Prospecto ELIGARD® 7.5MG

Composición
Cada jeringa reconstituida dispensa: Leuprolida acetato 7,5 mg 50:50 Poli (DL-láctido-co-glicólido) 82,5 mg N-metil-2-pirrolidona 160,00 mg. Cada jeringa prellenada A (Atrigel® sistema de liberación) contiene: 50:50 Poli (DL-láctido-co-glicólido) 112 mg N-metil-2-pirrolidona 218 mg. Cada jeringa prellenada B: liofilizado de Leuprolida acetato contiene: Leuprolida acetato 10,2 mg * * contiene sobredosis debido a la posible retención de producto en la jeringa y aguja luego de la reconstitución. ELIGARD 7,5 mg se presenta con dos jeringas prellenadas separadas, estériles, cuyos contenidos son mezclados de inmediato previo a la administración. Ambas jeringas son unidas y el producto de dosis única es mezclado hasta homogeneización. Leuprolida acetato 7,5 mg es administrado por vía subcutánea donde forma un depósito sólido de liberación de droga. La Jeringa A contiene el Sistema de Liberación ATRIGEL y la Jeringa B contiene leuprolida acetato. ATRIGEL es un sistema de liberación polimérico (sin contenido de gelatina) que consiste de una formulación polímera poli-(DL-láctido-co-glicólido) (PLGH) biodegradable disuelto en un solvente biocompatible, N-metil-2- pirrolidona (NMP). PLGH es un co-polímero con una ratio molar 50:50 de DL-láctido conteniendo grupos terminales de carboxilo. La segunda jeringa contiene leuprolida acetato y el producto constituido libera 7,5 mg de leuprolida acetato en el momento de la inyección subcutánea, (equivalente a 7 mg de leuprolida base libre) disuelto en 160 mg de N-metil-2-pirrolidona y 82,5 mg poli (DL-láctido-co-glicólido). El peso aproximado de la formulación administrada es de 250 mg.
Estudios clínicos
En un estudio abierto, multicéntrico, 120 pacientes con cáncer de próstata avanzado fueron tratados con seis inyecciones mensuales de leuprolida acetato 7,5 mg. Ochenta y nueve pacientes estaban en estado C de la enfermedad y 31 pacientes presentaron enfermedad en estado D. Este estudio evaluó el logro y el mantenimiento de la supresión de testosterona sérica durante seis meses de terapia. La concentración media de testosterona aumentó de 361.3 ng/dL inicial a 574.6 ng/dL al día 3, después de la inyección subcutánea inicial. Las concentraciones de testosterona en suero se redujeron entonces hasta por debajo de la línea inicial el día 10. La testosterona sérica fue suprimida por debajo del umbral de castración ( < 50 ng/dL) a la semana 4 en todos salvo siete pacientes (94.1%) que continuaron en el estudio. Estos pacientes alcanzaron todos el umbral de castración para el Día 42. Una vez alcanzada la supresión de testosterona en, o por debajo de las concentraciones séricas de 50 ng/dL, ningún paciente (0%) evidenció interrupción (concentración superior a 50 ng/dL) en cualquier momento del estudio. A la conclusión del estudio (mes 6), las concentraciones medias de testosterona fueron de 6.1 ng/dL. El total de 117 pacientes evaluables en el estudio al mes 6 presentaron concentraciones de testosterona de ≤ 50 ng/dL. El antígeno específico medio para próstata en suero (PSA) estaba muy por encima del límite normal al inicio ( > 800%). PSA en suero se redujo en todos los pacientes cuyos valores iniciales estaban elevados por encima del límite normal. Los valores medios estaban reducidos un 94% desde el inicio hasta el mes 6. Al mes 6, los niveles PSA se habían reducido a límites normales en el 94% de los pacientes que presentaban elevados niveles iniciales. Los síntomas secundarios de eficacia evaluados incluyeron el estado de performance, dolor óseo, dolor urinario y signos y síntomas urinarios. La evaluación de estos síntomas comparando los puntajes de línea base y del mes 6 indican buen control de los mismos durante todo el estudio con mejorías estables o modestas de varios parámetros durante los 6 meses de estudio. Estos resultados demuestran que no hubo respuesta rápida en la población en estudio. Además, hubo una reducción en pacientes con anormalidades de próstata detectadas durante el examen físico de 102 (85%) en la proyección a 77 (64%) al mes 6. Mejoras similares de las anormalidades rectales durante el examen físico también fueron observadas. Estos cambios reflejan mejorías relacionadas con el tratamiento en estudio.
