Prospecto COPEGUS®

Composición
Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de ribavirina, en un excipiente compuesto por almidón pregelatinizado 40 mg, almidón de glicolato sódico 17 mg, almidón de maíz 15 mg, celulosa microcristalina 75,20 mg, estearato de magnesio 2,80 mg, Opadry® Pink 03A14309: 11,90 mg, etilcelulosa dispersión acuosa (sólidos) 1,52 mg y triacetina 0,58 mg. Opadry® Pink 03A14309: contiene hidroxipropilmetilcelulosa 4,577 mg, talco 3,721 mg, dióxido de titanio 3,543 mg, óxido de hierro amarillo 0,029 mg y óxido de hierro rojo 0,029 mg.
Farmacología
Código ATC: J05A B04. Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de uso sistémico. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Ribavirina es un análogo nucleosídico sintético, que ha demostrado actividad in vitro contra algunos virus ARN y ADN. Todavía no se conoce el mecanismo por el que la ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a inhibe la replicación del virus de la hepatitis C. Farmacodinamia: Las formulaciones orales de la monoterapia de ribavirina se investigaron en diversos ensayos clínicos del tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC). Los resultados de estos estudios demostraron que la monoterapia con ribavirina no eliminó el virus circulante (ARN del VHC) ni mejoró la histología hepática después de 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento. Asociación Copegus/peginterferón alfa-2a en pacientes que presentan niveles elevados de transaminasas: Hepatitis C crónica: Predicción de la respuesta: Los pacientes que manifiestan una respuesta virológica en la semana 12 (86% de todos los tratados) tienen mayor probabilidad de presentar una respuesta virológica sostenida al finalizar el tratamiento. La respuesta virológica temprana se define como ARN VHC por debajo del límite de detección ( < 50 UI/ml), o un factor de reducción por lo menos igual a 100 (2 log10) en la semana 12, en comparación con el valor basal. En los estudios clínicos, el 66% de los pacientes que mostraron una respuesta virológica temprana tuvieron una respuesta virológica sostenida (RVS). Eficacia clínica: Resultados de estudios en pacientes no tratados anteriormente: Dos estudios pivotales (NV15801 y NV15942) se llevaron a cabo en 2.405 pacientes. La eficacia fue evaluada como respuesta virológica sostenida 24 semanas después de la finalización del tratamiento. En el primer estudio sobre el tratamiento asociado de Copegus y peginterferón alfa-2a (NV 15801), 1.121 pacientes fueron tratados durante 48 semanas mediante una de las siguientes combinaciones: Copegus (1.000/1.200 mg/día) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana), n = 453. Placebo + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana), n = 224. Ribavirina (1.000/1.200 mg/día) + interferón alfa-2a (3 MUI/3 veces por semana), n = 444.


En este estudio, la tasa de respuesta virológica sostenida con la asociación Copegus/peginterferón alfa-2a fue significativamente más elevada que la verificada con la combinación ribavirina/interferón alfa-2b o con la monoterapia con peginterferón alfa-2a (véase Tabla 1). Estos resultados corresponden tanto a los pacientes infectados con VHC de genotipo 1 como aquellos con VHC de genotipos 2 y 3. La tasa de respuesta virológica sostenida en los pacientes cirróticos tratados con la asociación de Copegus más peginterferón alfa-2a fue de 23/56 (43%). En el estudio NV15942, 1.284 pacientes fueron tratados durante 24 o 48 semanas mediante una de las siguientes asociaciones: Copegus (800 mg/día) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 24 semanas, n = 207. Copegus (1.000/1.200 mg/día en función del peso corporal) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 24 semanas, n = 280. Copegus (800 mg/día) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 48 semanas, n = 361. Copegus (1.000/1.200 mg/día en función del peso corporal) + peginterferón alfa-2a (180 mg/una vez por semana) durante 48 semanas, n = 436. Las tasas de respuesta virológica sostenida en el grupo de pacientes que recibieron 1.000/1.200 mg de Copegus durante 48 semanas asociado con peginterferón alfa-2a se resumen en la Tabla 2.


