 9%. Pacientes pediátricos con psoriasis en placa: Se evaluó la eficacia de ENBREL en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 211 pacientes pediátricos de 4 a 17 años con psoriasis en placa moderada a severa (según lo definido por un puntaje ≥ 3 en la sPGA, con ≥ 10% del área de superficie corporal afectada y PASI ≥ 12). Los pacientes seleccionados habían recibido fototerapia o tratamiento sistémico o estaban controlados en forma insatisfactoria con tratamiento tópico. Los pacientes recibieron 0,8 mg/kg (hasta 50 mg) de ENBREL o Placebo una vez por semana durante 12 semanas. En la semana 12, una mayor proporción de pacientes aleatorizados a ENBREL que a placebo presentó respuestas positivas de eficacia (por ej., PASI 75).


Después del período de tratamiento doble ciego de 12 semanas, todos los pacientes que ingresaron al período de tratamiento abierto recibieron 0,8 mg/kg (hasta 50 mg) de ENBREL una vez por semana durante otras 24 semanas. Las respuestas observadas durante el período abierto fueron similares a las observadas en el período doble ciego. Durante un período aleatorizado libre de droga, una proporción significativamente mayor de pacientes realeatorizados a placebo presentaron recaída (pérdida de respuesta PASI 75) en comparación con los pacientes realeatorizados a ENBREL. Con la continuación del tratamiento, las respuestas se mantuvieron hasta 48 semanas. La seguridad y eficacia de Enbrel 0,8 mg/kg (hasta 50 mg) una vez a la semana, fue evaluada en un estudio de extensión de fase abierta con 181 pacientes pediátricos con psoriasis en placa durante un período de 2 años, así como en el estudio de 48 semanas descrito anteriormente. La experiencia a largo plazo con Enbrel fue generalmente comparable a la del estudio original de 48 semanas, y no reveló ningún hallazgo nuevo de seguridad.
Farmacocinética
Absorción: La absorción del etanercept desde el sitio de la inyección subcutánea es lenta, alcanzando la concentración máxima en aproximadamente 48 horas después de la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta es del 76%. Con dosis administradas dos veces a la semana, se prevé que las concentraciones en el estado de equilibrio estacionario sean aproximadamente dos veces más elevadas que las observadas después de dosis únicas. Después de una dosis subcutánea única de 25 mg de Enbrel, la concentración sérica máxima media observada en voluntarios sanos fue de 1,65 ± 0.66 mg/ml, y el área bajo la curva (AUC) fue de 235 ± 96,6 mg•h/ml. Alcanzado el estado estacionario, las medias de los perfiles de concentración sérica en los pacientes con artritis reumatoide tratados fueron Cmáx de 2,4 mg/l frente a 2,6 mg/l, Cmín de 1,2 mg/l vs 1,4 mg/l y el área bajo la curva (AUC) parcial de 297 mgh/l vs 316 mgh/l para 50 mg de Enbrel una vez a la semana (n=21) vs 25 mg de Enbrel dos veces a la semana (n=16), respectivamente. En un ensayo abierto, cruzado, dos brazos de tratamiento, de dosis única, en voluntarios sanos, etanercept administrado como una inyección única de 50 mg/ml resultó ser bioequivalente a dos inyecciones simultáneas de 25 mg/ml. En un análisis farmacocinético poblacional realizado en pacientes con espondilitis anquilosante, las AUCs en estado de estacionario de etanercept fueron de 466 mg•h/ml y 474 mg•h/ml, en el caso de 50 mg de Enbrel administrado una vez a la semana (N=154) y 25 mg de Enbrel administrados dos veces a la semana (N=148), respectivamente. Distribución: Para describir la curva concentración-tiempo de etanercept, se requiere una curva biexponencial. El volumen central de distribución de etanercept es 7,6 l, mientras que el volumen de distribución en el estado estacionario es de 10,4 l. Eliminación: La eliminación de etanercept del organismo es lenta. La vida media de eliminación es de aproximadamente 70 horas. El clearance en pacientes con artritis reumatoidea es de aproximadamente 0,066 l/h, algo inferior al valor de 0,11 l/h observado en voluntarios sanos. Además, la farmacocinética de Enbrel en pacientes con artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y psoriasis en placas es similar. Aparentemente, no existe diferencia farmacocinética entre hombres y mujeres. Linealidad: La proporcionalidad de la dosis no ha sido formalmente evaluada, pero no hay saturación aparente del clearence a lo largo del rango de dosis. Poblaciones Especiales: Pacientes con disfunción renal: Si bien se detecta eliminación de radioactividad en la orina después de la administración de etanercept radiomarcado a pacientes y voluntarios, no se detectó aumento de las concentraciones de etanercepten pacientes con insuficiencia renal aguda. La presencia de disfunción renal no requiere ajustes posológicos. Pacientes con disfunción hepática: En pacientes con insuficiencia hepática aguda no se observó un aumento de las concentraciones de etanercept. La presencia de insuficiencia hepática no requiere un cambio en la dosificación. Pacientes de edad avanzada: El impacto de la edad avanzada en la farmacocinética se ha estudiado en un análisis de las concentraciones séricas de etanercept en esta población. El clearence y volumen estimados, en pacientes entre 65 y 87 años, fueron similares a los de los pacientes menores de 65 años de edad. Población pediátrica: Pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil: En un ensayo con Enbrel en artritis idiopática juvenil de curso poliarticular se administró a 69 pacientes (de edades entre 4 y 17 años), 0,4 mg de Enbrel/kg dos veces a la semana durante 3 meses. Los perfiles de concentraciones séricas fueron similares a los encontrados en pacientes adultos con artritis reumatoide. Los niños de menor edad (4 años de edad) presentaron una reducción en el clearence (el clearence aumentó cuando se normalizó por el peso) comparado con los niños de mayor edad (12 años de edad) y adultos. La simulación de dosis sugiere que mientras los niños mayores (10-17 años de edad) tendrán niveles séricos cercanos a los observados en adultos, los niños menores tendrán niveles apreciablemente más bajos. Pacientes pediátricos con psoriasis en placas: Se administró 0,8 mg/kg (hasta un máximo de dosis de 50 mg por semana) de etanercept una vez a la semana hasta un máximo de 48 semanas, a pacientes pediátricos con psoriasis en placas (de 4 a 17 años). El rango medio de concentraciones séricas en estado de equilibrio fue de 1,6 a 2,1 mcg/ml a las 12, 24 y 48 semanas. Estas concentraciones medias en pacientes pediátricos con psoriasis en placas fueron similares a las concentraciones observadas en pacientes con artritis idiopática juvenil (tratados con 0,4 mg/kg de etanercept dos veces a la semana, hasta un máximo de dosis de 50 mg por semana) Estas concentraciones medias fueron similares a las observadas en pacientes adultos con psoriasis en placa tratados con 25 mg de etanercept dos veces a la semana.
