Prospecto EMEND

Composición
Cápsulas 80 mg: cada cápsula contiene: Aprepitant 80 mg. Cápsulas 125 mg: cada cápsula contiene: Aprepitant 125 mg.
Indicaciones
EMEND, en combinación con otros agentes antieméticos, está indicado para la prevención de náuseas y vómitos agudos y tardíos asociados a cursos iniciales y repetidos de: quimioterapia oncológica altamente emetogénica (ver Posología y Forma de administración). Quimioterapia oncológica moderadamente emetogénica (ver Posología y Forma de administración).
Dosificación
Prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia: EMEND (aprepitant) está disponible en cápsulas para administración oral. EMEND se administra durante 3 días, como parte de un régimen que incluya un corticosteroide y un antagonista de la 5-HT3 (5-hidroxitriptamina3). La dosis recomendada de EMEND es de 125 mg por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia (Día 1), y 80 mg una vez al día por la mañana los Días 2 y 3. En estudios clínicos se utilizó el siguiente régimen para la prevención de náuseas y vómitos asociados a quimioterapia oncológica altamente emetogénica:

En un estudio clínico se utilizó el siguiente régimen para la prevención de náuseas y vómitos asociados a quimioterapia oncológica moderadamente emetogénica:

Información General: Para obtener información adicional sobre la administración de EMEND con corticosteroides ver Interacciones medicamentosa. Para administrar otros agentes antieméticos en forma concomitante ver la información de prescripción completa. EMEND puede ingerirse con o sin alimentos. No se requieren ajustes de dosis en pacientes añosos. No se requieren ajustes de dosis según raza o sexo. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 mL/min), ni en pacientes con enfermedad renal en estadío terminal sometidos a hemodiálisis. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación Child-Pugh 5 a 9). No existe información clínica sobre pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación Child-Pugh > 9).
Contraindicaciones
EMEND está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. EMEND no debe administrarse en forma concomitante con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 por el uso de aprepitant puede causar concentraciones plasmáticas elevadas de dichas drogas, y potencialmente producir reacciones serias o riesgosas para la vida del paciente (ver Interacciones medicamentosas).
Reacciones adversas
La seguridad general de aprepitant fue evaluada en aproximadamente 5.300 individuos. Prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia: Quimioterapia altamente emetogénica: En 2 ensayos clínicos bien controlados, con pacientes que recibían quimioterapia oncológica altamente emetogénica, 544 pacientes fueron tratados con aprepitant durante el Ciclo 1 de quimioterapia, y 413 de dichos pacientes fueron tratados con aprepitant durante la extensión de Ciclos Múltiples hasta durante 6 ciclos de quimioterapia. EMEND se administró en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant), y resultó generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas informadas en estos estudios clínicos fueron descriptas como de intensidad leve a moderada. Durante el Ciclo 1, se informaron reacciones adversas relacionadas con la droga en 17% aproximadamente de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant, comparado con 13% aproximadamente de pacientes tratados con terapia estándar. El tratamiento fue suspendido por reacciones adversas relacionadas con la droga en 0,6% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant, comparado con 0,4% de los pacientes tratados con la terapia estándar. Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con la droga, informadas en pacientes tratados con el régimen de aprepitant y más importantes que en la terapia estándar fueron: hipo (4,6%), astenia/ fatiga (2,9%), aumento en el nivel de ALT (2,8%), constipación (2,2%), cefalea (2,2%) y anorexia (2,0%). Quimioterapia moderadamente emetogénica: En dos estudios clínicos bien controlados en pacientes que recibieron quimioterapia oncológica moderadamente emetogénica, 868 pacientes fueron tratados con aprepitant durante el ciclo 1 de quimioterapia, y 686 de estos pacientes continuaron en las extensiones por hasta 4 ciclos de quimioterapia. En ambos