La respuesta virológica registrada en función del genotipo y de la carga viral en los pacientes tratados con Copegus y peginterferón alfa-2a se resume en Tabla 3. Los resultados del estudio NV15942 constituyen la referencia sobre la cual se basa la recomendación para un esquema terapéutico en función del genotipo (véase Tabla 3). En pacientes con genotipo 1, la respuesta virológica sostenida fue más elevada en el grupo tratado durante 48 semanas con Copegus 1.000 o 1.200 mg y 180 mg de peginterferón alfa-2a. En pacientes con genotipo no 1 (principalmente con genotipos 2 o 3), la respuesta virológica sostenida fue similar en los dos grupos: 48 semanas de tratamiento con Copegus 1.000 o 1.200 mg y 180 mg de peginterferón alfa-2a y 24 semanas de tratamiento con 800 mg de Copegus y 180 mg de peginterferón alfa-2a. En pacientes con genotipo 4, el tratamiento con Copegus 1.000 o 1.200 mg y 180 mg de peginterferón alfa-2a durante 48 semanas resultó más eficaz, pero la cantidad de pacientes evaluados era escasa (n = 36). Ni la carga viral ni la presencia o ausencia de una cirrosis hepática afecta el perfil de respuesta; por este motivo, las recomendaciones terapéuticas son independientes de estos factores.


En el estudio NV 15942 se analizó la posibilidad de disminuir a 24 semanas la duración del tratamiento en los pacientes infectados por genotipos 1 y 4, en términos de respuesta rápida y sostenida en aquéllos que habían presentado una respuesta virológica rápida a la semana 4
(véase Tabla 4).


En el estudio NV17317 se analizó la posibilidad de disminuir la duración del tratamiento a 16 semanas en los pacientes infectados por genotipos 2 o 3. El criterio fue la respuesta virológica sostenida después de la respuesta virológica rápida a la semana 4 (véase Tabla 5). En este estudio sobre la infección por genotipos virales 2 o 3, todos los pacientes recibieron 180 mg de peginterferón-alfa-2a por vía subcutánea una vez por semana y 800 mg de Copegus, y fueron asignados aleatoriamente a 16 o 24 semanas de tratamiento. En general, los tratamientos de 16 y 24 semanas de duración no fueron equivalentes (véase Tabla 5), debido a que el período de 16 semanas se asoció con una tasa de respuesta virológica sostenida inferior (65%) a la observada con el de 24 semanas (76%). El análisis retrospectivo de los pacientes con carga viral baja en el momento de la inclusión y que no presentaban ARN viral detectable en la semana 4 evidenció, sin embargo, tasas de respuesta virológica sostenida equivalentes, 89% comparado con 94%, después de 16 y 24 semanas de tratamiento, respectivamente (véase Tabla 5).


El tratamiento de 16 semanas de duración se acompaña de una tasa de recidiva más elevada; por este motivo, el lapso terapéutico deberá establecerse en forma individual, caso por caso, según la situación clínica, teniendo en cuenta los factores de riesgo mencionados. Cuando la tolerancia es buena, sería preferible un tratamiento de 24 semanas (véase Tabla 6).


Resultados de estudios en pacientes con hepatitis C crónica no respondedores a un tratamiento previo: En el marco del estudio MV17150, los pacientes que no habían respondido a un tratamiento anterior con interferón alfa-2b pegilado (no respondedores, es decir, sin tasas de ARN del VHC indetectables) se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro tratamientos diferentes: Peginterferón alfa-2a 360 mg/semana, durante 12 semanas, y luego 180 mg/semana durante 60 semanas suplementarias. Peginterferón alfa-2a 360 mg/semana, durante 12 semanas, y luego 180 mg/semana durante 36 semanas suplementarias. Peginterferón alfa-2a 180 mg/semana, durante 72 semanas. Peginterferón alfa-2a 180 mg/semana, durante 48 semanas. Todos los pacientes recibieron Copegus (1.000 o 2.000 mg/día) en asociación con peginterferón alfa-2a. Todos los grupos incluyeron una fase de seguimiento de 24 semanas sin tratamiento. El intervalo promedio, entre el tratamiento previo y el nuevo, osciló entre 504 y 592 días en los cuatro grupos. El análisis de regresión múltiple y el de los grupos combinados, dirigido a evaluar la influencia de la duración del tratamiento, así como la utilización de dosis de inducción, permitieron claramente identificar la terapia de 72 semanas como el principal factor para lograr una respuesta virológica sostenida. Las diferencias a nivel de la respuesta virológica sostenida ("sustained virological response", SVR) en función de la duración del tratamiento, características demográficas y mejor respuesta al tratamiento previo se presentan en la Tabla 7.



