COPEGUS® - Farmacología

Código ATC: J05A B04. Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de uso sistémico. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Ribavirina es un análogo nucleosídico sintético, que ha demostrado actividad in vitro contra algunos virus ARN y ADN. Todavía no se conoce el mecanismo por el que la ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a inhibe la replicación del virus de la hepatitis C. Farmacodinamia: Las formulaciones orales de la monoterapia de ribavirina se investigaron en diversos ensayos clínicos del tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC). Los resultados de estos estudios demostraron que la monoterapia con ribavirina no eliminó el virus circulante (ARN del VHC) ni mejoró la histología hepática después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento. Asociación Copegus/peginterferón alfa-2a en pacientes que presentan niveles elevados de transaminasas: Hepatitis C crónica: Predicción de la respuesta: Los pacientes que manifiestan una respuesta virológica en la semana 12 (86% de todos los tratados) tienen mayor probabilidad de presentar una respuesta virológica sostenida al finalizar el tratamiento. La respuesta virológica temprana se define como ARN VHC por debajo del límite de detección ( < 50 UI/ml), o un factor de reducción por lo menos igual a 100 (2 log10) en la semana 12, en comparación con el valor basal. En los estudios clínicos, el 66% de los pacientes que mostraron una respuesta virológica temprana tuvieron una respuesta virológica sostenida (RVS). Eficacia clínica: Resultados de estudios en pacientes no tratados anteriormente: Dos estudios pivotales (NV15801 y NV15942) se llevaron a cabo en 2.405 pacientes. La eficacia fue evaluada como respuesta virológica sostenida 24 semanas después de la finalización del tratamiento. En el primer estudio sobre el tratamiento asociado de Copegus y peginterferón alfa-2a (NV 15801), 1.121 pacientes fueron tratados durante 48 semanas mediante una de las siguientes combinaciones: Copegus (1.000/1.200 mg/día) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana), n = 453. Placebo + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana), n = 224. Ribavirina (1.000/1.200 mg/día) + interferón alfa-2a (3 MUI/3 veces por semana), n = 444.


En este estudio, la tasa de respuesta virológica sostenida con la asociación Copegus/peginterferón alfa-2a fue significativamente más elevada que la verificada con la combinación ribavirina/interferón alfa-2b o con la monoterapia con peginterferón alfa-2a (véase Tabla 1). Estos resultados corresponden tanto a los pacientes infectados con VHC de genotipo 1 como aquellos con VHC de genotipos 2 y 3. La tasa de respuesta virológica sostenida en los pacientes cirróticos tratados con la asociación de Copegus más peginterferón alfa-2a fue de 23/56 (43%). En el estudio NV15942, 1.284 pacientes fueron tratados durante 24 o 48 semanas mediante una de las siguientes asociaciones: Copegus (800 mg/día) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 24 semanas, n = 207. Copegus (1.000/1.200 mg/día en función del peso corporal) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 24 semanas, n = 280. Copegus (800 mg/día) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 48 semanas, n = 361. Copegus (1.000/1.200 mg/día en función del peso corporal) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 48 semanas, n = 436. Las tasas de respuesta virológica sostenida en el grupo de pacientes que recibieron 1.000/1.200 mg de Copegus durante 48 semanas asociado con peginterferón alfa-2a se resumen en la Tabla 2.