estudios, EMEND se administró en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las reacciones adversas reportadas en estos estudios clínicos fueron descriptas en cuanto a su intensidad como leves o moderadas. En los datos del análisis combinado del ciclo 1 para estos dos estudios, las reacciones adversas vinculadas a la droga fueron reportadas en aproximadamente el 14 % de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant, comparado con aproximadamente el 15 % de los pacientes tratados con terapia estándar. En el 0.7 % de los pacientes tratados con régimen de aprepitant, se discontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas vinculadas a la droga, en comparación con 0,2 % de pacientes tratados con terapia estándar. La reacción adversa más común, vinculada a la droga, y reportada con una incidencia mayor en los pacientes tratados con régimen de aprepitant que con la terapia estándar fue fatiga (1.4 %). Quimioterapia alta y moderadamente emetogénica: Las experiencias adversas relacionadas con la droga observadas ya sea en los estudios HEC o MEC en pacientes tratados con el régimen de aprepitant, y con una incidencia mayor que en la terapia estándar fueron las siguientes: [Frecuente ( > 1/100; < 1/10) Infrecuente ( > 1/1000, < 1/100)]. Infecciones e infestaciones: Infrecuentes: candidiasis, infección estafilocóccica. Trastornos hematológicos y del sistema linfático: Infrecuentes: anemia, neutropenia febril. Trastornos de la alimentación y metabólicos: Frecuente: anorexia. Infrecuentes: aumento de peso, polidipsia. Trastornos psiquiátricos: Infrecuentes: desorientación, euforia, ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea, mareos. Infrecuentes: trastornos del sueño, trastornos cognitivos, letargia, somnolencia. Trastornos oculares: Infrecuente: conjuntivitis. Trastornos del oído y laberínticos: Infrecuente: tinnitus. Trastornos cardíacos: Infrecuente: bradicardia, palpitaciones. Trastornos vasculares: Infrecuentes: sensación de calor. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Frecuente: hipo. Infrecuentes: faringitis, picazón, tos, goteo nasal, irritación de garganta. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: constipación, diarrea, dispepsia, regurgitación. Infrecuentes: náuseas, reflujo ácido, disgeusia, molestia epigástrica, constipación, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal perforante, vómitos, dolor abdominal, sequedad de boca, enterocolitis, flatulencia, estomatitis. Trastornos dermatológicos y del tejido subcutáneo: Infrecuentes: rash cutáneo, acné, fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, prurito, lesiones en piel. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Infrecuentes: calambres, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Infrecuentes: poliuria, disuria, polaquiuria. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración de la droga: Frecuentes: astenia/fatiga. Infrecuente edema, rubor, molestias torácicas, malestar, sed. Investigaciones: Frecuentes: incremento en el nivel de ALT, incremento en el nivel de AST. Infrecuentes: incremento de la fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica, hiponatremia, disminución de peso. Los perfiles de experiencias adversas en las extensiones de Ciclos Múltiples de los estudios HEC y MEC por hasta durante 6 ciclos de quimioterapia fueron generalmente similares a los observados en el Ciclo 1. En otro estudio clínico de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV), se informó como reacción adversa seria, un caso de síndrome de Stevens-Johnson en un paciente que recibía aprepitant con quimioterapia oncológica. Experiencia Post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas se identificaron en el período post-comercialización con la utilización de aprepitant. Debido a que estas reacciones se reportaron en forma voluntaria, por un número de población de tamaño incierto, en general no es posible realizar una estimación precisa de la frecuencia, ni establecer una relación causal con la exposición a la droga. Trastornos dermatológicos y del tejido subcutáneo: prurito, rash, urticaria, raramente Síndrome de Stevens-Johnson/ Necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos del sistema inmune: reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas.