Indicaciones
Artritis reumatoidea: Enbrel, en combinación con metrotrexato, está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoidea activa moderada a severa en adultos, cuando la respuesta a fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad, incluido metotrexato (a no ser que esté contraindicado), ha sido inadecuada. Enbrel puede administrarse como monoterapia en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento continuo con metotrexato no sea apropiado. Enbrel también está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoidea progresiva, activa y severa en adultos que no han sido tratados previamente con metotrexato. Enbrel, solo o en combinación con metotrexato, ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño de las articulaciones, medido a través de análisis radiológico, así como mejorar la función física. Artritis idiopática juvenil: Tratamiento de la poliartritis (con factor reumatoideo positivo o negativo) y la oligoartritis extendida en niños a partir de 2 años y adolescentes que han tenido una respuesta inadecuada, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Tratamiento de la artritis psoriásica en adolescentes a partir de 12 años que han tenido una respuesta inadecuada, o que tienen una intolerancia probada, al metotrexato. Tratamiento de la artritis relacionada con entesitis en adolescentes a partir de 12 años que han tenido una respuesta inadecuada, o que tienen una intolerancia probada, al tratamiento convencional. Enbrel no ha sido estudiado en niños menores de 2 años. Artritis psoriásica: Tratamiento de la artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a una terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ha sido inadecuada. Se ha demostrado que Enbrel mejora la función física en pacientes con artritis psoriásica, y que reduce la tasa de progresión del daño de las articulaciones periféricas, medido a través de análisis radiológico, en pacientes con subtipos poliarticulares simétricos de la enfermedad. Espondilitis anquilosante: Tratamiento de la espondilitis anquilosante activa severa en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional. Psoriasis en placa: Tratamiento de adultos con psoriasis en placa de moderada a severa que no han respondido o que tienen contraindicada, o no toleran otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA) Psoriasis pediátrica en placa: Tratamiento de psoriasis en placa crónica severa en niños a partir de 6 años y adolescentes que no están controlados adecuadamente o son intolerantes a otras terapias sistémicas o fototerapias.
Dosificación
Pacientes adultos con artritis reumatoidea, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante: Se recomienda administrar 25 mg de Enbrel dos veces por semana. Alternativamente, una dosis de 50 mg administrada una vez a la semana ha demostrado ser segura y efectiva. Pacientes adultos con psoriasis en placa: La dosis recomendada de Enbrel es de 25 mg administrados dos veces a la semana o 50 mg administrados una vez a la semana. Alternativamente, pueden ser administrados 50 mg dos veces a la semana durante un periodo máximo de 12 semanas, seguidos, si es necesario, de una dosis de 25 mg dos veces a la semana o 50 mg una vez a la semana. El tratamiento con Enbrel debe continuar hasta conseguir la remisión, durante un periodo máximo de 24 semanas. La terapia continua más allá de 24 semanas puede ser apropiada para algunos pacientes adultos (ver Farmacodinamia). El tratamiento debe ser discontinuado en pacientes en los que no se observe respuesta después de 12 semanas. Si una repetición del tratamiento con Enbrel está indicada, deben seguirse las mismas pautas sobre la duración del tratamiento. La dosis debe ser 25 mg dos veces a la semana o 50 mg una vez a la semana. Poblaciones especiales: Disfunción renal y hepática: No es necesario ajustar la dosis. Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No es necesario ajustar la dosis. La posología y administración es la misma que la de adultos de 18-64 años de edad. Población pediátrica: La dosis de Enbrel en pacientes pediátricos de basa en el peso corporal. Los pacientes con un peso corporal inferior a 62,5 kg deben ser medicados con dosis calculadas de manera precisa en función del peso corporal, con Enbrel 25 mg/ml, preparado desde el polvo liofilizado y el disolvente para la solución inyectable (ver dosificación para indicaciones específicas). Los pacientes con un peso de 62,5 kg o más pueden ser medicados con el autoinyector prellenado o la jeringa prellenada de dosis fijas. Pacientes con artritis idiopática juvenil: La dosis recomendada es de 0,4 mg/kg (hasta un máximo de 25 mg por dosis) dos veces a la semana, mediante inyección subcutánea, con un intervalo entre dosis de 3-4 días, o de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez a la semana. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que no se observe respuesta después de 4 meses. No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales en niños de 2 a 3 años. Sin embargo, los escasos datos de seguridad disponibles de un registro de pacientes sugieren que el perfil de seguridad en niños de 2 a 3 años es similar al observado en adultos y en niños a partir de 4 años, cuando se los trata con 0,8 mg/kg a la semana por vía subcutánea (ver Farmacodinamia). Pacientes con psoriasis en placa (a partir de los 6 años): Dosis de 0,8 mg/kg (hasta un máximo de 50 mg por dosis) una vez por semana durante un período de hasta 24 semanas, Deberá suspenderse el tratamiento en pacientes que no respondan después de 12 semanas. Si estuviera indicada la reanudación del tratamiento con Enbrel, deberá observarse la recomendación sobre la duración del tratamiento arriba mencionada. La dosis debe ser de 0,8 mg/kg hasta un máximo de 50 mg por dosis una vez por semana. Forma de administración: Antes de la inyección, la jeringa prellenada de Enbrel de uso único debe dejarse reposar aproximadamente 15-30 minutos, para que tome temperatura ambiente. El capuchón de la aguja no debe retirarse mientras se alcanza la temperatura ambiente. La solución debe ser clara e incolora o de color amarillo pálido y prácticamente exenta de partículas visibles. Administrar la inyección de etanercept por vía subcutánea en el muslo, abdomen o parte superior del brazo. Aplicar cada nueva inyección a una distancia de por lo menos 3 cm del sitio anterior. No aplicar la inyección en zonas donde la piel esté sensible, enrojecida, con hematomas o durezas. Para mayor información, seguir lo indicado bajo "Instrucciones para la Preparación y Administración de la Inyección". La primera inyección debe ser aplicada bajo la supervisión de un profesional de la salud. Conservación de Enbrel: Enbrel debe mantenerse entre 2 y 8 °C. No congelar. Mantener las jeringas prellenadas de Enbrel en el estuche para protegerlas de la luz hasta el momento de uso. No agitar.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a etanercept o a alguno de los componentes de la formulación. Sepsis o riesgo de sepsis (ver Advertencias y Reacciones adversas). Enbrel no debe administrarse en pacientes con infecciones activas serias, crónicas o localizadas.
Reacciones adversas
Pacientes adultos: En los estudios controlados en pacientes con artritis reumatoidea y artritis psoriásica, la proporción de pacientes que suspendió el tratamiento debido a reacciones adversas fue similar en el grupo de etanercept y en el de placebo. Reacciones en el sitio de la inyección: Los pacientes tratados con etanercept en los estudios clínicos controlados presentaron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, dolor o inflamación) que los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones locales se produjeron con mayor frecuencia en el primer mes de tratamiento y luego fueron disminuyendo. Los pacientes que presentaron reacciones en el sitio de aplicación tenían antecedentes de reacciones en otros sitios por aplicaciones anteriores. En la experiencia postcomercialización, se observó también sangrado y hematoma en el sitio de la inyección asociados con el tratamiento con etanercept. Infecciones: En los estudios controlados en pacientes con artritis reumatoidea, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante el índice informado de infecciones serias (fatales, potencialmente mortales o que requirieron hospitalización o antibióticos endovenosos) y no serias al ajustarse por duración de exposición fue similar con etanercept y con placebo. Las infecciones graves ocurrieron en un 6,3% de los pacientes con artritis reumatoidea tratados con Enbrel durante un período de tiempo de hasta 48 meses. Estas incluyeron abscesos (en diferentes