Prospecto DULERA®

Composición
DULERA Aerosol de Dosis medida, 100/5 mcg: Furoato de Mometasona, Ph. Eur., Anhidro micronizado (Grado inhalación) 1.7387 mg/g. Fumarato de Formoterol, Ph. Eur. 0.0869 mg/g. Etanol, Ph. Eur. 18.0000 mg/g. Ácido oleico, Ph. Eur. 0.0500 mg/g. HFA 227 980.1243 mg/g. Para hacer 1000.0 mg. DULERA Aerosol de Dosis medida, 200/5 mcg: Furoato de Mometasona, Ph. Eur., Anhidro micronizado (Grado inhalación) 3.4775 mg/g. Fumarato de Formoterol, Ph. Eur 0.0869 mg/g. Etanol, Ph. Eur. 18.0000 mg/g. Ácido oleico, Ph. Eur. 0.0500 mg/g. HFA 227 978.3856 mg/g. Para hacer 1000.0 mg.
Farmacología
DULERA contiene furoato de mometasona y fumarato de formoterol; por lo tanto, los mecanismos de acción de los componentes individuales que se describen a continuación serán también aplicables a DULERA. Furoato de mometasona: El furoato de mometasona es un glucocorticoide tópico con propiedades antiinflamatorias locales. Los glucocorticoides como el furoato de mometasona ejercen su efecto antiinflamatorio a través de los receptores de glucocorticoides (RG). Al unirse al glucocorticoide, el heterocomplejo de receptores de glucocorticoides se disocia, y se produce la translocación del receptor de glucocorticoides activado por el ligando del citoplasma al núcleo. El receptor de glucocorticoides activado puede entonces producir la regulación positiva de la transcripción de los genes antiinflamatorios uniéndose a secuencias específicas del ADN denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides. Sin embargo, es más probable que la principal actividad de los glucocorticoides sea su capacidad de inhibir la transcripción de genes, suprimiendo la inflamación. En este caso, el receptor de glucocorticoides activado interactúa con los factores de transcripción apolipoproteína 1 (AP1) o con el factor nuclear kappa B (NF-kB), reprimiendo la expresión de los genes. Además, se ha demostrado que los glucocorticoides activan la expresión del inhibidor de NF-kB. Fumarato de formoterol: El formoterol es un potente estimulante beta2-adrenérgico selectivo. Ejerce un efecto broncodilatador en pacientes con obstrucción respiratoria reversible de 12 horas de duración. El formoterol inhibe la liberación de histamina y leucotrienos del pulmón humano sensibilizado pasivamente. En algunos experimentos con animales, se han observado algunas propiedades antiinflamatorias, tales como la inhibición de edema y de la acumulación de células inflamatorias.
Farmacodinamia
Furoato de mometasona: La afinidad por la unión a los receptores de glucocorticoides corresponde a la actividad funcional. El furoato de mometasona posee una muy alta afinidad por la unión a los receptores de glucocorticoides humanos, lo cual genera su alto potencial inhibitorio sobre las células, reduciendo la síntesis y liberación de mediadores proinflamatorios y citoquinas. El furoato de mometasona inhibe de manera significativa la liberación de leucotrienos en los leucocitos de pacientes alérgicos. En el cultivo celular, el furoato de mometasona demostró un elevado potencial de inhibición de la síntesis y liberación de IL-1, IL-5, IL-6 y TNFa. Es también un potente inhibidor de la producción de las citoquinas TH2, IL-4 e IL-5 de las células T CD4+ en seres humanos. En los leucocitos mixtos de pacientes atópicos, el furoato de mometasona resultó más potente en la inhibición de la producción de leucotrienos que el dipropionato de beclometasona. En los modelos preclínicos, el furoato de mometasona ha demostrado reducir la acumulación de células inflamatorias, incluyendo los eosinófilos, que se infiltran en las vías aéreas superiores e inferiores, y mejorar la función pulmonar luego de la provocación con alergenos. Asimismo, el furoato de mometasona redujo el número de linfocitos y los niveles de ARN mensajero para las citoquinas proalérgicas IL-4 y IL-5. Fumarato de formoterol: Los estudios in vitro en las tráqueas de cobayos indicaron que el formoterol racémico y sus enantiómeros (R,R) y (S,S) son agonistas extremadamente