Prospecto DRALITEM®

Composición
Cada cápsula de 20 mg, contiene: Temozolomida 20,000 mg. Excipientes: Manitol SD 200; Almidón glicolato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Ácido tartárico; Ácido esteárico; c.s. Cada cápsula de 100 mg, contiene: Temozolomida 100,000 mg. Excipientes: Manitol SD 200; Almidón glicolato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Ácido tartárico; Ácido esteárico; c.s. Cada cápsula de 140 mg, contiene: Temozolomida 140,000 mg. Excipientes: Manitol SD 200; Almidón glicolato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Ácido tartárico; Ácido esteárico; c.s. Cada cápsula de 180 mg, contiene: Temozolomida 180,000 mg. Excipientes: Manitol SD 200; Almidón glicolato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Ácido tartárico; Ácido esteárico; c.s. Cada cápsula de 250 mg, contiene: Temozolomida 250,000 mg. Excipientes: Manitol SD 200; Almidón glicolato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Ácido tartárico; Ácido esteárico; c.s.
Farmacología
Mecanismo de acción: La temozolomida no actúa directamente sino que a través de una rápida conversión no enzimática y a un pH fisiológico del compuesto reactivo MTIC. La citotoxicidad del MTIC es permanentemente debida a una alquilación de DNA. Esta alquilación ocurre principalmente en las posiciones O6 y N7 de guanina. La eficacia antitumoral de la temozolomida fue comprobada en animales de experimentación. En tumores murinos, temozolomida (40 a 100 mg/kg/día) prolongó significativamente la vida de roedores con leucemia o linfoma por más del 50%. También demostró una actividad antitumoral contra tumores sólidos en murinos, incluyendo sarcoma, plasmacitoma, melanoma y en carcinoma de pulmón de Lewis.Temozolomida demostró que interfiere con la proteína quinasa C-dependiente de la fosforilación de la molécula de adhesión a la alfa-6-integrina. Este efecto parece reducir la unión dependiente de la integrina fosforilada de las células cancerosas del tejido endotelial, minimizando la ocurrencia de metástasis distantes. En estudios clínicos se ha demostrado la eficacia clínica de pacientes con glioblastoma multiforme, en progresión o recaída después de cirugía y radioterapia, en pacientes con astrocitoma anaplásico y en melanoma metastásico.



Farmacocinética
Absorción: La temozolomida es rápida y completamente absorbida después de la administración oral, la concentración pico en el plasma ocurre en la 1a hora. Las comidas disminuyen el promedio y la extensión de la absorción de la temozolomida. La concentración del pico plasmático y el AUC disminuyen de 32 % y 9 % respectivamente y el Tmáx aumentó 2 veces (de 1,1 a 2,25 horas) cuando la medicación es administrada después de un desayuno con alto contenido en grasas. Metabolismo y Eliminación: Temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico en especies activas, 3-metil-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamida (MTIC) y en el metabolito ácido temozolomida. MTIC se hidroliza aún en 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC). Las enzimas del citocromo P450 sólo juegan un papel menor en el metabolismo de temozolomida y MTIC. Con relación al AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es 2,4% y 23%, respectivamente. Aproximadamente 38% de dosis radiactiva total de temozolomida administrada se recuperó después de 7 días; 37,7% en orina y 0,8% en heces. La mayoría de la recuperación de radiactividad en orina es en forma de temozolomida sin cambios (5,6%), AIC (12%), metabolito de ácido temozolomida (2,3%) y metabolito(s) polar sin identificación (17%). El clearance global de temozolomida es aproximadamente 5,5 L/h/m2. Poblaciones especiales: No hay influencia de la edad entre 19 a 78 años sobre la farmacocinética del producto. Se debe tener precaución cuando temozolomida se administra a pacientes con deterioro renal severo. No se ha estudiado temozolomida en pacientes sometidos a diálisis. Pacientes con Insuficiencia hepática: La farmacocinética de temozolomida en pacientes con deterioro hepático leve a moderado (Child's-Pugh, Clase I - II) fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal. Se debe tener precaución cuando se administre temozolomida a pacientes con deterioro hepático severo. Pacientes pediátricos: No hay experiencias clínicas del uso de temozolomida en niños por debajo de los 3 años de edad. Género: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que las mujeres tienen un clearance aproximadamente 5% menor (ajustado por área de superficie corporal) para temozolomida que los varones. Las mujeres tienen mayor incidencia de neutropenia y trombocitopenia Grado 4 en el primer ciclo de terapia que los varones. Raza: No se ha estudiado el efecto de la raza sobre la farmacocinética de temozolomida. Uso de Tabaco: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que el clearance oral de temozolomida es similar en fumadores y en no-fumadores. Clearance de creatinina: Los análisis farmacocinéticos de la población indican que el clearance de creatinina no tiene efecto sobre el clearance de temozolomida después de la administración oral. No se ha estudiado la farmacocinética de temozolomida en pacientes con función renal seriamente deteriorada (CLcr < 36 mL/min/m2).