lugares), bacteriemia, bronquitis, bursitis, celulitis, colecistitis, diarrea, diverticulitis, endocarditis (sospecha), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zóster, úlcera en piernas, infección bucal, osteomielitis, otitis, peritonitis, pneumonía, pielonefritis, sepsis, artritis séptica, sinusitis, infección cutánea, úlcera cutánea, infección del tracto urinario, vasculitis e infección de heridas. En el ensayo controlado con comparador activo de 2 años de duración, donde los pacientes eran tratados con Enbrel en monoterapia, con metotrexato en monoterapia o con Enbrel combinado con metotrexato, las tasas de infecciones graves fueron similares entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, no se puede excluir que la combinación de Enbrel con metotrexato pudiera estar asociada con un incremento en la tasa de infecciones. En los ensayos clínicos controlados con placebo de hasta 24 semanas de duración, en psoriasis en placas, no hubo diferencias en las tasas de infección entre los pacientes tratados con Enbrel y los tratados con placebo. Las infecciones graves ocurridas en pacientes tratados con Enbrel incluyen celulitis, gastroenteritis, neumonía, colecistitis, osteomielitis, gastritis, apendicitis, fascitis por estreptococos, miositis, shock séptico, diverticulitis y abcesos. En los ensayos doble ciego y abiertos en artritis psoriásica, se notificó un caso de 1 paciente que presentó una infección grave (neumonía). Durante el uso de Enbrel se han notificado infecciones graves y mortales; los patógenos identificados incluyen bacterias, micobacterias (incluyendo tuberculosis), virus y hongos. Algunas se produjeron a las pocas semanas después de iniciar el tratamiento con Enbrel en pacientes que, además de su artritis reumatoidea, presentaban enfermedades subyacentes (por ejemplo, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de infecciones activas o crónicas) (ver Advertencias). El tratamiento con Enbrel puede incrementar la mortalidad en pacientes con sepsis demostrada. Se han notificado infecciones oportunistas en asociación con Enbrel, incluyendo infecciones fúngicas invasivas, parasitarias (incluyendo las infecciones protozoarias), bacterianas (incluyendo las producidas por Listeria y Legionella) y por micobacterias atípicas. En un conjunto de datos de ensayos clínicos, la incidencia global de infecciones oportunistas fue del 0,09% para los 15.402 sujetos que recibieron Enbrel. La tasa ajustada por exposición fue de 0,06 acontecimientos por 100 pacientes-año. Durante la experiencia postcomercialización, aproximadamente la mitad de todos los casos clínicos de infecciones oportunistas en todo el mundo fueron infecciones fúngicas invasivas. Las infecciones fúngicas invasivas más comúnmente notificadas fueron por Pneumocystis y Aspergillus. Las infecciones fúngicas invasivas explicaron más de la mitad de las muertes de los pacientes que desarrollaron infecciones oportunistas. La mayoría de los casos con desenlace de muerte fueron en pacientes con Pneumocystis pneumonia, infecciones fúngicas sistémicas no especificadas y aspergilosis (ver Advertencias). Reacciones alérgicas: En los estudios clínicos realizados en Europa y Estados Unidos, las reacciones más comúnmente informadas fueron reacciones alérgicas asociadas con la administración de etanercept. En la experiencia postcomercialización, las reacciones alérgicas, incluyendo angioedema y urticaria, fueron infrecuentes y, en raras ocasiones, se informaron reacciones serias. Procesos malignos: Se han recibido informes de neoplasias malignas en diferentes localizaciones durante el período postcomercialización. Se comunicaron tumores malignos en un estudio clínico en pacientes tratados por granulomatosis de Wegener. Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: Se observaron ciento veintinueve (129) nuevas neoplasias de distintos tipos en 4.114 pacientes con artritis reumatoidea tratados con Enbrel en ensayos clínicos de hasta 6 años de duración aproximadamente, incluyendo 231 pacientes tratados con Enbrel en combinación con metotrexato en el ensayo de 2 años controlado con comparador activo. Los porcentajes e incidencias en estos ensayos clínicos fueron similares a los esperados para la población estudiada. Se notificaron un total de dos casos de neoplasias en los ensayos clínicos de aproximadamente 2 años de duración, en los que había 240 pacientes con artritis