La respuesta virológica registrada en función del genotipo y de la carga viral en los pacientes tratados con Copegus y peginterferón alfa-2a se resume en Tabla 3. Los resultados del estudio NV15942 constituyen la referencia sobre la cual se basa la recomendación para un esquema terapéutico en función del genotipo (véase Tabla 3). En pacientes con genotipo 1, la respuesta virológica sostenida fue más elevada en el grupo tratado durante 48 semanas con Copegus 1.000 o 1.200 mg y 180 mg de peginterferón alfa-2a. En pacientes con genotipo no 1 (principalmente con genotipos 2 o 3), la respuesta virológica sostenida fue similar en los dos grupos: 48 semanas de tratamiento con Copegus 1.000 o 1.200 mg y 180 mg de peginterferón alfa-2a y 24 semanas de tratamiento con 800 mg de Copegus y 180 mg de peginterferón alfa-2a. En pacientes con genotipo 4, el tratamiento con Copegus 1.000 o 1.200 mg y 180 mg de peginterferón alfa-2a durante 48 semanas resultó más eficaz, pero la cantidad de pacientes evaluados era escasa (n = 36). Ni la carga viral ni la presencia o ausencia de una cirrosis hepática afecta el perfil de respuesta; por este motivo, las recomendaciones terapéuticas son independientes de estos factores.


En el estudio NV 15942 se analizó la posibilidad de disminuir a 24 semanas la duración del tratamiento en los pacientes infectados por genotipos 1 y 4, en términos de respuesta rápida y sostenida en aquéllos que habían presentado una respuesta virológica rápida a la semana 4
(véase Tabla 4).


En el estudio NV17317 se analizó la posibilidad de disminuir la duración del tratamiento a 16 semanas en los pacientes infectados por genotipos 2 o 3. El criterio fue la respuesta virológica sostenida después de la respuesta virológica rápida a la semana 4 (véase Tabla 5). En este estudio sobre la infección por genotipos virales 2 o 3, todos los pacientes recibieron 180 mg de peginterferón-alfa-2a por vía subcutánea una vez por semana y 800 mg de Copegus, y fueron asignados aleatoriamente a 16 o 24 semanas de tratamiento. En general, los tratamientos de 16 y 24 semanas de duración no fueron equivalentes (véase Tabla 5), debido a que el período de 16 semanas se asoció con una tasa de respuesta virológica sostenida inferior (65%) a la observada con el de 24 semanas (76%). El análisis retrospectivo de los pacientes con carga viral baja en el momento de la inclusión y que no presentaban ARN viral detectable en la semana 4 evidenció, sin embargo, tasas de respuesta virológica sostenida equivalentes, 89% comparado con 94%, después de 16 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente (véase Tabla 5).


El tratamiento de 16 semanas de duración se acompaña de una tasa de recidiva más elevada; por este motivo, el lapso terapéutico deberá establecerse en forma individual, caso por caso, según la situación clínica, teniendo en cuenta los factores de riesgo mencionados. Cuando la tolerancia es buena, sería preferible un tratamiento de 24 semanas (véase Tabla 6).


Resultados de estudios en pacientes con hepatitis C crónica no respondedores a un tratamiento previo: En el marco del estudio MV17150, los pacientes que no habían respondido a un tratamiento anterior con interferón alfa-2b pegilado (no respondedores, es decir, sin tasas de ARN del VHC indetectables) se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro tratamientos diferentes: Peginterferón alfa-2a 360 mg/semana, durante 12 semanas, y luego 180 mg/semana durante 60 semanas suplementarias. Peginterferón alfa-2a 360 mg/semana, durante 12 semanas, y luego 180 mg/semana durante 36 semanas suplementarias. Peginterferón alfa-2a 180 mg/semana, durante 72 semanas. Peginterferón alfa-2a 180 mg/semana, durante 48 semanas. Todos los pacientes recibieron Copegus (1.000 o 2.000 mg/día) en asociación con peginterferón alfa-2a. Todos los grupos incluyeron una fase de seguimiento de 24 semanas sin tratamiento. El intervalo promedio, entre el tratamiento previo y el nuevo, osciló entre 504 y 592 días en los cuatro grupos. El análisis de regresión múltiple y el de los grupos combinados, dirigido a evaluar la influencia de la duración del tratamiento, así como la utilización de dosis de inducción, permitieron claramente identificar la terapia de 72 semanas como el principal factor para lograr una respuesta virológica sostenida. Las diferencias a nivel de la respuesta virológica sostenida ("sustained virological response", SVR) en función de la duración del tratamiento, características demográficas y mejor respuesta al tratamiento previo se presentan en la Tabla 7.