Indicaciones
Las cápsulas de temozolomida se indican para el tratamiento de pacientes adultos con astrocitoma anaplásico refractario, es decir en pacientes con una primera recaída que han experimentado progresión de la enfermedad con un régimen de dosis que contiene nitrosourea y procarbazina. Las cápsulas de temozolomida se encuentran indicadas para el tratamiento de los pacientes adultos con glioblastoma multiforme recientemente diagnosticado en forma concomitante con radioterapia y luego como tratamiento de mantenimiento.
Dosificación
Pacientes con Glioma de Grado Alto Recientemente Diagnosticado. Fase Concomitante: Temozolomida es administrado en forma oral a 75 mg/m2 diariamente durante 42 días en forma concomitante con radioterapia focal (60 Gy administrada en 30 fracciones) seguida de un mantenimiento de temozolomida durante 6 ciclos. La RT focal incluye el lecho del tumor o el sitio de la resección con un margen de 2-3 cm2. No se recomiendan reducciones de dosis durante la fase concomitante. Sin embargo, las interrupciones de dosis o la discontinuación pueden darse en base a la toxicidad. La dosis de temozolomida debe continuarse durante el período concomitante de 42 días hasta 49 si se cumplen todas las condiciones siguientes: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5 x 109 /L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L, criterio de toxicidad común (CTC) toxicidad no hematológica Grado 1 (excepto por la alopecia, las náuseas y los vómitos). Durante el tratamiento se debe obtener un recuento sanguíneo completo en forma semanal. La dosificación de Temozolomida debe ser interrumpida o discontinuada durante la fase concomitante de acuerdo con el criterio de toxicidad hematológica y no hematológica tal como se nota en la Tabla 1. La profilaxis PCP es necesaria durante la administración concomitante de temozolomida y se debe continuar la radioterapia en pacientes que desarrollan linfocitopenia hasta la recuperación de la misma (CTC grado ≤ 1). Fase de Mantenimiento Ciclo 1: Cuatro semanas luego de haber completado la fase de temozolomida + RT, temozolomida es administrado durante seis ciclos adicionales de tratamiento de 2 mantenimiento. La dosis en el Ciclo 1 (mantenimiento) es de 150 mg/m una vez por día durante 5 días seguido de 23 días sin tratamiento. Ciclos 2-6: 2 Al iniciar el Ciclo 2, la dosis se escala a 200 mg/m2, si la toxicidad no hematológica CTC para el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto por alopecia, náuseas, y vómitos), el Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) es de 1.5 x 109/L, y el recuento de plaquetas es de ≥ 100 x 109/L. La dosis permanece en 200 mg/m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente excepto si se presenta toxicidad. Si la dosis no escaló en el Ciclo 2, no se debe escalar la dosis en ciclos subsiguientes. Reducción de la dosis o discontinuación durante el mantenimiento: Se deben aplicar las reducciones de dosis durante la fase de mantenimiento de acuerdo a las Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento, se debe obtener un recuento completo de sangre el Día 22 (21 días luego de la primera dosis de temozolomida) o dentro de las 48 horas a partir de ese día, y semanalmente hasta que el RAN se encuentre por encima del 1.5 x 109/L (1500/mL) y el recuento de plaqueta excede el 100 x 109/L (100.000/mL). El próximo ciclo de temozolomida no debe comenzarse hasta que el RAN y el recuento de plaquetas excedan estos niveles. Las reducciones de dosis durante el próximo ciclo deben basarse en los recuentos sanguíneos más bajos y la toxicidad no hematológica durante el ciclo previo. Las reducciones de dosis o la discontinuación durante la fase de mantenimiento deben aplicarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3. Pacientes con Astrocitoma Anaplásico Refractario: Para adultos, la dosis inicial es de 150 mg/m2 oral una vez por día durante 5 días consecutivos por ciclo de tratamiento de 28 días. Para los pacientes adultos, si el Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) tanto del nadir como del día de dosificación (Día 29, Día 1 del próximo ciclo) son ≥ 1.5 x 109/L (1500/mL) y el recuento de plaquetas tanto del nadir como del día 29, Día 1 del próximo ciclo es ≥ 100 x 109/L (100.000/mL), la dosis de Temozolomida puede incrementar a 200 mg/m2/día durante 5 días consecutivos por ciclo de tratamiento de 28 días. Durante el tratamiento, se debe obtener un recuento sanguíneo completo el Día 22 (21 días luego de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día, y 9 semanalmente hasta que el RAN se encuentre por encima de 1.5 x 109/L (1500/mL) y el recuento de plaquetas exceda el 100 x 109/L (100.000/mL). El próximo ciclo de Temozolomida no debe iniciarse hasta que el RAN y el recuento de plaquetas excedan estos niveles. Si el RAN cae a < 1.0 x 109/L (1000/mL) o el recuento de plaquetas es de < 50 x 109/L (50000/mL) durante cualquier ciclo, el próximo ciclo debe reducirse en 50 mg/m2, pero no por debajo de los 100 mg/m2, la dosis más baja recomendada (ver Tabla 4).