Precauciones
EMEND, un inhibidor dosis-dependiente de CYP3A4, debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban medicación concomitante administrada por vía oral metabolizada principalmente a través de la isoenzima CYP3A4; algunos agentes quimioterapéuticos son metabolizados por la CYP3A4 (ver Interacciones medicamentosas). La inhibición moderada de la CYP3A4 por aprepitant en administración de 125 mg / 80 mg puede causar concentraciones plasmáticas elevadas de dichas medicaciones concomitantes administradas por vía oral (ver Interacciones medicamentosas). El efecto de EMEND sobre la farmacocinética de los sustratos de la CYP3A4 administrados por vía oral, es mayor que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de los sustratos de la CYP3A4 administrados por vía intravenosa (ver Interacciones medicamentosas). La administración concomitante de EMEND con warfarina puede producir una disminución clínicamente significativa en el tiempo de protrombina, expresado como relación internacional normalizada (RIN). En pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (RIN) se debe controlar en el período de dos semanas, particularmente entre los días 7 y 10, luego de completarse el régimen de 3 días de EMEND con cada ciclo de quimioterapia. La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede verse disminuida durante y hasta 28 días luego de la administración de EMEND. Deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo durante el tratamiento con EMEND y hasta por un mes posterior a la última dosis de EMEND (ver Interacciones medicamentosas).
Interacciones
Aprepitant es un sustrato, un inhibidor (dosis dependiente) débil a moderado, y un inductor de la isoenzima CYP3A4. Aprepitant es también un inductor de la isoenzima CYP2C9. Efectos de aprepitant sobre la farmacocinética de otros agentes: Como inhibidor leve (40 mg) a moderado (125 mg / 80 mg) de la isoenzima CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes de administración oral metabolizados a través de dicha isoenzima. Aprepitant (40 mg y 125 mg / 80 mg) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos de uso concomitante intravenoso metabolizados por la CYP3A4, pero en menor grado. EMEND no debe administrarse en forma concomitante con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la isoenzima CYP3A4 por aprepitant en forma dosis dependiente puede causar concentraciones plasmáticas elevadas de dichas drogas, y potencialmente producir reacciones serias y riesgosas para la vida del paciente (ver Contraindicaciones). Se ha observado que aprepitant induce el metabolismo de la warfarina S(-) y tolbutamida, las cuales son metabolizadas a través de la isoenzima CYP2C9. La administración concomitante de EMEND con estas drogas u otras drogas que se sabe son metabolizadas por la isoenzima CYP2C9, como fenitoína, puede causar concentraciones plasmáticas más bajas de dichas drogas. Es poco probable que EMEND interactúe con drogas que operen como sustratos del transportador de la glicoproteína P, según lo demuestra la falta de interacción de EMEND con digoxina en un estudio clínico sobre interacciones medicamentosas. Antagonistas de la 5-HT3: en estudios sobre interacciones medicamentosas, aprepitant no tuvo efectos clínicos importantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetrón (metabolito activo del dolasetrón). Corticosteroides: Dexametasona: La administración concomitante de EMEND en un régimen de 125 mg, con dexametasona 20 mg por vía oral el Día 1, y la administración concomitante de EMEND 80 mg/día con dexametasona 8 mg por vía oral los Días 2 a 5, aumentó 2,2 veces el área bajo la curva (ABC) de dexametasona (sustrato de la isoenzima CYP3A4) los Días 1 y 5. Cuando se administre dexametasona en forma concomitante con EMEND (régimen de 125 mg / 80 mg), las dosis orales habituales de dexametasona deben reducirse 50% aproximadamente, a fin de lograr exposiciones similares a las obtenidas cuando se la administra sin EMEND. La dosis diaria de dexametasona administrada con EMEND en estudios clínicos de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia refleja una reducción de 50% aproximadamente en la dosis de dexametasona (ver Posología y Forma de administración). Metilprednisolona: La administración de EMEND en un régimen de 125 mg el Día 1, y de 80 mg/día los Días 2 y 3, aumentó 1,3 veces el ABC de metilprednisolona (un sustrato de la isoenzima CYP3A4) el Día 1, y 2,5 