DICARPEN® - Farmacología

Acción Farmacológica: El carvedilol es un agente betabloqueante no selectivo con actividad antagonista alfa 1-adrenérgica. Se compone de una mezcla racémica de dos estereoisómeros en la cual el S(-) enantiómero presenta actividad bioqueante de los receptores beta-adrenérgicos y ambos enantiómeros R(+) y S(-) actividad alfa-adrenérgica. El carvedilol reduce la resistencia vascular periférica mediante vasodilatación, generada por bloqueo selectivo de receptores alfa 1, y suprime el sistema renina-angiotensina-aldosterona mediante el bloqueo beta. El carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínsica y, como el propranolol, posee una débil acción estabilizante de membrana. Estudios clínicos han demostrado que el equilibrio entre la vasodilatación y el betabloqueo que proporciona carvedilol produce los siguientes efectos: En pacientes hipertensos, la disminución de la presión arterial no está asociada con un incremento concomitante de la resistencia periférica total, como se observa con beta-bloqueantes puros. La frecuencia cardíaca está ligeramente disminuida. Tanto el flujo sanguíneo renal como la función renal se mantienen. El flujo sanguíneo periférico no se altera significativamente, razón por la cual es raro observar extremidades frías. En pacientes con cardiopatía isquémica, estudios hemodinámicos han demostrado que carvedilol reduce la precarga y la poscarga ventriculares. En pacientes con disfunción ventricular izquierda o con insuficiencia cardíaca congestiva, carvedilol ha demostrado tener efectos beneficiosos sobre la hemodinámica y ha mejorado el tamaño y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. Farmacocinética: Después de una administración oral, carvedilol es rápida y extensamente absorbido, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 25 a 35%. La concentración plasmática es dosis dependiente y se alcanza en promedio luego de una hora de la toma. Cuando se administra con la comida, la velocidad de absorción es más lenta, evidenciándose mediante la demora en alcanzar la Cmáx plasmática sin modificación significativa de la biodisponibilidad. La administración de carvedilol con las comidas minimiza los riesgos de hipotensión ortostática. La vida media de eliminación promedio es de 7 a 10 horas. El carvedilol es fuertemente lipófilo, se une a proteínas plasmáticas en un 98-99% y sufre una extensa distribución tisular. Administrado por vía oral, el carvedilol sufre un extenso metabolismo de primer paso estereoselectivo con niveles plasmáticos de R(+) carvedilol aproximadamente 2 a 3 veces mayor que el S(-) carvedilol y con una vida media de eliminación menor a la del S(-) enantiómero. Menos del 2% de la dosis es excretada sin cambios por la orina. Los metabolitos obtenidos por oxidación aromática son posteriormente conjugados vía glucoronidación o sulfatación y excretados principalmente a través de la bilis con las heces. De la demetilación e hidroxilación del grupo fenólico se producen tres metabolitos con actividad beta-bloqueante. En comparación con el carvedilol, los tres metabolitos activos presentan una débil actividad vasodilatadora, similar farmacocinética y la concentración plasmática es un décimo de la observada para el carvedilol. Las principales enzimas pertenecientes al citocromo P450 responsables de la metabolización hepática de ambos enantiómeros son: CYP3A4, 2C19, 1A2, 2E1 y 2D6. Poblaciones especiales: Ancianos: Los niveles plasmáticos promedio de carvedilol son 50% superiores a los de adultos jóvenes. Insuficiencia cardíaca congestiva: Se observa un aumento del ABC y la Cmáx, mientras que la vida media de eliminación es similar a la observada en individuos sanos. Disfunción hepática: Luego de una dosis única, pacientes con cirrosis hepática exhiben un significativo aumento de la concentración de carvedilol (aproximadamente de 4 a 7 veces) (véase Advertencias). Insuficiencia renal: Aunque el carvedilol es metabolizado por el hígado, en pacientes con falla renal la concentración plasmática aumenta del 40 al 50% y la Cmáx aproximadamente del 12 al 26%, el AUC no se modifica.