Farmacología
ELIGARD 7,5 mg es una formulación polimérica estéril de leuprolida acetato para inyección subcutánea. Está diseñada para liberar 7,5 mg de leuprolida en una proporción controlada durante un período terapéutico de un mes. Leuprolida acetato es un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotropina natural (GnRH o LH-RH) que en administración continua, inhibe la secreción de gonadotropina pituitaria y suprime la esteroido-génesis testicular y ovárica. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural. El nombre químico es 5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida acetato. Leuprolida Acetato, es un agonista LH-RH que actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropina cuando es administrada continuamente en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en humanos indican que después de un estimulo inicial, la administración crónica de Leuprolida Acetato resulta en una supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible al discontinuarse la terapia con la droga. En humanos la administración de Leuprolida Acetato resulta en un aumento inicial de los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo - estimulante (FSH), conducente a un aumento transitorio de los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidro testosterona en hombres y de estrona y estradiol en mujeres pre-menopáusicas); sin embargo la administración continua de Leuprolida Acetato produce niveles disminuidos de LH y FSH. En hombres la testosterona está reducida por debajo del umbral de castración ( < 50 ng/dL). Estas reducciones ocurren en el término de dos a cuatro semanas post-iniciación del tratamiento. Los estudios a largo plazo demuestran que la continuación de la terapia mantiene la testosterona por debajo del nivel de castración durante hasta siete años y presumiblemente en forma indefinida. Leuprolida acetato no es activo cuando es dado por vía oral.
Farmacocinética
Absorción: Las concentraciones medias de Leuprolida en suero después de una inyección inicial se elevaron a 25,3 ng/mL a las 4-8 horas (Cmáx) post-inyección. Después del aumento inicial posterior a cada inyección, las concentraciones en suero continuaron relativamente constantes (0.28 - 1.67 ng/mL) no hubo evidencia de acumulación significativa durante el dosaje repetido. Después de la primera dosis de Leuprolida 7,5 mg las concentraciones medias de testosterona en suero aumentaron en forma transitoria; después se redujeron por debajo del umbral de castración (≤ 50 mg/dL) en el plazo de tres semanas. El tratamiento mensual continuo mantuvo la supresión de testosterona a nivel de castración durante todo el estudio. No hubo concentraciones de testosterona por encima del umbral de castración ( > 50 mg/dL) durante el estudio una vez lograda la supresión. Distribución: El volumen de distribución medio de estado constante de Leuprolida después de la administración intravenosa de bolo a voluntarios sanos de sexo masculino fue de 27 L. La combinación in vitro con proteínas plasmáticas humanas osciló desde 43% a 49%. Metabolismo: En voluntarios sanos de sexo masculino, un bolo de 1 mg de Leuprolida en administración iv. reveló que la excreción sistémica media fue de 8.34 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas basado en un modelo de dos compartimientos. Excreción: No se realizó ningún estudio de excreción de Leuprolida (una vez al mes 7,5 mg). Poblaciones especiales: Geriatría: La mayoría (70%) de los 128 pacientes estudiados en estos ensayos clínicos fueron mayores a 70 años. Pediatría: No se ha establecido la seguridad y efectividad de ELIGARD 7,5 mg, una vez al mes en pacientes pediátricos. Raza: En los pacientes estudiados (26 blancos, 2 hispánicos) las concentraciones medias de Leuprolida en suero fueron similares. Insuficiencia renal y hepática: No se ha determinado la farmacocinética de Leuprolida 7,5 mg en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Interacciones droga-droga: No se han realizado estudios de interacción farmacocinética con Leuprolida 7,5 mg.