veces el Día 3, cuando metilprednisolona fue administrada en forma concomitante por vía intravenosa a una dosis de 125 mg el Día 1, y por vía oral a una dosis de 40 mg los Días 2 y 3. La dosis habitual de metilprednisolona IV debe reducirse 25% aproximadamente, y la dosis habitual de metilprednisolona oral debe reducirse aproximadamente 50% cuando se administre en forma concomitante con EMEND (régimen de 125 mg /80 mg), a fin de lograr exposiciones a metilprednisolona similares a las obtenidas cuando se la administra sin EMEND. Agentes quimioterápicos: En estudios clínicos, EMEND (en régimen de 125 mg / 80 mg) fue administrado con los siguientes agentes quimioterápicos, metabolizados principalmente o en parte por la isoenzima CYP3A4: etopósido, vinorelbine, docetaxel y paclitaxel. Las dosis de dichos agentes no se ajustaron para tener en cuenta las potenciales interacciones medicamentosas. Docetaxel: En un estudio separado de farmacocinética, EMEND (en régimen de 125 mg / 80 mg) no influenció la farmacocinética del docetaxel. Vinorelbine: En un estudio separado de farmacocinética, EMEND (en régimen de 125 mg / 80 mg) no influenció la farmacocinética del vinorelbine. Warfarina: Se administró una dosis única de 125 mg de EMEND el Día 1, y 80 mg/día los días 2 y 3 a sujetos sanos que se encontraban estabilizados con tratamiento crónico con warfarina. Si bien EMEND no tuvo efecto en el ABC plasmático de warfarina R(+) o S(-), determinado el Día 3, hubo una disminución de 34% en la concentración mínima de warfarina S(-) (un sustrato de CYP2C9), acompañada por una reducción de 14% en el tiempo de protrombina (expresado como relación internacional normalizada o RIN) 5 días luego de completar la dosis con EMEND. En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (RIN) se debe controlar en el período de 2 semanas, particularmente entre los días 7 y 10, luego de iniciar el régimen de 3 días de EMEND con cada ciclo de quimioterapia. Tolbutamida: Cuando se administró EMEND 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, disminuyó el ABC de la tolbutamida (sustrato de la CYP2C9) en un 23 % en el día 4, 28 % en el día 8, y 15 % en el día 15, cuando una dosis única de tolbutamida 500 mg fue administrada por vía oral antes de la administración del régimen de 3 días de EMEND y en los días 4, 8 y 15. Anticonceptivos orales: La administración concomitante de una cápsula de 100 mg de aprepitant una vez al día durante 14 días con un anticonceptivo oral de 35 mg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona, produjo una disminución de 43% en el ABC de etinilestradiol, y redujo un 8% el ABC de noretindrona. En otro estudio, se administró una dosis única diaria de un anticonceptivo oral conteniendo etinilestradiol y noretindrona entre los días 1 al 21 y se administró EMEND en un régimen de 125 mg en el día 8 y 80 mg/día en los días 9 y 10 con ondansetrón 32 mg IV en el día 8 y dexametasona por vía oral administrada como 12 mg en el día 8 y 8 mg/día en los días 9, 10 y 11. En el estudio, el ABC del etinilestradiol disminuyó un 19 % en el día 10 y hubo una disminución de hasta el 64 % en las concentraciones mínimas de etinilestradiol durante los días 9 al 21. Aunque no se observó acción del EMEND sobre el ABC de la noretindrona en el día 10, hubo una disminución de hasta el 60% en las concentraciones mínimas de noretindrona entre los días 9 al 21. La eficacia de los anticonceptivos hormonales durante y hasta los 28 días posteriores a la administración de EMEND puede verse reducida. Deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo durante el tratamiento con EMEND y durante el mes posterior a la última dosis de EMEND. Midazolam: EMEND aumentó 2,3 veces el ABC de midazolam (un sustrato sensible de la isoenzima CYP3A4) el Día 1, y 3,3 veces el Día 5, cuando se administró una dosis única de midazolam 2 mg en forma concomitante el Día 1 y el Día 5 de un régimen de EMEND 125 mg el Día 1, y 80 mg/día los Días 2 a 5. Cuando midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas por la CYP3A4 (alprazolam, triazolam) se administren en forma concomitante con EMEND (en régimen de 125 mg / 80 mg) deberán considerarse los efectos potenciales de las concentraciones plasmáticas elevadas de dichos agentes. En otro estudio con administración intravenosa de midazolam, EMEND se administró como 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, y se administró midazolam 2 mg por vía IV