psoriásica tratados con Enbrel. En los ensayos clínicos llevados a cabo durante más de dos años con 351 pacientes con espondilitis anquilosante, se notificaron 6 casos de neoplasias en pacientes tratados con Enbrel. En un grupo de 2.711 pacientes con psoriasis en placas tratados con Enbrel, en los ensayos doble ciego y abiertos de hasta 2,5 años de duración, se notificaron 30 neoplasias y 43 cánceres de piel no-melanoma. En un grupo de 7.416 pacientes tratados con Enbrel en ensayos clínicos de artritis reumatoidea, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y psoriasis se notificaron 18 linfomas. Durante el período postcomercialización, se han recibido notificaciones de varias neoplasias (incluyendo cáncer de mama y pulmón y linfoma) (ver Advertencias y Precauciones especiales de uso). Formación de autoanticuerpos: En los estudios controlados, el porcentaje de pacientes que desarrolló nuevos anticuerpos antinucleares (ANA) positivos ( > 1:40), nuevos anticuerpos anti-ADN de doble cadena positivos y nuevos anticuerpos anticardiolipina fue mayor en los pacientes tratados con etanercept que en los que recibieron placebo. Estos pacientes no manifestaron signos característicos de nuevas enfermedades reumáticas autoinmunes. Se desconoce aún el efecto del tratamiento prolongado con etanercept sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. En la experiencia post-comercialización, se presentaron informes espontáneos aislados de reacciones adversas en pacientes con artritis reumatoidea, incluyendo pacientes con factor reumatoideo positivo, que habían desarrollado nuevos autoanticuerpos junto con síndrome lupoide o con erupciones compatibles con lupus cutáneo subagudo o lupus discoide según presentación clínica y biopsia. Pancitopenia y anemia aplásica: Durante el período postcomercialización, se han notificado casos de pancitopenia y anemia aplásica, algunos de los cuales tuvieron desenlace de muerte (ver Advertencias). Enfermedad pulmonar intersticial: Durante el período postcomercialización, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis y fibrosis pulmonar), algunos de los cuales tuvieron desenlace de muerte. Tratamiento concomitante con anakinra: En los ensayos en los que pacientes adultos recibieron un tratamiento concomitante con Enbrel y anakinra, se observó una tasa superior de infecciones graves en comparación con los que recibieron sólo Enbrel, y un 2% de los pacientes (3/139) desarrollaron neutropenia (recuento de neutrófilos totales < 1.000/mm3). Durante la fase neutropénica, un paciente desarrolló celulitis que se resolvió tras su hospitalización (ver Advertencias e Interacciones). Otras reacciones adversas: La Tabla presenta las reacciones adversas informadas en por lo menos el 3% de todos los pacientes que participaron en los estudios clínicos en artritis reumatoidea controlados con placebo (incluido el estudio combinado con metotrexato); con mayor incidencia en los pacientes tratados con Enbrel que en el grupo control, así como también las reacciones adversas correspondientes al Estudio III. Las reacciones adversas registradas en el estudio clínico en pacientes con artritis psoriásica fueron similares a las comunicadas en los estudios clínicos en artritis reumatoidea.


En los estudios controlados en artritis reumatoidea y en artritis psoriásica, se observaron reacciones adversas serias con una incidencia de aproximadamente el 5% entre los pacientes tratados con Enbrel y los que recibieron placebo. Entre los pacientes con AR que participaron en los estudios clínicos controlados con placebo, con droga activa, y abiertos con Enbrel, los procesos malignos y las infecciones fueron las reacciones adversas serias más frecuentemente observadas. Otras reacciones adversas serias infrecuentemente observadas en los estudios clínicos en pacientes con AR y artritis psoriásica, espondilitis anquilosante o psoriasis en placa se detallan a continuación por sistema corporal: Cardiovascular: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, hipertensión, hipotensión, trombosis venosa profunda, tromboflebitis. Digestivo: colecistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, apendicitis. Musculoesquelético: bursitis, polimiositis. Nervioso: isquemia cerebral, depresión, esclerosis múltiple. Respiratorio: disnea, embolia pulmonar, sarcoidosis. Urogenital: glomerulonefritis