En el marco del estudio HALT-C, los pacientes con hepatitis C crónica y con fibrosis avanzada o cirrosis que no respondieron al tratamiento anterior con interferón alfa o con interferón alfa pegilado en monoterapia o en asociación con ribavirina, recibieron 180 mg de peginterferón alfa-2a por semana y 1.000/1.200 mg de Copegus por día. Los pacientes en los cuales el ARN del VHC ya no se detectaba después de un tratamiento de 20 semanas fueron tratados durante 48 semanas en total con peginterferón alfa-2a y Copegus, con un seguimiento de 24 semanas después de su finalización. La respuesta virológica sostenida dependió del esquema terapéutico anterior. El tratamiento resultó menos favorable en los pacientes que no habían respondido al interferón pegilado en asociación con ribavirina. Se trataba de la subpoblación más difícil de tratar entre los no respondedores, y su resultado fue comparable a la tasa de respuesta virológica sostenida observada en el grupo de tratamiento de 48 semanas del Estudio MV17150. A pesar de una mayor tasa de respuesta virológica sostenida en pacientes que no habían respondido a la monoterapia con interferón o interferón pegilado, la eficacia en los no respondedores más difíciles de tratar fue significativamente menor que la obtenida en los pacientes no tratados previamente (véase Tabla 8).


Resultados de estudios en pacientes coinfectados con VHC y VIH: En el marco del estudio NR15961, 860 pacientes coinfectados con VHC-VIH recibieron, después de la aleatorización y durante 48 semanas de tratamiento, ya sea 180 mg de peginterferón alfa-2a por semana más placebo o 180 mg de peginterferón alfa-2a por semana más 800 mg de ribavirina por día, o 3 MUI de interferón alfa-2a tres veces por semana más 800 mg de ribavirina por día. El tratamiento fue seguido por una fase de seguimiento de 24 semanas libre de tratamiento. La asociación peginterferón alfa-2a más ribavirina en general logró una tasa de respuesta virológica sostenida más alta (40%) que peginterferón solo (20%) (odds ratio [intervalo de confianza del 95%] = 2,89 [1,93 a 4,32], p < 0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel] o la asociación interferón alfa-2a más ribavirina (12%) (odds ratio [intervalo de confianza del 95%] = 5,40 [3,42 a 8,54], p < 0,0001 [test de Cochran-Mantel- Haenszel]. En pacientes coinfectados con VHC/VIH, con VHC de genotipo 1, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 29% (51/176) con la asociación peginterferón alfa-2a más ribavirina, frente al 7% (12/171) con la combinación interferón alfa-2a más ribavirina. En pacientes coinfectados con VHC/VIH, con el VHC de genotipos 2 o 3, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 62% (59/95) con peginterferón alfa-2a más ribavirina, frente al 20% (18/89) con interferón alfa-2a más ribavirina. Asociación Copegus/peginterferón alfa-2a en pacientes con transaminasas normales: Pacientes con VHC y niveles normales de ALT (véase Tabla 9): En el estudio NR16071, pacientes infectados con VHC, con niveles normales de ALT, fueron aleatorizados al tratamiento con 180 mg semanales de peginterferón alfa-2a y 800 mg diarios de Copegus, durante 24 o 48 semanas con un período de seguimiento, o sin tratamiento durante 72 semanas. Las tasas de respuesta virológica sostenida comprobadas en los grupos terapéuticos de este estudio fueron comparables a las observadas en los correspondientes grupos del estudio NV15942. En el marco del estudio NR 16071, la tasa de respuesta virológica sostenida fue significativamente mayor (52%) en los pacientes tratados durante 48 semanas que en aquellos tratados durante 24 semanas (30%) (p < 0,001). Además, la respuesta virológica sostenida fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo, que en el grupo control que no recibió medicación (p < 0,001). Ningún paciente en el grupo control mostró una respuesta virológica sostenida. En los pacientes infectados con VHC de genotipo 1, la respuesta virológica sostenida fue significativamente mayor después del tratamiento de 48 semanas (40%), que después del de 24 semanas (13%) (odds ratio = 4,47, intervalo de confianza del 95%: 2,47 - 8,08, p < 0,001). Los pacientes infectados por el virus de genotipos 2 o 3, no mostraron diferencias significativas entre el tratamiento de 24 semanas y 48 semanas en términos de respuesta virológica sostenida (72% y 78%, respectivamente) (odds ratio = 1,40, intervalo de confianza del 95%: 0,59 - 3,30, p = 0,452).