previo a la administración del régimen de tres días de EMEND y en los días 4, 8 y 15. EMEND incrementó el ABC de midazolam en un 25 % en el día 4 y disminuyó el ABC de midazolam en un 19% en el día 8 relativo a la dosis de EMEND entre los días 1 al 3. Estos efectos no se consideraron de relevancia clínica. El ABC del midazolam en el día 15 fue similar a la observada al inicio. Hubo un estudio adicional más, que se completó con la administración intravenosa de midazolam y EMEND. Se administró midazolam 2 mg por vía IV una hora después de la administración oral de una dosis única de EMEND 125 mg. El ABC plasmático del midazolam se incrementó 1,5 veces. Este efecto no se consideró de importancia clínica. Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de aprepitant: Aprepitant es un sustrato para la isoenzima CYP3A4; por lo tanto, la administración concomitante de EMEND con drogas que inhiban la actividad de la CYP3A4 puede producir incrementos en las concentraciones plasmáticas de aprepitant. En consecuencia, la administración concomitante de EMEND con inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) debe abordarse con precaución. Sin embargo, la administración concomitante de EMEND con inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de aprepitant. Aprepitant es un sustrato para la isoenzima CYP3A4; por lo tanto, la administración concomitante de EMEND con fármacos que sean inductores potentes de la actividad de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina) puede producir concentraciones plasmáticas reducidas de aprepitant, lo cual puede disminuir la eficacia de EMEND. Ketoconazol: cuando se administró una dosis única de 125 mg de EMEND el Día 5 de un régimen de 10 días de ketoconazol 400 mg/día (un inhibidor potente de la isoenzima CYP3A4), el ABC de aprepitant aumentó 5 veces aproximadamente y la vida media terminal promedio de aprepitant aumentó aproximadamente 3 veces. La administración concomitante de EMEND con inhibidores potentes de la CYP3A4 debe abordarse con precaución. Rifampicina: cuando se administró una dosis única de 375 mg de EMEND el Día 9 de un régimen de 14 días de rifampicina 600 mg/día (un potente inductor de la isoenzima CYP3A4), el ABC de aprepitant disminuyó aproximadamente 11 veces, y la vida media terminal promedio disminuyó aproximadamente 3 veces. La administración concomitante de EMEND con drogas que inducen la actividad de la CYP3A4 puede producir concentraciones plasmáticas reducidas de EMEND y disminuir su eficacia. Otras interacciones: Diltiazem: en pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de aprepitant una vez al día, en una formulación en comprimidos comparable a los 230 mg de la formulación en cápsulas, con diltiazem 120 mg, 3 veces al día, durante 5 días, produjo un aumento de 2 veces en el ABC de aprepitant y un aumento simultáneo de 1,7 veces en el ABC de diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos no produjeron cambios clínicamente significativos en el ECG, frecuencia cardíaca o presión arterial, más allá de los cambios producidos por diltiazem por sí solo. Paroxetina: la administración concomitante de 1 dosis una vez al día de aprepitant, en una formulación en comprimidos comparable a los 85 mg o 170 mg de la formulación en cápsulas, con paroxetina 20 mg una vez al día, produjo una disminución de 25% aproximadamente en el ABC, y de 20% aproximadamente en la Cmáx, tanto de aprepitant como de paroxetina. EMBARAZO: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. EMEND debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para la madre y el feto. LACTANCIA: En ratas en período de lactancia, aprepitant es excretado en la leche materna. Se desconoce si este fármaco es excretado en la leche humana. Dado que muchos fármacos son excretados en la leche humana, y debido a los posibles efectos adversos de EMEND sobre los niños lactantes, deberá decidirse entre suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y efectividad de EMEND en pacientes pediátricos. Uso en pacientes de edad avanzada: En estudios clínicos, la seguridad y eficacia de EMEND en pacientes añosos (≥ 65 años) resultaron comparables a las observadas en pacientes más jóvenes ( < 65 años). No se requieren ajustes de dosificación en pacientes de edad avanzada.
Presentación
Envase combinado conteniendo 1 blister con 1 cápsula de 125 mg y otro con 2 cápsulas de 80 mg.

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