La terapia con Temozolomida puede continuarse hasta la progresión de la enfermedad. En las pruebas clínicas, el tratamiento pudo continuarse por un máximo de 2 años, pero se desconoce la duración óptima de la terapia. En ensayos clínicos, Temozolomida fue administrado tanto en condiciones de ayuno como de no ayuno. Sin embargo, la absorción es afectada por los alimentos (ver Farmacología) y se recomienda consistencia en la administración con respecto a los alimentos. No existen restricciones dietarias con Temozolomida. Para reducir las náuseas y los vómitos, Temozolomida debe ser administrado con el estómago vacío. Se aconseja su administración a la noche antes de ir a dormir. Se puede administrar terapia antiemética antes y/o luego de la administración de las Cápsulas de Temozolomida. Las Cápsulas de Temozolomida no deben ser abiertas o masticadas. Deben ser ingeridas enteras con un vaso de agua.



Manejo y Disposición: Temozolomida provoca la rápida aparición de tumores malignos en ratas. Las cápsulas no deben ser abiertas. Si las cápsulas son abiertas o dañadas accidentalmente, se deben tomar precauciones rigurosas con el contenido de las cápsulas para evitar la inhalación o el contacto con la piel o las membranas mucosas. Deben considerarse procedimientos para un manejo y una disposición adecuados en relación a las drogas anticancerígenas 1-3. Se han publicado varios lineamientos en relación a esta materia. No existen acuerdos generales respecto a que todos los procedimientos recomendados en los lineamientos sean necesarios o adecuados.
Contraindicaciones
Temozolomida está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbacina (DTIC).Temozolomida está contraindicado para su uso durante el embarazo y en pacientes con mielosupresión severa.
Reacciones adversas
En estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento consistieron en náuseas, vómitos, cefaleas y fatiga. Estas reacciones fueron por lo general de grado 1 ó 2 (0-5 episodios de vómito en 24 horas) y fueron de carácter auto-limitado o se controlaron rápidamente con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de severas náuseas y vómitos fue del 10 % y el 6 %, respectivamente. La mielosupresión (trombocitopenia) fue la reacción adversa dosis limitante. Esta se presenta dentro de los pocos primeros ciclos de terapia y no fue acumulativa. Reacciones adversas notificadas durante ensayos clínicos y después de la comercialización de temozolomida: Infecciones: Raras:Infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes:Trombocitopenia, neutropenia o linfopenia (grado 3-4). Poco frecuentes: Pancitopenia, leucopenia, anemia (grado 3-4). Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes: Anorexia. Frecuentes: Pérdida de peso. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: Cefalea. Frecuentes: Somnolencia, mareo, parestesia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Disnea. Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: Náuseas, vómitos, estreñimiento. Frecuentes: Diarrea, dolor abdominal, dispepsia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: Rash, alopecia, prurito. Muy raros: Urticaria, exantema, eritrodermia, eritema multiforme. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: Fatiga. Frecuentes: Fiebre, astenia, dolor, escalofríos, malestar general, alteraciones en el gusto. Muy raros: Reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, angioedema.
Precauciones
Información para los pacientes: Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y vómitos. Estas son habitualmente auto-limitantes o rápidamente controladas con terapia antiemética estándar. Las cápsulas no deben ser abiertas. Si las cápsulas se abren accidentalmente o se dañan, se deben tomar severas medidas de precaución con el contenido de la cápsula para evitar la inhalación o contacto con la piel o membranas mucosas. La medicación debe mantenerse alejada de niños y mascotas.