selectivos de los receptores adrenérgicos ß2. El enantiómero (S,S) fue de 800 a 1.000 veces menos potente que el enantiómero (R,R) y no afectó a la actividad de este último en el músculo liso de la tráquea. Se carece de un fundamento farmacológico para optar por el uso de uno de los dos enantiómeros en lugar de la mezcla racémica. Seguridad Clínica: Asma: En pacientes asmáticos a partir de los 12 años de edad, no hubo evidencia de hipopotasemia o hiperglucemia significativa en respuesta al tratamiento con formoterol luego de la administración de 10 mg a 40 mg de fumarato de formoterol provenientes del DULERA. No se observaron cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en la tensión arterial durante los estudios con DULERA y los efectos fueron comparables a los de sus componentes individuales. Ningún paciente registró un QTcB (QT corregido por la fórmula de Bazett) ≥ 500 msec durante el tratamiento. No se observó ninguna otra anomalía o cambios clínicamente significativos en los datos electrocardiográficos. Los efectos del furoato de mometasona inhalatorio proveniente del DULERA sobre la función suprarrenal fueron evaluados en dos estudios clínicos llevados a cabo en pacientes con asma. La función HPA fue evaluada mediante la determinación del área bajo la curva (AUC) de la concentración de cortisol plasmático durante 24 horas. Con el uso de DULERA, se observaron disminuciones en los niveles del cortisol plasmático relacionadas con la dosis, pero estos efectos no fueron considerados clínicamente significativos. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC): En 2 estudios clínicos en pacientes con EPOC, no se observaron cambios clínicamente importantes en la frecuencia del pulso, la presión sanguínea, potasio, glucosa, área bajo la curva (AUC) de la concentración de cortisol plasmático durante 24 horas y ECGs en los pacientes que recibieron dos inhalaciones dos veces al día de DULERA 100/5 y DULERA 200/5. Ningún paciente presentó una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) clínicamente significativa.
Farmacocinética
En un estudio cruzado con la administración de dosis únicas no se registraron evidencias de interacción farmacocinética entre el furoato de mometasona y el formoterol administrado como DULERA. Absorción y Biodisponibilidad: Furoato de mometasona: Con posterioridad a la inhalación de dosis únicas y dosis múltiples de DULERA, el furoato de mometasona (200 a 800 mg) se absorbió rápidamente, observándose una fase de absorción prolongada. La mediana del tiempo requerido para alcanzar la concentración plasmática máxima (tmax) osciló entre 0,50 y 4 horas. La exposición al furoato de mometasona aumentó en relación directa con el incremento de las dosis administradas por inhalación. El furoato de mometasona absorbido es depurado rápidamente del plasma, a una velocidad de aproximadamente 12,5 ml/min./kg, independientemente de la dosis suministrada. La vida media efectiva del furoato de mometasona, con posterioridad a la inhalación de DULERA, fue de 25 horas. Considerando la exposición en estado estable a la administración de furoato de mometasona DULERA por inhalación y a la administración de dosis únicas por vía intravenosa, observada en diversos estudios clínicos, la estimación de la biodisponibilidad absoluta fue de aproximadamente el 14% en pacientes sanos y osciló entre el 5% y el 7% en pacientes asmáticos y con EPOC. Fumarato de formoterol: Con posterioridad a la administración de DULERA, el formoterol se absorbió rápidamente, registrándose un tmax mediano de 0,17 - 1,97 horas. Con la administración de DULERA, en dosis que oscilaban entre los 10 y los 40 mg de formoterol, la exposición al formoterol fue proporcional a la dosis. La vida media plasmática del formoterol se estableció en 9,1 horas. Distribución: Furoato de mometasona: Luego de la administración en bolo intravenoso, la media del volumen de distribución en estado estable es de 152 L. La unión in vitro del furoato de mometasona a proteínas fue elevada - del 98% al 99% - en