Indicaciones
Leuprolida acetato inyectable liofilizado 7,5 mg está indicado para el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado. Leuprolida acetato 7,5 mg está indicado en el tratamiento de niños con pubertad precoz central. Los pacientes serán seleccionados utilizando los siguientes criterios: Diagnóstico clínico de pubertad precoz central (idiopática o neurogénica) con comienzo de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en mujeres y de los 9 años en varones. El diagnóstico clínico será confirmado antes de la iniciación del tratamiento: Confirmación del diagnóstico mediante una respuesta puberal al test de estimulación GnRH. Debe conocerse la sensibilidad y metodología de este ensayo. Edad ósea, un año mayor de la edad cronológica. La evaluación basal también incluirá: Medición de peso y altura. Niveles de esteroides sexuales. Niveles de esteroides adrenales para excluir la hiperplasia suprarrenal congénita. Nivel de gonadotrofina coriónica beta humana para descartar un tumor secretante de gonadotrofina coriónica. Ecografía pélvica / adrenal, y testicular para descartar un tumor secretante de esteroides. Tomografía computada de cabeza para descartar un tumor intracraneal.
Dosificación
Una vez mezclado leuprolida acetato 7,5 mg debe ser descartado si no es usado en el plazo de 30 minutos. Al igual que con otras drogas administradas por inyección subcutánea, el sitio de inyección debe variar periódicamente. Pubertad Precoz: La dosis de Leuprolida acetato debe ser individualizada para cada caso. La dosis debe estar basada en un índice de mg/Kg de peso corporal. Los niños más pequeños requieren dosis más altas sobre un índice mg/Kg. Para cada forma de dosificación, después de 1-2 meses del tratamiento inicial o del cambio de dosis, el niño debe ser monitoreado con un test de estimulación de GnRH, esteroides sexuales y una estadificación de Tanner para confirmar la respuesta. La medición de la edad ósea será monitoreada cada 6 a 12 meses. La dosis será titulada en forma creciente hasta que no se note progresión de la condición clínica o mediante parámetros de laboratorio. La primera dosis que logre una adecuada supresión probablemente puede ser mantenida durante la duración del tratamiento en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, no hay suficientes datos para guiar el ajuste de la dosificación dado que los pacientes aumentan de peso después de la terapéutica inicial a edades muy tempranas y a dosis bajas. Se recomienda que una adecuada "down regulation" sea verificada en aquellos pacientes que aumentaron de peso significativamente durante el tratamiento. Como con otras drogas inyectables se deberá variar periódicamente el sitio de inyección. La discontinuación de Leuprolida acetato deberá ser considerada antes de los 11 años para las mujeres y de 12 años para los varones. La dosis inicial recomendada es 0,3 mg/Kg/ 4 semanas (mínimo 7,5 mg) administrados como una sola inyección subcutánea. La dosis inicial será dictaminada por el peso del paciente.

Cáncer de Próstata: La dosis recomendada es de una inyección por mes. La inyección contiene 7,5 mg de Acetato de Leuprolida incorporado en una formulación de polímero. Es administrado por vía subcutánea y proporciona liberación continua de Leuprolida durante un mes.
Contraindicaciones
1. Leuprolida acetato 7,5 mg está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a GnRH, los análogos agonistas de GnRH o cualquiera de los componentes de leuprolida acetato. Han sido informadas las reacciones anafilácticas con GnRH sintético o análogos agonistas de GnRN. 2. Contraindicado en mujeres embarazadas. El Acetato de Leuprolida puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Se observaron anormalidades fetales mayores en conejos pero no en ratas después de la administración de Acetato de Leuprolida durante la gestación. Hubo una mortalidad fetal aumentada y pesos fetales menores en ratas y conejos. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencias esperadas de las alteraciones de los niveles hormonales aportados por esta droga. Existe la posibilidad de que puedan producirse abortos espontáneos.