En el marco del estudio HALT-C, los pacientes con hepatitis C crónica y con fibrosis avanzada o cirrosis que no respondieron al tratamiento anterior con interferón alfa o con interferón alfa pegilado en monoterapia o en asociación con ribavirina, recibieron 180 mg de peginterferón alfa-2a por semana y 1.000/1.200 mg de Copegus por día. Los pacientes en los cuales el ARN del VHC ya no se detectaba después de un tratamiento de 20 semanas fueron tratados durante 48 semanas en total con peginterferón alfa-2a y Copegus, con un seguimiento de 24 semanas después de su finalización. La respuesta virológica sostenida dependió del esquema terapéutico anterior. El tratamiento resultó menos favorable en los pacientes que no habían respondido al interferón pegilado en asociación con ribavirina. Se trataba de la subpoblación más difícil de tratar entre los no respondedores, y su resultado fue comparable a la tasa de respuesta virológica sostenida observada en el grupo de tratamiento de 48 semanas del Estudio MV17150. A pesar de una mayor tasa de respuesta virológica sostenida en pacientes que no habían respondido a la monoterapia con interferón o interferón pegilado, la eficacia en los no respondedores más difíciles de tratar fue significativamente menor que la obtenida en los pacientes no tratados previamente (véase Tabla 8).


Resultados de estudios en pacientes coinfectados con VHC y VIH: En el marco del estudio NR15961, 860 pacientes coinfectados con VHC-VIH recibieron, después de la aleatorización y durante 48 semanas de tratamiento, ya sea 180 mg de peginterferón alfa-2a por semana más placebo o 180 mg de peginterferón alfa-2a por semana más 800 mg de ribavirina por día, o 3 MUI de interferón alfa-2a tres veces por semana más 800 mg de ribavirina por día. El tratamiento fue seguido por una fase de seguimiento de 24 semanas libre de tratamiento. La asociación peginterferón alfa-2a más ribavirina en general logró una tasa de respuesta virológica sostenida más alta (40%) que peginterferón solo (20%) (odds ratio [intervalo de confianza del 95%] = 2,89 [1,93 a 4,32], p < 0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel] o la asociación interferón alfa-2a más ribavirina (12%) (odds ratio [intervalo de confianza del 95%] = 5,40 [3,42 a 8,54], p < 0,0001 [test de Cochran-Mantel- Haenszel]. En pacientes coinfectados con VHC/VIH, con VHC de genotipo 1, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 29% (51/176) con la asociación peginterferón alfa-2a más ribavirina, frente al 7% (12/171) con la combinación interferón alfa-2a más ribavirina. En pacientes coinfectados con VHC/VIH, con el VHC de genotipos 2 o 3, la tasa de respuesta virológica sostenida fue del 62% (59/95) con peginterferón alfa-2a más ribavirina, frente al 20% (18/89) con interferón alfa-2a más ribavirina. Asociación Copegus/peginterferón alfa-2a en pacientes con transaminasas normales: Pacientes con VHC y niveles normales de ALT (véase Tabla 9): En el estudio NR16071, pacientes infectados con VHC, con niveles normales de ALT, fueron aleatorizados al tratamiento con 180 mg semanales de peginterferón alfa-2a y 800 mg diarios de Copegus, durante 24 o 48 semanas con un período de seguimiento, o sin tratamiento durante 72 semanas. Las tasas de respuesta virológica sostenida comprobadas en los grupos terapéuticos de este estudio fueron comparables a las observadas en los correspondientes grupos del estudio NV15942. En el marco del estudio NR 16071, la tasa de respuesta virológica sostenida fue significativamente mayor (52%) en los pacientes tratados durante 48 semanas que en aquellos tratados durante 24 semanas (30%) (p < 0,001). Además, la respuesta virológica sostenida fue significativamente mayor en ambos grupos de tratamiento activo, que en el grupo control que no recibió medicación (p < 0,001). Ningún paciente en el grupo control mostró una respuesta virológica sostenida. En los pacientes infectados con VHC de genotipo 1, la respuesta virológica sostenida fue significativamente mayor después del tratamiento de 48 semanas (40%), que después del de 24 semanas (13%) (odds ratio = 4,47, intervalo de confianza del 95%: 2,47 - 8,08, p < 0,001). Los pacientes infectados por el virus de genotipos 2 o 3, no mostraron diferencias significativas entre el tratamiento de 24 semanas y 48 semanas en términos de respuesta virológica sostenida (72% y 78%, respectivamente) (odds ratio = 1,40, intervalo de confianza del 95%: 0,59 - 3,30, p = 0,452).