un rango de concentración de 5 a 500 ng/ml. Fumarato de formoterol: La unión a las proteínas plasmáticas del formoterol fue del 61% al 64% y, en seres humanos, la unión a la albúmina fue del 34%. Metabolismo: Furoato de mometasona: El furoato de mometasona se metabolizó ampliamente en todas las especies investigadas. No se han identificado metabolitos principales. La fracción de la dosis inhalada de furoato de mometasona que se ingiere y absorbe a través del tracto gastrointestinal se metaboliza ampliamente, transformándose en múltiples metabolitos. En los seres humanos, el furoato de mometasona es depurado mediante la acción de los microsomas hepáticos, convirtiéndose en gran cantidad de metabolitos, incluido el furoato de 6-beta hidroxi-mometasona, formado por el sistema enzimático 3A4 del sistema del citocromo P450. Fumarato de formoterol: El formoterol se elimina primariamente a través del metabolismo y la principal vía de biotransformación es la glucuronidación directa. Otra vía de biotransformación es la O-desmetilación, seguida por la glucuronidación. Son múltiples isoenzimas que catalizan la glucuronidación (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 y 2B15) y la O-desmetilación (CYP2D6, 2C19, 2C9 y 2A6) del formoterol, indicando que la droga posee un bajo potencial de interacciones medicamentosas mediante la inhibición de una isoenzima específica implicada en el metabolismo del formoterol. Con la administración de concentraciones terapéuticas, el formoterol no inhibe las isoenzimas del citocromo P450. Eliminación: Furoato de mometasona: Una dosis inhalatoria radiomarcada es eliminada principalmente en las heces (74%) y, en menor medida, en la orina (8%). Fumarato de formoterol: Con posterioridad a la administración oral de 80 mg de fumarato de formoterol radiomarcado a 2 sujetos sanos, entre el 59% y el 62% de la radioactividad fue eliminada a través de la orina y del 32% al 34% a través de las heces, durante un período de 104 horas. En un estudio de inhalación oral con DULERA, la eliminación renal de formoterol a partir de la sangre fue de 217 ml/min. Con la administración de dosis inhalatorias únicas de formoterol de 10 mg a 40 mg de DULERA, 6,2% - 6,8% de la dosis de formoterol fue excretado sin alterar en la orina.
Indicaciones
Asma: DULERA está indicado para el tratamiento del asma en pacientes de 12 años y mayores. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC): DULERA está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con EPOC severa (VEF1 menor de 50%) o exacerbaciones repetidas con síntomas significativos a pesar de la terapia regular con broncodilatadores de acción prolongada. Los agonistas beta2 adrenérgicos de acción prolongada como formoterol, uno de los ingredientes activos que se hallan en DULERA, aumentan el riesgo de muerte relacionada con el asma. Los datos de los cuales se dispone provenientes de estudios clínicos controlados sugieren que los LABA incrementan el riesgo de internaciones hospitalarias relacionadas con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes (ver Advertencias). Por lo tanto, al tratar a pacientes con asma se debe utilizar DULERA únicamente en pacientes no controlados adecuadamente con una medicación a largo plazo para el control del asma, como los corticosteroides inhalados, o en quienes la severidad de la enfermedad justifique claramente el inicio de un tratamiento con corticosteroides inhalados y un LABA. Una vez logrado y mantenido el control del asma, evalúe al paciente a intervalos regulares y reduzca el tratamiento (por ejemplo, suspenda definitivamente DULERA), de ser posible sin perder el control del asma, y mantenga al paciente en tratamiento con una medicación de control del asma a largo plazo, como los corticosteroides inhalados. No utilice DULERA para pacientes cuya asma se encuentra adecuadamente controlada bajo tratamiento con corticosteroides inhalados a dosis medianas a bajas. Limitación de uso importante: DULERA NO está indicado para el alivio de los broncoespasmos agudos.
