DETRUSITOL* - Farmacología

Farmacodinamia: la tolterodina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos. Tanto la contracción de la vejiga urinaria como la salivación se realizan a través de los receptores muscarínicos colinérgicos. Después de la administración por vía oral, la tolterodina se metaboliza en el hígado dando origen a la formación del derivado 5-hidroximetilo, un importante metabolito farmacológicamente activo. El metabolito 5-hidroximetilo, que presenta una actividad antimuscarínica similar a la de la tolterodina, tiene una importancia significativa para el efecto terapéutico. Tanto la tolterodina como el metabolito 5-hidroximetilo poseen una gran especificidad para los receptores muscarínicos ya que ambos poseen una actividad o afinidad mínimas para los receptores de otros neurotransmisores y otros potenciales blancos celulares, como los canales del calcio. La tolterodina posee un pronunciado efecto sobre la función de la vejiga. Se determinaron los efectos sobre los parámetros urodinámicos antes y 1 y 5 horas después de la administración de una dosis única de 6,4mg de tolterodina de liberación inmediata a voluntarios sanos. Los principales efectos de la tolterodina 1 y 5 horas después de la dosis fueron un aumento de la orina residual, lo cual refleja un vaciamiento incompleto de la vejiga, y una reducción de la presión del músculo detrusor. Estas observaciones están en línea con la acción antimuscarínica sobre el tracto urinario inferior. El efecto de los comprimidos de liberación inmediata de tolterodina sobre el intervalo QT fue mayor para 8mg/día (el doble de la dosis terapéutica) que para 4mg/día. El efecto de la administración de 8mg/día de tolterodina no fue tan intenso como el observado después de cuatro días de dosis terapéutica con el control activo moxifloxacina. Parece haberse registrado un mayor aumento del intervalo QTc en malos metabolizadores que en buenos metabolizadores después del tratamiento con tolterodina en este estudio (ver Precauciones y Sobredosificación). Farmacocinética: absorción: en un estudio con solución de tolterodina marcada con 14C realizado en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de 5mg, se absorbió al menos el 77% de la dosis marcada radiactivamente. La tolterodina liberación inmediata se absorbe rápidamente por vía oral, alcanzando una concentración sérica máxima (Cmáx) 1 a 2 horas después de la administración de la dosis. La Cmáx y el área bajo la curva (AUC) determinados después de la administración de la dosis de tolterodina de liberación inmediata son proporcionales a la dosis dentro del rango de dosis de 1 a 4mg. Efecto de los alimentos: la ingesta de alimentos aumenta la biodisponibilidad de la tolterodina (aumento promedio del 53%), sin embargo no afecta los niveles del metabolito 5-hidroximetilo en metabolizadores buenos. Esta diferencia parece no ser de importancia en cuanto a la seguridad y el ajuste de dosis no es necesario. Distribución: la tolterodina tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida a-1. Las concentraciones no unidas de tolterodina promedian el 3,7% ± 0,13% dentro del rango de concentración alcanzado en los estudios clínicos. El metabolito 5-hidroximetilo no se une en gran medida a las proteínas; las concentraciones de la fracción no unida promedian el 36% ± 4,0%. La relación sangre a suero de tolterodina y el metabolito 5-hidroximetilo promedia 0,6 y 0,8, respectivamente, lo cual indica que estos compuestos no tienen una distribución amplia en los eritrocitos. El volumen de distribución de tolterodina después de la administración de una dosis de 1,28mg por vía intravenosa es de 113 ± 26,7 l. Metabolismo: luego de la administración por vía oral, la tolterodina atraviesa un amplio metabolismo hepático. La principal vía metabólica incluye la oxidación del grupo 5-metilo y está mediada por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6), dando origen a la formación del metabolito farmacológicamente activo, 5-hidroximetilo. El posterior metabolismo da origen a la formación de 5-ácido carboxílico y de 5-ácido carboxílico N-desalquilado, que representan el 51% ± 14% y el 29% ± 6,3% de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente. Variabilidad en el metabolismo: un subgrupo (alrededor del 7%) de la población blanca no cuenta con CYP2D6, la enzima responsable de la formación del metabolito de tolterodina, 5-hidroximetilo. La vía de metabolismo identificada en estos