Asociación Copegus/interferón alfa-2a: La eficacia terapéutica de interferón alfa-2a en monoterapia y en asociación con ribavirina se comparó en un estudio clínico en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes con recaída (n= 50 con Roferon-A + placebo; n = 49 con Roferon-A más ribavirina), que presentaban hepatitis C crónica virológica, bioquímica e histológicamente documentada. Seis meses después de la interrupción del tratamiento, se evaluó la respuesta bioquímica y virológica sostenida, así como la de la mejoría histológica. En los pacientes recidivantes se registró un aumento estadísticamente significativo (de factor 10) de la respuesta sostenida sobre los planos virológico y bioquímico (ALT y ARN del VHC) en favor de la asociación interferón alfa más Copegus (43%) en relación con la monoterapia con interferón alfa (4%, p < 0,01). El perfil favorable del tratamiento combinado también se reflejó en la tasa de respuesta relativa al genotipo VHC o a la carga viral basal. Con el tratamiento asociado, la tasa de respuesta sostenida en relación con la monoterapia con interferón alfa fue de 28% frente al 0% en los pacientes con VHC de genotipo 1 y de 58% frente al 8% en los pacientes con VHC de genotipo no 1. Además, la mejora en la histología fue mayor con la terapia combinada. Resultados positivos que justificaban la asociación se recogieron de un estudio en pequeña escala llevado a cabo en pacientes no tratados anteriormente (n= 40) que recibieron interferón alfa-2a (3MUI, tres veces por semana) con ribavirina (monoterapia contra tratamiento asociado): 6% frente al 48%, p < 0,04. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración oral de la dosis única, la ribavirina es rápida y ampliamente absorbida (Tmáx. promedio = 1 - 2 horas), con aproximadamente un 10% de excreción fecal de una dosis radiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45% - 65%, al parecer debido al efecto metabólico de primer paso. La relación entre la dosis y el ABCtf, después de tomar la única dosis de 200 - 1.200 mg de ribavirina, es lineal. Interacciones con alimentos: La biodisponibilidad de una dosis oral única (600 mg) de Copegus se incrementaba si se tomaba con una comida rica en grasas (ABC y Cmáx aumentaron 42% y 66%, respectivamente). El aumento de la biodisponibilidad en este estudio podría deberse a la distribución retardada de la ribavirina o a un cambio del pH. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos registrados en el marco de un estudio de dosis única. La exposición a ribavirina después de dosis múltiples junto con alimentos se puede comparar a la de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a y Copegus con la de los que fueron tratados con interferón alfa-2b y ribavirina. En los protocolos de los estudios de eficacia no se especificó el momento de la toma de los comprimidos recubiertos en relación con las comidas. No obstante, para lograr las concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomar Copegus con alimentos. Distribución: El volumen de distribución después de la administración de Copegus es de aproximadamente 4.500 litros. La distribución de la ribavirina es favorecida por el transportador de nucleósidos dependiente del sodio de tipo es, presente en todos los tipos de células, pero con mayor acumulación de ribavirina en los eritrocitos, los ovocitos y los espermatocitos. Este tipo de transportador podría ser responsable del amplio volumen de distribución de la ribavirina. La relación entre la concentración de ribavirina en sangre completa y plasma es en promedio 60:1. La ribavirina presente en la sangre está, en gran medida, depositada en forma de nucleótidos de la ribavirina en los eritrocitos. La ribavirina no se liga a las proteínas plasmáticas. Después de la administración de una dosis oral única, se ha demostrado alta variabilidad farmacocinética de la ribavirina, tanto en forma interindividual como intraindividual (variabilidad intraindividual de ≤ 25% para el ABC y la Cmáx), en la cual podría