Dosificación
Generalidades 0,44 seg). Véase Interacciones Medicamentosas. Hipopotasemia e Hiperglucemia: Como resultado de la terapia con agonistas b2 se puede producir hipopotasemia potencialmente grave. La hipopotasemia puede aumentar la propensión a las arritmias cardíacas. Se recomienda prestar especial atención en el caso de pacientes asmáticos graves, ya que la hipopotasemia puede ser potenciada por la hipoxia y el tratamiento concomitante (véase Interacciones Medicamentosas). En tales situaciones, se recomienda controlar los niveles séricos de potasio. Debido al efecto hiperglucemiante de los estimulantes de los receptores beta2, incluyendo el formoterol, en los pacientes diabéticos se recomienda realizar controles adicionales de glucosa en sangre. Neumonía y otras infecciones respiratorias bajas: Los médicos deben permanecer alertas ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC debido a que las características clínicas de la neumonía y las exacerbaciones con frecuencia se superponen. En los pacientes con EPOC se han reportado, después de la administración de corticoides inhalatorios, infecciones del tracto respiratorio incluyendo neumonía. Interacciones Medicamentosas. En los estudios clínicos, la administración concurrente de DULERA y otras drogas, tales como los agonistas b2 de acción breve y los corticoides intranasales, no han generado una mayor incidencia de reacciones adversas a las drogas. No se han llevado a cabo estudios formales de interacción farmacológica con DULERA. Se estima que las interacciones farmacológicas de la combinación reflejarán las interacciones de cada uno de los componentes individuales. Agentes Adrenérgicos: La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos puede potenciar los efectos indeseables del formoterol. Derivados de las Xantinas y Diuréticos: El tratamiento concomitante con derivados de las xantinas o con diuréticos no ahorradores de potasio puede potenciar la posible hipopotasemia de los agonistas b2 (véase Advertencias). Inhibidores de los receptores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos y drogas que prolongan el intervalo QTc: El formoterol, al igual que otros b2-agonistas debe ser administrado con precaución en pacientes tratados con drogas como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, terfenadina, astemizol, inhibidores de la monoaminooxidasa y antidepresivos tricíclicos o cualquier otro fármaco que prolongue el intervalo QTc, ya que la acción de los agonistas adrenérgicos sobre el sistema cardiovascular puede verse potenciada por estos agentes. Las drogas que prolongan el intervalo QTc presentan un mayor riesgo de provocar arritmia ventricular (véase Advertencias). Antagonistas de los Receptores Beta-Adrenérgicos: Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto del formoterol. Por lo tanto, el formoterol no deberá ser coadministrado con bloqueantes beta-adrenérgicos (incluyendo las gotas oftálmicas) con excepción de aquellos casos en que existan razones imperiosas para su uso. Inhibidores del Citocromo P450 3A4: La vía principal del metabolismo de corticosteroides, incluido el furoato de mometasona, un componente de DULERA, es a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP) (CYP3A4). Después de la administración oral de ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, aumentó la concentración plasmática media de furoato de mometasona inhalado por vía oral. La administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 puede inhibir el metabolismo del furoato de mometasona y aumentar la exposición sistémica a este fármaco. Se debe proceder con precaución cuando se considere la administración concomitante de DULERA con ketoconazol y otros inhibidores potentes de CYP3A4 conocidos (por ejemplo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina). Embarazo: Aún no se cuenta con estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de DULERA en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con furoato de mometasona, al igual que otros glucocorticoides, han demostrado toxicidad reproductiva. Sin embargo, se desconoce el riesgo potencial para el ser humano. DULERA no deberá ser utilizado durante el embarazo, salvo en aquellos casos en que el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el feto. Los niños nacidos de madres que han recibido corticoides durante el embarazo deben ser controlados cuidadosamente a fin de detectar signos de hipoadrenalismo. Al igual que otros estimulantes beta-adrenérgicos, el formoterol puede inhibir el trabajo de parto debido a su efecto miorrelajante sobre el músculo liso uterino. Lactancia: No existen datos provenientes de estudios controlados en seres humanos sobre el uso de DULERA en las madres durante en período de lactancia. El formoterol fue detectado en la leche de ratas lactantes y otros corticoides son excretados en la leche humana. En base a los datos correspondientes a los componentes individuales, la decisión de continuar o discontinuar la terapia con DULERA se deberá adoptar evaluando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio esperado de la terapia con DULERA para la mujer. Uso Pediátrico: La seguridad y eficacia de DULERA se han establecido en pacientes de 12 años de edad y mayores en 3 ensayos clínicos de hasta 52 semanas de duración. En los 3 ensayos clínicos, 101 pacientes de 12 a 17 años de edad fueron tratados con DULERA. Los pacientes de este grupo de edad han demostrado resultados de eficacia similares a los observados en pacientes de 18 años de edad y mayores. No hubo diferencias evidentes en el tipo o frecuencia de las reacciones adversas notificadas en este grupo de edad en comparación con los pacientes de 