Asociación Copegus/interferón alfa-2a: La eficacia terapéutica de interferón alfa-2a en monoterapia y en asociación con ribavirina se comparó en un estudio clínico en pacientes sin tratamiento previo y en pacientes con recaída (n= 50 con Roferon-A + placebo; n = 49 con Roferon-A más ribavirina), que presentaban hepatitis C crónica virológica, bioquímica e histológicamente documentada. Seis meses después de la interrupción del tratamiento, se evaluó la respuesta bioquímica y virológica sostenida, así como la de la mejoría histológica. En los pacientes recidivantes se registró un aumento estadísticamente significativo (de factor 10) de la respuesta sostenida sobre los planos virológico y bioquímico (ALT y ARN del VHC) en favor de la asociación interferón alfa más Copegus (43%) en relación con la monoterapia con interferón alfa (4%, p < 0,01). El perfil favorable del tratamiento combinado también se reflejó en la tasa de respuesta relativa al genotipo VHC o a la carga viral basal. Con el tratamiento asociado, la tasa de respuesta sostenida en relación con la monoterapia con interferón alfa fue de 28% frente al 0% en los pacientes con VHC de genotipo 1 y de 58% frente al 8% en los pacientes con VHC de genotipo no 1. Además, la mejora en la histología fue mayor con la terapia combinada. Resultados positivos que justificaban la asociación se recogieron de un estudio en pequeña escala llevado a cabo en pacientes no tratados anteriormente (n= 40) que recibieron interferón alfa-2a (3MUI, tres veces por semana) con ribavirina (monoterapia contra tratamiento asociado): 6% frente al 48%, p < 0,04. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Después de la administración oral de la dosis única, la ribavirina es rápida y ampliamente absorbida (Tmáx. promedio = 1 - 2 horas), con aproximadamente un 10% de excreción fecal de una dosis radiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45% - 65%, al parecer debido al efecto metabólico de primer paso. La relación entre la dosis y el ABCtf, después de tomar la única dosis de 200 - 1.200 mg de ribavirina, es lineal. Interacciones con alimentos: La biodisponibilidad de una dosis oral única (600 mg) de Copegus se incrementaba si se tomaba con una comida rica en grasas (ABC y Cmáx aumentaron 42% y 66%, respectivamente). El aumento de la biodisponibilidad en este estudio podría deberse a la distribución retardada de la ribavirina o a un cambio del pH. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos registrados en el marco de un estudio de dosis única. La exposición a ribavirina después de dosis múltiples junto con alimentos se puede comparar a la de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a y Copegus con la de los que fueron tratados con interferón alfa-2b y ribavirina. En los protocolos de los estudios de eficacia no se especificó el momento de la toma de los comprimidos recubiertos en relación con las comidas. No obstante, para lograr las concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomar Copegus con alimentos. Distribución: El volumen de distribución después de la administración de Copegus es de aproximadamente 4.500 litros. La distribución de la ribavirina es favorecida por el transportador de nucleósidos dependiente del sodio de tipo es, presente en todos los tipos de células, pero con mayor acumulación de ribavirina en los eritrocitos, los ovocitos y los espermatocitos. Este tipo de transportador podría ser responsable del amplio volumen de distribución de la ribavirina. La relación entre la concentración de ribavirina en sangre completa y plasma es en promedio 60:1. La ribavirina presente en la sangre está, en gran medida, depositada en forma de nucleótidos de la ribavirina en los eritrocitos. La ribavirina no se liga a las proteínas plasmáticas. Después de la administración de una dosis oral única, se ha demostrado alta variabilidad farmacocinética de la ribavirina, tanto en forma interindividual como intraindividual (variabilidad intraindividual de ≤ 25% para el ABC y la Cmáx), en la cual podría tener un rol importante el efecto del primer paso, así como la transferencia al interior y exterior del compartimiento sanguíneo. Biotransformación: La ribavirina se metaboliza por dos vías: 1) fosforilación reversible y 2) degradación que implica una hidrólisis de la función amida dando un metabolito triazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus dos metabolitos: triazol carboxamida y triazol ácido carboxílico se excretan por vía renal.Después de la administración de dosis múltiples, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma, el ABC12h para dosis múltiples es 6 veces superior al de la dosis única. Después de la administración oral de 600 mg dos veces por día, el estado de equilibrio se alcanzó transcurridas cuatro semanas con un promedio, de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de alrededor de 2.200 ng/ml. Después de suspender el tratamiento, la vida media fue de 300 horas en promedio (aproximadamente 12 días), lo que describe probablemente la lenta eliminación de los compartimientos extraplasmáticos. Eliminación: La vida media terminal promedio de ribavirina oscila entre 140 y 160 horas después de la administración de una dosis única de Copegus; el 10% de una dosis radiomarcada de ribavirina se excreta en las heces. La ribavirina acumulada en las células es lentamente eliminada por el organismo. El clearance oral aparente promedio de la ribavirina es en promedio de 22 - 29 litros/hora después de la administración de una dosis única de 600 mg de Copegus. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes pediátricos (≤ 18 años de edad): Hasta el momento no se ha efectuado ningún estudio específico de farmacocinética en pacientes menores de 18 años. Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes mayores de 18 años de edad (véase Dosificación). Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad): Todavía no se han realizado evaluaciones específicas sobre farmacocinética en personas de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio sobre farmacocinética poblacional, la edad no constituía un factor clave en la farmacocinética de la ribavirina; el factor determinante es la función renal. Pacientes con insuficiencia renal: El clearance aparente de la ribavirina se reduce en pacientes con clearance de creatinina ≤ 50 ml/min, incluyendo a aquéllos con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis crónica, y se corresponde aproximadamente con un 30% del valor observado en función renal normal. Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (clearance de creatinina ≤ 50 ml/min), que no están en hemodiálisis crónica y no han tolerado dosis diarias de 600 mg, respondieron a 400 mg de Copegus. A pesar de las dosis inferiores de Copegus, la exposición plasmática (ABC) de la ribavirina es más elevada en los pacientes con función renal normal (clearance de creatinina > 80 ml/min) con dosis estándares de 1.000/1.200 mg de Copegus. Los pacientes con insuficiencia renal terminal en hemodiálisis crónica, que reciben en general factor de crecimiento hematopoyético, han soportado dosis diarias de 200 mg de Copegus y presentan una exposición promedio (ABC) a la ribavirina que se corresponde con el 80% de la medida en promedio en aquéllos con función renal normal (véase Dosificación). En la hemodiálisis, la ribavirina es eliminada del plasma con una tasa de extracción del orden del 50%. Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Clasificación de Child-Pugh A, B o C), las propiedades farmacocinéticas de ribavirina en dosis única fueron similares a las observadas en sujetos de control sanos. Análisis farmacocinético poblacional: Se realizó un estudio farmacocinético poblacional sobre la base de las concentraciones plasmáticas obtenidas a lo largo de cinco ensayos clínicos. En el modelo de clearance, las variables de peso corporal y raza fueron estadísticamente significativas, pero sólo el peso corporal fue clínicamente importante. El clearance aumentó en función del peso corporal, de 17,7 a 24,8 l/hora, para un peso corporal de 44 a 155 kg. Pertenencia racial: Un estudio farmacocinético llevado a cabo en 42 pacientes demostró que al cabo de 8 semanas no se registraba diferencia clínicamente significativa a nivel de la farmacocinética de la ribavirina en estado de equilibrio (después de la administración repetida de 1.000/1.200 mg por día en función del peso corporal) entre los pacientes de raza negra (n = 14), los hispanos (n = 13) y los de raza blanca (n = 15). En estado de equilibrio, los valores promedio de Cmáx y ABC luego del ajuste de la dosis sólo variaron -19% en pacientes de raza negra y +8% en hispanos, respecto de los de raza blanca. Datos preclínicos sobre seguridad: En un estudio de cancerogenicidad en ratones p53-positivos y p53-negativos, así como en otro estudio del mismo tipo de dos años de duración realizado en ratas, en el que la ribavirina se administró hasta la dosis máxima tolerada de 100 mg/kg/día y 60 mg/kg/día, respectivamente, el fármaco no mostró efectos cancerígenos. Relacionados con la superficie corporal, estas dosis corresponden aproximadamente a 0,5 y 0,6 veces la dosis máxima recomendada de ribavirina durante 24 horas en los seres humanos. En todas las especies animales estudiadas, se ha demostrado un potencial teratógeno y/o embriotóxico significativo de la ribavirina en dosis netamente por debajo de la recomendada para los seres humanos. Se observaron malformaciones del cráneo, paladar, ojos, mandíbula, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La frecuencia y gravedad de los efectos teratógenos se elevaba a medida que aumentaba la dosis de ribavirina. La sobrevida de los fetos y las crías fue menor. Los eritrocitos constituyen el blanco primario de la toxicidad ocasionada por la ribavirina en los estudios llevados a cabo en animales (en particular en monos y en perros). Se observó anemia poco después del inicio del tratamiento, que resultó rápidamente reversible con la suspensión de la medicación. Se registró anemia hipoplásica en ratas en una dosis alta (160 mg/kg/día) en un estudio de administración subcrónica. En los estudios de toxicidad en roedores y perros, se constató reducción sostenida en el recuento de leucocitos y/o linfocitos con dosis múltiples de ribavirina; en los estudios de administración subcrónica en monos, ésta fue sólo temporal. En estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas, se observó disminución de linfocitos T y/o agotamiento de la zona T del bazo (vainas linfáticas periarteriolares, pulpa blanca) y de los nódulos linfáticos mesentéricos. Después de la administración de dosis múltiples de ribavirina en perros, se produjo expansión/necrosis aumentada en cripta duodenal, con inflamación crónica del intestino delgado y erosión del íleon. En los estudios de dosis múltiples en ratones para evaluar los efectos de ribavirina sobre los testículos y el esperma, se observaron anomalías en dosis menores que las dosis terapéuticas utilizadas en los seres humanos. Luego de la interrupción del tratamiento, se registró reversibilidad casi completa de la toxicidad testicular inducida por la ribavirina después de uno o dos ciclos de la espermatogénesis. Los estudios sobre genotoxicidad han demostrado cierta actividad genotóxica de ribavirina. La ribavirina dio resultados positivos en ensayos de transformación in vitro. En las pruebas del micronúcleo en el ratón in vivo también se observó actividad genotóxica. La ribavirina tuvo resultados negativos en el ensayo de dominantes letales en ratas, lo que indica que eventuales mutaciones en la rata no se transmiten a los gametos masculinos. No se excluye que la ribavirina tenga un potencial cancerígeno para los seres humanos. La administración simultánea de ribavirina y peginterferón alfa-2a no produjo efectos tóxicos inesperados en monos. Los cambios más frecuentes asociados con el tratamiento consistieron en una anemia reversible, leve a moderadamente fuerte, con severidad mayor que la de la anemia producida por cada una de las sustancias utilizadas por separado.