tener un rol importante el efecto del primer paso, así como la transferencia al interior y exterior del compartimiento sanguíneo. Biotransformación: La ribavirina se metaboliza por dos vías: 1) fosforilación reversible y 2) degradación que implica una hidrólisis de la función amida dando un metabolito triazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus dos metabolitos: triazol carboxamida y triazol ácido carboxílico se excretan por vía renal.Después de la administración de dosis múltiples, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma, el ABC12h para dosis múltiples es 6 veces superior al de la dosis única. Después de la administración oral de 600 mg dos veces por día, el estado de equilibrio se alcanzó transcurridas cuatro semanas con un promedio, de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de alrededor de 2.200 ng/ml. Después de suspender el tratamiento, la vida media fue de 300 horas en promedio (aproximadamente 12 días), lo que describe probablemente la lenta eliminación de los compartimientos extraplasmáticos. Eliminación: La vida media terminal promedio de ribavirina oscila entre 140 y 160 horas después de la administración de una dosis única de Copegus; el 10% de una dosis radiomarcada de ribavirina se excreta en las heces. La ribavirina acumulada en las células es lentamente eliminada por el organismo. El clearance oral aparente promedio de la ribavirina es en promedio de 22 - 29 litros/hora después de la administración de una dosis única de 600 mg de Copegus. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes pediátricos (≤ 18 años de edad): Hasta el momento no se ha efectuado ningún estudio específico de farmacocinética en pacientes menores de 18 años. Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes mayores de 18 años de edad (véase Dosificación). Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad): Todavía no se han realizado evaluaciones específicas sobre farmacocinética en personas de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio sobre farmacocinética poblacional, la edad no constituía un factor clave en la farmacocinética de la ribavirina; el factor determinante es la función renal. Pacientes con insuficiencia renal: El clearance aparente de la ribavirina se reduce en pacientes con clearance de creatinina ≤ 50 ml/min, incluyendo a aquéllos con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis crónica, y se corresponde aproximadamente con un 30% del valor observado en función renal normal. Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (clearance de creatinina ≤ 50 ml/min), que no están en hemodiálisis crónica y no han tolerado dosis diarias de 600 mg, respondieron a 400 mg de Copegus. A pesar de las dosis inferiores de Copegus, la exposición plasmática (ABC) de la ribavirina es más elevada en los pacientes con función renal normal (clearance de creatinina > 80 ml/min) con dosis estándares de 1.000/1.200 mg de Copegus. Los pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis crónica, que reciben en general factor de crecimiento hematopoyético, han soportado dosis diarias de 200 mg de Copegus y presentan una exposición promedio (ABC) a la ribavirina que se corresponde con el 80% de la medida en promedio en aquéllos con función renal normal (véase Dosificación). En la hemodiálisis, la ribavirina es eliminada del plasma con una tasa de extracción del orden del 50%. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Clasificación de Child-Pugh A, B o C), las propiedades farmacocinéticas de ribavirina en dosis única fueron similares a las observadas en sujetos de control sanos. Análisis farmacocinético poblacional: Se realizó un estudio farmacocinético poblacional sobre la base de las concentraciones plasmáticas obtenidas a lo largo de cinco ensayos clínicos. En el modelo de clearance, las variables de peso corporal y raza fueron estadísticamente significativas, pero sólo el peso corporal fue clínicamente importante. El clearance aumentó en función del peso corporal, de 17,7 a 24,8 l/hora, para