Reacciones adversas
La seguridad de ELIGARD es evaluada en ocho hombres quirúrgicamente castrados y ciento veinte pacientes con cáncer prostático avanzado en dos ensayos clínicos. ELIGARD 7,5 mg como otros análogos LH-RH produjeron un incremento transitorio de las concentraciones séricas de testosterona durante las primeras dos semanas de tratamiento. Por lo tanto, las potenciales exacerbaciones de signos y síntomas de la enfermedad durante las primeras semanas de tratamiento son de preocupación en pacientes con metástasis vertebrales y/o obstrucción urinaria y/o hematuria. Si estas condiciones se agravan puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver Advertencias y Precauciones). En el ensayo sobre eficacia clínica arriba descripto, el incremento transitorio en las concentraciones de testosterona sérica no estaba asociado con una exacerbación de los síntomas de la enfermedad. Los hechos locales adversos informados después de la inyección de Leuprolida 7,5 mg fueron típicos de aquellos frecuentemente asociados con productos similares inyectados subcutáneamente. En total se administraron 716 inyecciones de Leuprolida 7,5 mg y se informó sobre sensación uriente transitoria después de 248 (34,6 %) siendo informados la mayoría de estos hechos (84%) como leves; se reportó dolor en el 4,3% de los pacientes con la inyección (18.3% de los pacientes) y que fue de naturaleza leve y de duración mediana. El eritema fue reportado en 2,6% de inyecciones (12,5% de los pacientes) como leve. Estos eventos fueron reportados como medianos y resueltos unos dos días después de la inyección.Prurito, induración, y ulceraciones fueron demostrados en el 1,4%,0,4%, y el 0,1% de las inyecciones estudiadas respectivamente. Estos efectos adversos localizados no fueron recurrentes a lo largo del tiempo. Ningún paciente discontinuó la terapia debido a un efecto adverso en el sitio de la inyección. Los siguientes efectos adversos sistémicos posible o probablemente relacionados con hechos adversos ocurrieron durante un ensayo clínico de hasta 6 meses de tratamiento, y fueron informados en ≥ 2 % de los pacientes.




Además los siguientes hechos adversos sistémicos, posible o probablemente relacionados fueron informados por < 2% de los pacientes que usaron leuprolida acetato 7,5 mg, en estudios. General: Sudoración, insomnio, síncope. Gastrointestinal: Flatulencia, constipación. Hematológica: Disminución del recuento celular de hematíes, hematócrito y hemoglobina. Metabólico: Aumento ponderal. Músculo-esquelético: Temblor, dolor dorsal, dolor articular. Nervioso: Trastornos del olfato y del gusto, depresión, vértigo. Piel: Alopecía. Urogenital: Dolor testicular, impotencia*, libido disminuida*, ginecomastia, sensibilidad de las mamas. Cambios de la densidad ósea: Se ha informado sobre densidad ósea reducida en la literatura médica en hombres sometidos a orquiectomía o los que habían sido tratados con un análogo agonista de LH-RH. Se puede anticipar que los períodos prolongados de castración médica en hombres tendrán efectos sobre la densidad ósea.