Indicaciones
Copegus está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica y sólo se debe usar como parte de un esquema terapéutico combinado con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Copegus no debe usarse como monoterapia. Tratamiento asociado con peginterferón alfa-2a: Copegus está indicado en asociación con peginterferón alfa-2a en el tratamiento de: Hepatitis C crónica en adultos sin tratamiento previo. Los pacientes no deben presentar descompensación hepática y la hepatitis C crónica debe ser demostrada por marcadores séricos (anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC). Como regla general, es conveniente que el diagnóstico sea confirmado por un examen histológico. Pacientes que no hayan respondido a un tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en asociación con ribavirina. La combinación con peginterferón alfa-2a también está indicada en caso de pacientes coinfectados con VIH clínicamente estable, incluyendo a aquéllos con cirrosis compensada (véase Contraindicaciones). En los pacientes tratados previamente, el intervalo entre el fin del tratamiento precedente y el nuevo tratamiento, en el estudio principal, fue por lo menos de 12 semanas, y de más de un año como promedio (véase Farmacología). Tratamiento asociado con interferón alfa-2a: Copegus está indicado en asociación con interferón-alfa en el tratamiento de: Hepatitis C crónica en adultos que han recaído después de responder inicialmente a interferón alfa en monoterapia (con normalización de los niveles de ALT al finalizar el tratamiento). Los pacientes deben presentar una hepatopatía compensada. Hepatitis C crónica histológicamente documentada y demostrada por un aumento de las transaminasas y por la presencia del virus en el suero (ARN VHC) en adultos no tratados previamente con interferón y que presentan una hepatopatía compensada con niveles elevados de ALT y con fibrosis o fuerte actividad inflamatoria. En los pacientes con fibrosis portal solamente (fibrosis mínima), la actividad inflamatoria debe ser pronunciada. Con respecto a los pacientes no tratados previamente con interferón, sólo se dispone de un pequeño estudio abierto comparativo de la terapia de combinación con interferón alfa-2a. Consultar la información de los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a para la prescripción de estos principios activos.
Dosificación
El tratamiento sólo debe ser realizado por un médico experimentado en el tratamiento de la hepatitis C. Forma de administración: Los comprimidos recubiertos de Copegus se administran por vía oral, distribuidos en dos tomas diarias (mañana y noche) acompañadas de una comida. Los comprimidos no deberán partirse, fragmentarse o triturarse. Dado que la ribavirina puede ser teratógena cualquier comprimido recubierto roto debe ser manejado con precaución. Posología: Copegus se administra en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. La dosis exacta y la duración del tratamiento, dependen del producto interferónico utilizado. Para más información sobre la posología y la duración del tratamiento con Copegus, consúltense los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a, cuando Copegus se fuera a usar en combinación con alguno de estos principios activos. Posología en asociación con peginterferón alfa-2ª: Dosis recomendada: La dosis recomendada de Copegus en asociación con la solución inyectable de peginterferón alfa-2a depende del genotipo vírico del paciente y su peso corporal (véase Tabla 10). Duración del tratamiento: La duración del tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a para pacientes con hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes con infección por VHC de genotipo 1, en quienes puede determinarse el ARN de VHC en la cuarta semana, serán tratados durante 48 semanas, independientemente de la carga viral antes del tratamiento. En los pacientes con infección de genotipo 1, con baja carga viral inicial (CV) (≤ 800.000 UI/ml), o con infección de genotipo 4, que deviene en ARN de VHC negativo en la semana 4 y permanece negativo hasta la semana 24, deberá considerarse un tratamiento de 24 semanas, pero este lapso se puede asociar con mayor riesgo de posterior recidiva que el tratamiento de 48 semanas de duración. La tolerancia a la terapia combinada y los factores pronósticos adicionales, tales como el grado de fibrosis, debieran tomarse en consideración en estos pacientes cuando se decide la duración de su tratamiento. Debiera considerarse con mayor precaución la reducción del tratamiento en los pacientes con genotipo 1 y alta carga viral inicial (CV) ( > 800,000 UI/ml), que hayan negativizado a la semana 4 y se mantengan así en la semana 24, porque los limitados datos actualmente disponibles sugieren un efecto negativo sobre la respuesta virológica sostenida RVS (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes con infección por VHC de genotipos 2 o 3, y en quienes el ARN del VHC se detecta aún después de 4 semanas, deberán ser tratados durante 