un peso corporal de 44 a 155 kg. Pertenencia racial: Un estudio farmacocinético llevado a cabo en 42 pacientes demostró que al cabo de 8 semanas no se registraba diferencia clínicamente significativa a nivel de la farmacocinética de la ribavirina en estado de equilibrio (después de la administración repetida de 1.000/1.200 mg por día en función del peso corporal) entre los pacientes de raza negra (n = 14), los hispanos (n = 13) y los de raza blanca (n = 15). En estado de equilibrio, los valores promedio de Cmáx y ABC luego del ajuste de la dosis sólo variaron -19% en pacientes de raza negra y +8% en hispanos, respecto de los de raza blanca. Datos preclínicos sobre seguridad: En un estudio de cancerogenicidad en ratones p53-positivos y p53-negativos, así como en otro estudio del mismo tipo de dos años de duración realizado en ratas, en el que la ribavirina se administró hasta la dosis máxima tolerada de 100 mg/kg/día y 60 mg/kg/día, respectivamente, el fármaco no mostró efectos cancerígenos. Relacionados con la superficie corporal, estas dosis corresponden aproximadamente a 0,5 y 0,6 veces la dosis máxima recomendada de ribavirina durante 24 horas en los seres humanos. En todas las especies animales estudiadas, se ha demostrado un potencial teratógeno y/o embriotóxico significativo de la ribavirina en dosis netamente por debajo de la recomendada para los seres humanos. Se observaron malformaciones del cráneo, paladar, ojos, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La frecuencia y gravedad de los efectos teratógenos se elevaba a medida que aumentaba la dosis de ribavirina. La sobrevida de los fetos y las crías fue menor. Los eritrocitos constituyen el blanco primario de la toxicidad ocasionada por la ribavirina en los estudios llevados a cabo en animales (en particular en monos y en perros). Se observó anemia poco después del inicio del tratamiento, que resultó rápidamente reversible con la suspensión de la medicación. Se registró anemia hipoplásica en ratas en una dosis alta (160 mg/kg/día) en un estudio de administración subcrónica. En los estudios de toxicidad en roedores y perros, se constató reducción sostenida en el recuento de leucocitos y/o linfocitos con dosis múltiples de ribavirina; en los estudios de administración subcrónica en monos, ésta fue sólo temporal. En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas, se observó disminución de linfocitos T y/o agotamiento de la zona T del bazo (vainas linfáticas periarteriolares, pulpa blanca) y de los nódulos linfáticos mesentéricos. Después de la administración de dosis múltiples de ribavirina en perros, se produjo expansión/necrosis aumentada en cripta duodenal, con inflamación crónica del intestino delgado y erosión del íleon. En los estudios de dosis múltiples en ratones para evaluar los efectos de ribavirina sobre los testículos y el esperma, se observaron anomalías en dosis menores que las dosis terapéuticas utilizadas en los seres humanos. Luego de la interrupción del tratamiento, se registró reversibilidad casi completa de la toxicidad testicular inducida por la ribavirina después de uno o dos ciclos de la espermatogénesis. Los estudios sobre genotoxicidad han demostrado cierta actividad genotóxica de ribavirina. La ribavirina dio resultados positivos en ensayos de transformación in vitro. En las pruebas del micronúcleo en el ratón in vivo también se observó actividad genotóxica. La ribavirina tuvo resultados negativos en el ensayo de dominantes letales en ratas, lo que indica que eventuales mutaciones en la rata no se transmiten a los gametos masculinos. No se excluye que la ribavirina tenga un potencial cancerígeno para los seres humanos. La administración simultánea de ribavirina y peginterferón alfa-2a no produjo efectos tóxicos inesperados en monos. Los cambios más frecuentes asociados con el tratamiento consistieron en una anemia reversible, leve a moderadamente fuerte, con severidad mayor que la de la anemia producida por cada una de las sustancias utilizadas por separado.