membranosa, cálculos renales. Piel: psoriasis agravada. Hemolinfático: linfadenopatía. En un estudio randomizado y controlado en el que 51 pacientes con AR recibieron Enbrel 50 mg dos veces por semana y 25 pacientes recibieron Enbrel 25 mg dos veces por semana, se observaron las siguientes reacciones adversas serias en la rama de tratamiento de 50 mg dos veces por semana: hemorragia gastrointestinal, hidrocefalia a presión normal, convulsiones e ictus. No se observaron reacciones adversas serias en el brazo de tratamiento de 25 mg. Reacciones adversas en pacientes con AIJ: En general, la incidencia y tipos de eventos adversos en pacientes pediátricos fueron similares a los observados en pacientes adultos. Las reacciones adversas graves informadas en un estudio, en pacientes entre 2 y 18 años con AIJ, incluyeron varicela, con signos y síntomas de meningitis aséptica, que se resolvió sin secuelas, gastroenteritis, apendicitis, depresión/trastornos de la personalidad, úlcera cutánea, esofagitis/gastritis, shock séptico por estreptococo hemolítico grupo A, diabetes mellitas tipo I e infección posquirúrgica de heridas y en tejidos blandos. En la primera parte del estudio (abierto) de 3 meses de duración, 43 (62%) de los 69 niños con AIJ presentaron una infección mientras recibían Enbrel. La incidencia y severidad de las infecciones fue similar en los 58 pacientes que completaron 12 meses en el estudio abierto de extensión de tratamiento. Los tipos de infección en los pacientes con AIJ fueron en general leves y similares a los comúnmente observados en los pacientes pediátricos ambulatorios. Dos pacientes con AIJ desarrollaron varicela con signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvió sin secuelas. Los eventos adversos más frecuentes en los 69 pacientes con AIJ tratados con Enbrel durante 3 meses, en comparación con los 349 adultos con AR tratados en estudios controlados con placebo, fueron: cefalea (19% de los pacientes, 1,7 eventos por paciente-año), náuseas (9%, 1.0 evento por paciente- año), dolor abdominal (19%, 0,74 eventos por paciente-año) y vómitos (13%, 0,74 eventos por paciente-año). En la experiencia postcomercialización, se comunicaron además las siguientes reacciones adversas serias en pacientes pediátricos: absceso con bacteriemia, neuritis óptica, pancitopenia, convulsiones, artritis tuberculosa, infección urinaria, coagulopatía, vasculitis cutánea y elevación de las transaminasas. Se desconoce la incidencia de estos eventos y su relación causal con el tratamiento con Enbrel. Durante el período postcomercialización, se han notificado casos de enfermedad inflamatoria intestinal y uveítis en pacientes con AIJ en tratamiento con Enbrel, entre los que se incluyen un número muy pequeño de casos que experimentaron una recuperación positiva tras interrumpir el tratamiento (ver Advertencias). Los pacientes con artritis idiopática juvenil tratados con etanercept presentaron una incidencia significativamente mayor de reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, dolor o inflamación) que los pacientes tratados con placebo en los estudios clínicos controlados. La infección fue el episodio adverso más comúnmente informado en pacientes pediátricos que recibieron etanercept y su incidencia fue similar a la del grupo de placebo. El tipo de infección en los pacientes con artritis idiopática juvenil fue en general leve y similar a las infecciones comúnmente observadas en los pacientes pediátricos ambulatorios. Se registraron dos casos de varicela con signos y síntomas indicativos de meningitis aséptica entre los pacientes con artritis idiopática juvenil tratados con etanercept en los estudios clínicos. Se han presentado 4 informes de síndrome de activación macrofágica en los estudios clínicos en artritis idiopática juvenil. Reacciones adversas en pacientes pediátricos con psoriasis en placas: En un ensayo de 48 semanas en 211 niños de edades entre 4 y 17 años, con psoriasis pediátrica en placas, los acontecimientos adversos notificados fueron similares a los observados en ensayos anteriores en adultos con psoriasis en placas. Reacciones Adversas de Informes Espontáneos: Las reacciones adversas se detallan por categoría de frecuencia según el Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas: Muy comunes: > 10 %. Comunes: > 1 % a < 10 % Infrecuentes: > 0,1 % a < 1 % Raras: > 0,01 % a < 0,1 % Muy raras: < 0,01%. Desconocidas: no se pudo estimar la frecuencia con precisión de los estudios clínicos. Los siguientes efectos indeseables sospechados se basan en estudios clínicos y/o informes espontáneos después de la comercialización:

Advertencias
Reacciones alérgicas: Se ha informado de reacciones alérgicas asociadas con la administración de etanercept. Las reacciones alérgicas han incluido angiodema y urticaria: se han producido reacciones serias. En presencia de reacciones alérgicas serias o anafilácticas, se deberá suspender la administración de etanercept inmediatamente y comenzar una terapia apropiada. El capuchón de la jeringa contiene látex (caucho natural seco) el cual puede causar reacciones de hipersensibilidad, cuando se manipula o se administra Enbrel a personas con una sensibilidad conocida o potencial al látex. Inmunosupresión: Las terapias contra FNT, incluido etanercept, pueden afectar las defensas del huésped contra infecciones y procesos malignos debido a que el FNT media en el proceso inflamatorio y en la modulación de la respuesta inmunitaria celular. En un ensayo con 49 pacientes adultos con artritis reumatoide tratados con Enbrel, no hubo evidencia de depresión de hipersensibilidad de tipo retardado, disminución de los niveles de inmunoglobulinas o cambio en el número de poblaciones de células efectoras. Dos pacientes con artritis idiopática juvenil desarrollaron infección por varicela y signos y síntomas de meningitis aséptica que se resolvieron sin secuelas. Los pacientes con una exposición significativa al virus de la varicela deben interrumpir temporalmente el tratamiento con Enbrel y debe considerarse el tratamiento profiláctico con inmunoglobulina de varicela Zóster. La seguridad y eficacia de Enbrel en pacientes con inmunosupresión no han sido evaluadas. Tumores malignos y trastornos linfoproliferativos: Tumores malignos hematopoyéticos y sólidos (excepto cáncer de piel): Se han recibido informes de neoplasias en diferentes localizaciones durante el período postcomercialización (ver Reacciones adversas). En la parte controlada de los estudios clínicos con antagonistas del FNT, se observaron más casos de linfomas entre los pacientes tratados con antagonistas del FNT que en los pacientes de control. Sin embargo, la incidencia fue rara, y los pacientes del grupo de placebo tuvieron un seguimiento más corto que los pacientes que recibieron antagonistas del FNT. Además, existe un mayor riesgo de formación de linfomas y leucemias en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad inflamatoria de larga duración y alta actividad, que complica la estimación del riesgo. Los análisis post hoc de los estudios clínicos en artritis reumatoidea con etanercept no han confirmado ni excluido un mayor riesgo de cáncer. En base al conocimiento actual, no puede descartarse el riesgo de desarrollo de linfomas u otros tumores en pacientes tratados con antagonistas del FNT. Se han notificado tumores malignos (especialmente Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin), algunos con desenlace fatal, en niños, adolescentes y adultos jóvenes (hasta 22 años de edad) tratados con antagonistas del FNT (inicio de la terapia ≤ 18 años), incluido Enbrel. Aproximadamente la mitad de los casos eran linfomas. Los otros casos representaban una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras asociadas con inmunosupresión. En base al conocimiento actual, no puede detectarse el posible riesgo de desarrollo de linfomas u otros tumores sólidos o hematopoyéticos en pacientes tratados con antagonistas del FNT. Cáncer de piel: Se ha notificado cáncer de piel melanoma y cáncer de piel distinto de melanoma (CPNM) en pacientes tratados con antagonistas del FNT, incluido etanercept. Se han comunicado casos de carcinoma de células Merkel después de la comercialización en forma muy infrecuente en pacientes tratados con Enbrel. Se recomienda un examen cutáneo periódico de todos los pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel. Al combinarse con los resultados de la parte controlada de los estudios clínicos con etanercept, se observaron más casos de CPNM entre los pacientes tratados con etanercept que en los pacientes control, especialmente en pacientes con psoriasis. Reacciones hematológicas

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