Advertencias
El tratamiento con temozolomida puede producir mielosupresión. Antes de iniciar el tratamiento los pacientes deben tener neutrófilos 1,5 x 109/L y plaquetas ≥ 100 x 109/L. El paciente se debe controlar a los 21 días después de la primera dosis y semanalmente hasta que los neutrófilos se encuentren por arriba de 1,5 x 109/L las plaquetas excedan el 100 x 109/L. En estudios clínicos si las plaquetas son < 50 x 109/L o los neutrofilos < 1,0 x 109/L la siguiente dosis se redujo en 50 mg/m2 pero no menos de 100 mg/m2. Los pacientes que no toleran 100 mg/m2 no deben recibir temozolomida. La mielosupresión generalmente ocurre tarde en el ciclo de tratamiento. Los nadires medios ocurrieron a los 26 días para las plaquetas (rango 21 a 40 días) y a los 28 días para los neutrófilos (rango 1 a 44 días). Sólo el 14 % (22/158) de los pacientes que tuvieron nadir de neutrofilos y 20 % (32/158) que tuvieron nadir plaquetario pudo haber demorado el comienzo del siguiente ciclo. Los recuentos de neutrófilos y plaquetas regresaron al nivel normal, en promedio, dentro de los 14 días de recuento de nadir. Embarazo: Temozolomida puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Cinco días consecutivos de administración oral de 75 mg/m2/día en ratas y 150 mg/m2/día en conejos durante el período de organogénesis (3/8 y 3/4 del máximo recomendado para las dosis humanas, respectivamente) provocó numerosas malformaciones de los órganos externos, tejidos blandos, y esqueleto en ambas especies. Las dosis de 150 mg/m2/día en ratas y conejos también provocan embrioletalidad, tal como lo indicaron el aumento de resorciones. No existen estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas. Si esta droga se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma esta droga, la paciente debe ser advertida del peligro potencial para el feto. Las mujeres con potencial de procreación deben estar advertidas de evitar quedar embarazadas durante la terapia con temozolomida.
Interacciones
La administración de ácido valproico disminuye el clearance de temozolomida en aproximadamente 5%. Se desconoce la implicancia clínica de este efecto. Pacientes con Deterioro Hepático o Renal Severo: Se debe tener precaución cuando temozolomida se administra a pacientes con deterioro hepático o renal severo (ver Poblaciones especiales). Poblaciones Especiales: Ancianos: Los estudios clínicos de temozolomida no incluyen suficiente cantidad de sujetos de 65 años o más para determinar si respondieron de diferente manera que los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos más jóvenes y los de más edad. Se debe tener en cuenta precaución cuando se trata a pacientes ancianos. En la población en estudios con astrocitoma anaplásico, los pacientes de 70 años o más tuvieron una mayor incidencia de neutropenia grado 4 y trombocitopenia Grado 4 (2/8; 25%, p=0.31% y 2/10; 20%, p=0,09, respectivamente) en el primer ciclo de terapia que los pacientes por debajo de los 70 años de edad. Test de Laboratorio: Se debe obtener un recuento de sangre completo el Día 22 (21 días después de la primera dosis). Los recuentos sanguíneos deben realizarse semanalmente hasta la recuperación si el Recuento Absoluto de Neutrófilos cae debajo de 1.5 x 109/L y si el recuento de plaquetas cae por debajo de 100 x 109/L. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: No se realizaron estudios estándar sobre carcinogenecidad con temozolomida. Temozolomida fue mutagénico in vitro en bacterias (Test de Ames) y clastogénico en células de mamífero (ensayos sobre linfocitos de sangre periférica en humanos). No se han realizado estudios de la función reproductiva con temozolomida. Embarazo y lactancia: Embarazo Categoría D: (Ver Advertencias): Madres que Amamantan: Se desconoce si la droga se excreta en la leche humana. Dado que muchas drogas se excretan en la leche humana y dado el potencial de reacciones adversas serias en lactantes con temozolomida, las pacientes que reciban este medicamento deben interrumpir la lactancia. Uso Pediátrico: No se ha demostrado la efectividad de temozolomida en niños. (ver Tabla 7).

Conservación
Proteger de la humedad. Conservar a temperatura ambiente entre 15° y 25°C.
Sobredosificación
La toxicidad dosis limitante fue hematológica y se informó con las dosis de 1000 mg/m2 y de 1250 mg/m2. Hasta 1000 mg/m2 se ha tomado como una sola dosis, con el esperado efecto de neutropenia y trombocitopenia como resultado. En caso de sobredosis, es necesario realizar una evaluación hematológica. De ser necesario se deben adoptar medidas de soporte. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez, teléfono: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas, teléfono: (011) 4654-6648/4658-7777.
Presentación
Envases conteniendo 5 cápsulas de 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg y 250 mg, respectivamente. Envases conteniendo 21 cápsulas de 20 mg, 100 mg y 140 mg, respectivamente.
Revisión
Noviembre 2008.

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