18 años de edad y mayores. Eficacia y resultados de seguridad similares fueron observados en otros 22 pacientes de 12 a 17 años de edad que fueron tratados con DULERA en otro ensayo clínico. La seguridad y eficacia de DULERA no se han establecido en niños menores de 12 años de edad. Los estudios clínicos controlados han mostrado que los corticosteroides inhalados puede causar una reducción en la velocidad de crecimiento en pacientes pediátricos. En estos estudios, la reducción media de la velocidad de crecimiento fue de aproximadamente 1 cm por año (intervalo de 0,3 a 1,8 por año) y parece depender de la dosis y la duración de la exposición. Este efecto se observó en ausencia de evidencia de laboratorio de hipotálamo- pituitaryadrenal supresión del eje (HPA), lo que sugiere que la velocidad de crecimiento es un indicador más sensible de la exposición sistémica de corticosteroides en los pacientes pediátricos que algunas pruebas de uso general de la función del eje HPA. Los efectos a largo plazo de esta reducción en la velocidad del crecimiento asociado a corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo el impacto sobre la estatura adulta final, son desconocidos. El potencial para "ponerse al día" el crecimiento después de la interrupción del tratamiento con corticosteroides inhalados por vía oral no se ha estudiado adecuadamente. El crecimiento de los niños, niñas y adolescentes que reciben corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo DULERA, deberán ser vigilados rutinariamente (por ejemplo, a través de de un estadiometro). Si un niño o adolescente en cualquier corticosteroide parece tener la supresión del crecimiento, la posibilidad de que él / ella es especialmente sensible a este efecto debe ser considerado. Los efectos potenciales de crecimiento de un tratamiento prolongado deben ser sopesados contra los beneficios clínicos obtenidos y los riesgos asociados con las terapias alternativas. Para minimizar los efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados por vía oral, incluyendo DULERA, cada paciente debe ajustarse a su / dosis mínima eficaz (ver Dosificación). Uso geriátrico: Un total de 77 pacientes de 65 años de edad y mayores (11 de los cuales tenían 75 años y más) con asma han sido tratados con DULERA en 3 ensayos clínicos de hasta 52 semanas de duración. Eficacia y resultados de seguridad similares se observaron en otras 28 pacientes de 65 años de edad y mayores que fueron tratados con DULERA en otro ensayo clínico. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, pero no puede ser descartada una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Al igual que con otros productos que contienen beta2 agonistas, se debe tener especial precaución al tratar con DULERA pacientes geriátricos con enfermedad cardiovascular concomitante que podría verse afectada por los agonistas beta2. Sobre la base de los datos disponibles para DULERA o de sus componentes activos, sin ajuste de la dosis de DULERA en pacientes geriátricos se justifica. Un total de 275 pacientes de 65 años de edad o mayores (49 de los cuales tenían 75 años de edad o más) con EPOC fueron tratados con DULERA en 2 estudios clínicos. Se incluyeron pacientes durante 6 meses para una evaluación de la eficacia y una porción de ellos continuaron por otros 6 meses para evaluaciones de seguridad adicionales. No se observaron diferencias globales en la seguridad y efectividad entre estos pacientes y sujetos más jóvenes, pero no es posible descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos de mayor edad.
Conservación
Conservar a temperatura ambiente controlada entre 20 y 25°C. Se permiten desvíos transitorios a 15 - 30°C. Para mejores resultados, el tubo de aerosol debería estar a temperatura ambiente antes del uso. Agitar bien antes de utilizar. Evitar atomizar en los ojos. El contenido se halla bajo presión. No perfore el envase. No utilice el envase ni lo conserve cerca de fuentes de calor o de llamas abiertas. La exposición a temperaturas superiores a 49°C puede provocar el estallido del envase. No arroje nunca el envase en el fuego o en un incinerador.
Sobredosificación
DULERA contiene furoato de mometasona y fumarato de formoterol; por lo tanto, los riesgos asociados a la sobredosis de los componentes individuales que se describen a continuación serán también aplicables a DULERA. Síntomas: Furoato de mometasona: La inhalación o la administración oral de dosis excesivas de corticoides puede producir la supresión de la función del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA). Fumarato de formoterol: La sobredosis de fumarato de formoterol puede producir los efectos típicos de los estimulantes beta-adrenérgicos, tales como náuseas, vómitos, cefalea, temblores, somnolencia, palpitaciones, taquicardia, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipopotasemia e hiperglucemia. Tratamiento: Se recomienda instituir el tratamiento de soporte y sintomático. En los casos graves, los pacientes deberán ser internados. Se podrá considerar el uso de beta-bloqueantes cardioselectivos, pero solamente bajo la supervisión de un médico y con extremo cuidado, ya que el uso de bloqueantes beta-adrenérgicos puede provocar broncospasmo. Se deberá incluir el monitoreo de la función suprarrenal como parte del tratamiento. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.
Información al paciente
En caso de agravamiento de su enfermedad consulte inmediatamente a su médico.
Presentación
DULERA 100/5 mcg y DULERA 200/5 mcg se presenta en envases conteniendo 1 y 10 aerosoles para inhalación oral.
Revisión
Disposición N° 6990 de 14 de noviembre de 2013.

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