individuos ("malos metabolizadores") es la desalquilación a través del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) en tolterodina N-desalquilada. Al resto de la población se la denomina "buenos metabolizadores". Los estudios farmacocinéticos revelaron que tolterodina se metaboliza más lentamente en los malos metabolizadores que en los buenos metabolizadores; esto produce una concentración sérica de tolterodina significativamente mayor y concentraciones despreciables del metabolito 5-hidroximetilo. Excreción: después de la administración de una dosis por vía oral de 5mg de tolterodina solución marcada con 14C a voluntarios sanos, el 77% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 17% se recuperó en las heces en 7 días. Menos del 1% ( < 2,5% en los malos metabolizadores) de la dosis se recuperó como tolterodina intacta y del 5% al 14% ( < 1% en los malos metabolizadores) se recuperó en forma de metabolito activo, 5-hidroximetilo. Farmacocinética en poblaciones especiales: edad: en estudios de dosis múltiple, fase 1, en los que se administró tolterodina 4mg (2mg dos veces por día), las concentraciones plasmáticas de tolterodina y del metabolito 5-hidroximetilo fueron similares en voluntarios sanos de edad avanzada (64 a 80 años) y en voluntarios sanos jóvenes (menores de 40 años). En otro estudio de fase 1, pacientes de edad avanzada (71 a 81 años) fueron tratados con tolterodina de liberación inmediata 2 o 4mg (1 o 2mg dos veces por día). En estos pacientes las concentraciones plasmáticas promedio de tolterodina y del metabolito 5-hidroximetilo fueron aproximadamente 20 a 50% más altas, respectivamente, respecto de aquellas reportadas en pacientes sanos jóvenes. Sin embargo, no se observaron diferencias generales en términos de seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes tratados con tolterodina en estudios controlados de fase 3, de 12 semanas de duración; por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis de tolterodina en pacientes de edad avanzada (ver Dosificación, Uso geriátrico). Pacientes pediátricos: no se ha establecido la farmacocinética de tolterodina en pacientes pediátricos. Sexo: la farmacocinética de tolterodina liberación inmediata y del metabolito 5-hidroximetilo no se ve influenciada por el sexo. Las Cmáx promedio de tolterodina (1,6mg/l en hombres versus 2,2mg/l en mujeres) y del metabolito 5-hidroximetilo (2,2mg/l en hombres versus 2,5mg/l en mujeres) fueron similares en hombres y mujeres tratados con tolterodina de liberación inmediata 2mg. La vida media de eliminación de la tolterodina en hombres y mujeres es de 2,4 horas, y la vida media del metabolito 5-hidroximetilo es de 3 horas en mujeres y 3,3 horas en hombres. Insuficiencia renal: el deterioro renal puede alterar de manera significativa la disposición de tolterodina liberación inmediata y de sus metabolitos. En un estudio realizado con pacientes con clearance de creatinina entre 10 y 30ml/min, los niveles de tolterodina liberación inmediata y del metabolito 5-hidroximetilo fueron alrededor de 2-3 veces mayores en los pacientes con deterioro de la función renal que en los voluntarios sanos. Los niveles de exposición de otros metabolitos de tolterodina (por ej.: ácido de tolterodina, ácido de tolterodina N-desalquilada, tolterodina N-desalquilada e hidroxitolterodina N-desalquilada) fueron significativamente más elevados (10-30 veces mayores) en pacientes con deterioro de la función renal que en voluntarios sanos. La dosis recomendada para los pacientes que presentan una función renal significativamente reducida es: tolterodina 1mg dos veces por día (ver Precauciones, Generales). Insuficiencia hepática: el deterioro de la función hepática puede alterar de manera significativa la disposición de tolterodina liberación inmediata. En un estudio de tolterodina liberación inmediata realizado con pacientes cirróticos, la vida media de eliminación de tolterodina liberación inmediata fue más prolongada en los pacientes cirróticos (media 7,8 horas) que en voluntarios sanos, tanto jóvenes como de edad avanzada (media 2 a 4 horas). El clearance de tolterodina liberación inmediata administrada por vía oral fue sustancialmente menor en los pacientes cirróticos (1,0 ± 1,7 l/h/kg) que en los voluntarios sanos (5,7 ± 3,8 l/h/kg). La dosis recomendada para los pacientes que presentan un deterioro significativo de la función hepática es de 1mg de tolterodina, dos veces por día (ver Precauciones, Generales).