Precauciones
Generales: Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario deben ser observados cuidadosamente durante las primeras pocas semanas de terapia (ver Advertencias). Pruebas de Laboratorio: La respuesta a leuprolida acetato 7,5 mg puede ser controlada periódicamente mediante la medición de las concentraciones séricas de testosterona y antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes los niveles de testosterona aumentaron por encima de la línea base durante la primera semana, declinando después a niveles de línea base o por debajo al final en la segunda semana. Los niveles de castración fueron alcanzados por lo general en el plazo de dos a cuatro semanas y una vez alcanzados fueron mantenidos durante toda la duración del tratamiento. En ninguno de los pacientes se produjeron incrementos por encima del nivel de castración. Los resultados de las determinaciones de testosterona dependen de la metodología de valoración. Es aconsejable tener conciencia del tipo y la precisión de la metodología de valoración para tomar decisiones clínicas y terapéuticas apropiadas. Pacientes pediátricos: La respuesta al Acetato de leuprolida deberá controlarse 1-2 meses después del comienzo del tratamiento con un test de estimulación de GnRH y niveles de esteroides sexuales. La medición de la edad ósea para evaluar el progreso debe ser realizada cada 6-12 meses. Si la dosis es inadecuada los esteroides sexuales pueden aumentarse o exceder los niveles prepuberales. Una vez que las dosis terapéutica ha sido establecida, los niveles de esteroides sexuales y de gonadotrofinas declinarán a niveles prepuberales. Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico. La pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible luego de suspender el Acetato de leuprolida. Interacciones de la droga: Ver Farmacocinética. Interacciones de droga / Test de laboratorio: La terapia con leuprolida acetato resulta en supresión del sistema pituitario-gonadal. Los resultados de las pruebas diagnósticas de las gonadotrofinas y de la función gonadal conducidas durante y después de la terapia de leuprolida pueden estar afectadas. Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones en la fertilidad: Dos años de estudio sobre carcinogenicidad fueron realizados en ratas y ratones. En ratas un incremento relacionado con la dosis de la hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos fueron vistos a los 24 meses cuando la droga fue administrada por vía subcutánea con altas dosis diarias (0.6 a 4 mg/kg). Hubo un incremento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de islotes pancreáticos en hembras y adenomas celulares intersticiales testiculares en machos (máxima incidencia en el grupo de dosis baja). En ratones no se observaron tumores o anormalidades de la pituitaria inducidos con dosis tan altas como 60 mg/kg durante 2 años. Los pacientes han sido tratados con Acetato de Leuprolida durante hasta 3 años con dosis tan altas como 10 mg /día y durante 2 años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades demostrables de la pituitaria. Mutagenicidad: Se han realizado estudios de mutagenicidad con Acetato de Leuprolida usando sistemas citogénicos y sistemas de mamíferos y con ELIGARD en un mes en sistemas bacterianos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico. Embarazo, efectos teratogénicos: Embarazo categoría X (ver Contraindicaciones). Uso pediátrico: Leuprolida 7,5 mg está contraindicada en pacientes pediátricos y no fue estudiada en niños (ver Contraindicaciones).
Advertencias
Leuprolida acetato 7,5 mg como otros agonistas LH-RH puede producir un incremento transitorio de las concentraciones de testosterona durante la primera semana de tratamiento. Los pacientes pueden experimentar empeoramiento sintomático o comienzo de nuevos síntomas, incluyendo dolor óseo, neuropatía, hematuria u obstrucción ureteral o de la vejiga (ver Precauciones). Casos de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que puede contribuir a parálisis con complicaciones fatales o sin ellas, han sido informados con agonistas LH-RH. Si se desarrolla compresión de la médula espinal o insuficiencia renal, se debe instituir el tratamiento estándar de estas complicaciones. El incumplimiento del régimen de la droga o una dosificación inadecuada para un paciente pediátrico puede provocar un control inadecuado del proceso puberal. Las consecuencias incluyen el retorno de signos puberales, tales como: menstruación, desarrollo mamario y crecimiento testicular. Las consecuencias a largo plazo del control inadecuado de la secreción de esteroides gonadales son desconocidas, pero pueden incluir un compromiso posterior de la estatura a edad adulta.
Conservación
En su envase original de 2° a 8° C. Proteger de la luz.
Sobredosificación
En ensayos clínicos usando a diario leuprolida acetato subcutáneo en pacientes con cáncer de próstata, dosis tan altas como 20 mg/día durante hasta 2 años, no produjeron efectos adversos que difieran de los observados con la dosis de 1 mg/día. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez Teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas Teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Leuprolida acetato 7,5 se presenta en un juego de implementos, de un solo uso. El juego consiste en un sistema para mezclado de 2 jeringas, una aguja de media pulgada, calibre 20, un sobre de silicona con material desecante para el control de la humedad, un folleto en el envase para la preparación y los procedimientos de administración. Cada jeringa es envasada en forma individual. Una contiene el Sistema ATRIGEL® y la otra contiene leuprolida acetato. Cuando han sido reconstituidas. Leuprolida acetato 7,5 mg es administrado como una sola dosis.
Revisión
Febrero 2008.

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