24 semanas, independiente de su carga viral antes del tratamiento. Se puede considerar un período de 16 semanas en pacientes seleccionados infectados por genotipos 2 o 3, que presenten baja carga viral basal y logren negativizar el ARN del VHC después de 4 semanas de tratamiento. No obstante, es posible que la tasa de recidiva después de 16 semanas de tratamiento sea mayor que después de 24 semanas (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). En estos pacientes, debe tenerse en cuenta la tolerancia a la terapia combinada, así como otros factores que influyen sobre el pronóstico, tales como el grado de fibrosis hepática, cuando se considera no mantener la duración estándar del tratamiento. En los pacientes con genotipos 2 o 3, con una elevada carga viral y detección negativa del ARN del VHC después de 4 semanas, se debe tener especial precaución al acortar la duración del tratamiento, porque esta situación podría afectar significativamente la respuesta virológica sostenida (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Los datos disponibles de pacientes con infección de genotipos 5 o 6 son limitados; por lo tanto, se recomienda el tratamiento combinado con 1.000/1.200 mg de ribavirina, durante un período de 48 semanas.


Fracaso terapéutico anterior en hepatitis C crónica: La dosis recomendada de Copegus en asociación con 180 mg de peginterferón alfa-2a es de 1.000 o 1.200 mg para pacientes con un peso corporal < 75 kg o ≥75 kg, respectivamente, independientemente del genotipo viral. Copegus debe tomarse en el transcurso de una comida. La duración terapéutica recomendada es de 72 semanas en los pacientes con infección de genotipos 1 o 4 y de 48 semanas en aquéllos con infección de genotipos 2 o 3. Coinfección VIH-VHC: La posología recomendada para Copegus, en asociación con 180 mg de peginterferón alfa-2a una vez por semana, es 800 mg diarios durante 48 semanas, sin considerar el genotipo. Todavía no se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del tratamiento combinado con dosis de ribavirina superiores a 800 mg diarios o con una duración inferior a las 48 semanas. Evaluación pronóstica de la respuesta virológica o de no-respuesta en pacientes no tratados anteriormente: En los pacientes con VHC de genotipo 1 que no responden al tratamiento con peginterferón alfa-2a, administrado en monoterapia o en asociación con ribavirina, en el curso de 12 semanas (sin disminución de los niveles de ARN del VHC por debajo de 50 UI/ml [equivalente a 100 copias/ml del genoma] o factor de disminución por lo menos igual al factor 100 [2 log10] en comparación con el valor basal), debe considerarse la suspensión del tratamiento. Sobre 96 pacientes con VHC de genotipos 2 o 3, 93 respondieron al tratamiento después de 12 semanas. En aquéllos tratados con peginterferón alfa-2a que no mostraron una respuesta virológica temprana durante las primeras 12 semanas de tratamiento, el pronóstico de respuesta virológica sostenida al continuarlo fue muy bajo ( < 5%) (véase Tabla 11).



Se ha constatado pronóstico desfavorable comparable en los pacientes coinfectados por VIH-VHC, que fueron tratados con peginterferón alfa-2a solo o en asociación con ribavirina (100% [130/130] y 98% [83/85], respectivamente). Se comprobó un pronóstico favorable en el 45% (50/110) de los pacientes coinfectados con el genotipo 1 del VHC y en el 70% (59/84) de aquellos coinfectados con VHC de genotipos 2/3, tratados con la terapia asociada. Evaluación pronóstica de la respuesta o de la no-respuesta en pacientes que anteriormente no habían respondido al tratamiento: En los pacientes que no habían respondido anteriormente al tratamiento y que, dentro de las 12 semanas, tampoco responden a la combinación de Copegus más peginterferón alfa-2a, se deberá considerar la discontinuación del tratamiento. En los no respondedores, tratados durante 72 semanas en un estudio clínico, la supresión viral durante el tratamiento (ARN del VHC no detectable, definido como ARN del VHC < 50 UI/ml) después de 12 semanas fue el mejor factor pronóstico de respuesta. El valor predictivo negativo de la supresión viral después de 12 semanas fue del 96% (324/339), y el valor predictivo positivo del 57% (57/100). Posología en asociación con interferón alfa-2a: Dosis recomendada: La dosis recomendada de Copegus, asociada con la solución inyectable de interferón alfa-2a, depende del peso corporal del paciente (véase Tabla 12). Duración del tratamiento: Basándose en los resultados de los estudios clínicos, la terapia combinada con interferón alfa-2a, se deberá administrar durante por lo menos seis meses. Los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC deberán ser tratados durante 48 semanas. La decisión de extender el tratamiento a 48 semanas en los pacientes infectados por otros genotipos del VHC, debiera estar fundamentada en otros factores pronósticos, tales como alta carga viral basal, sexo masculino, edad mayor de 40 años y evidencia de fibrosis avanzada o "fibrosis en puente".



Modificación de la dosis en función de las reacciones adversas: En caso de reacciones adversas o valores anormales de laboratorio durante el tratamiento con Copegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, es necesario modificar la dosis del producto, hasta que los eventos adversos hayan desaparecido. Para mayor información respecto de la modificación de la dosis, véanse también los prospectos de envase correspondientes a peginterferón alfa-2a y a interferón alfa-2a. En los estudios clínicos se elaboraron las directivas para la modificación de la dosis ante la presencia de reacciones adversas (véase Tabla 13). Si persistiera la intolerancia después del ajuste posológico, deberá suspenderse la administración tanto de Copegus, como de Copegus y peginterferón alfa-2a o de interferón alfa-2a. Ningún elemento indica que el pasaje a otro peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a o incluso a otra forma galénica de ribavirina mejoraría la tolerancia.


Dada la relación entre el tratamiento con ribavirina y la hemólisis, se desarrollaron guías específicas para los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. En ellos, es conveniente una reducción sostenida tanto de la dosis de Copegus como de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a hasta lograr una disminución de la hemoglobina > 2 g/dl durante un período de 4 semanas consecutivas. Además, la administración de ambos medicamentos debe ser interrumpida cuando el valor de la hemoglobina permanece por debajo de 12 g/dl después de 4 semanas de tratamiento con posología reducida. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad): La eficacia y la seguridad de Copegus no fueron evaluadas en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el tratamiento con Copegus en niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad): La edad no parece tener un efecto significativo sobre la farmacocinética de la ribavirina. Sin embargo, al igual que en los pacientes más jóvenes, se debe determinar el estado de la función renal antes de la administración de Copegus. Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de la ribavirina se modifica en los pacientes que presentan un trastorno de la función renal, dada la disminución del clearance aparente (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda controlar la función renal en todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento con Copegus, preferentemente mediante la determinación del clearance de creatinina. Copegus se debe utilizar en estos pacientes con extrema precaución y se deben considerar medidascorrectivas ante la aparición de cualquier evento adverso, incluyendo la interrupción del tratamiento si fuera necesario. Los niveles de hemoglobina deben ser estrechamente vigilados durante toda la duración del tratamiento y ajustar la dosis si fuera necesario (véanse Dosificación y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Modificación de la dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica: Los pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis crónica pueden recibir Copegus a razón de 200 mg por día (véanse Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). En un ensayo clínico en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis crónica, la mayoría de los cuales recibían factores de crecimiento hematopoyéticos, Copegus se administró en dosis de 200 mg por día. En este estudio, la exposición plasmática de ribavirina disminuyó aproximadamente un 20% en pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron dosis diarias de 200 mg en comparación con aquéllos con función renal normal tratados con dosis diarias estándares de 1.000/1.200 mg de Copegus. Pacientes sin hemodiálisis crónica: Un aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de ribavirina se observó con la posología recomendada en los pacientes cuya creatinina sérica era de > 2 mg/dl o el clearance de creatinina < 50 ml/min. A pesar de la reducción de dosis de Copegus a 600 o 400 mg por día en pacientes con insuficiencia renal sin hemodiálisis moderada a severa que no toleraban tales dosis y presentaban una exposición plasmática mayor a la ribavirina que los pacientes con función renal normal (clearance de creatinina > 80 ml/min) con dosis estándares de Copegus (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). En estos pacientes, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de Copegus no son suficientes como para que se puedan hacer recomendaciones posológicas. Aquéllos cuyo clearance de creatinina sea inferior a 50 ml/min no deben ser tratados con Copegus. En ellos, dializados o no, Copegus no debe ser iniciado (ni proseguido si el trastorno de la función renal sobreviene durante el tratamiento). La concentración de hemoglobina debe ser controlada estrechamente durante todo el tratamiento y la posología eventualmente adaptada (véanse Dosificación y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no afecta la farmacocinética de la ribavirina. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de Copegus en los pacientes con esta patología. La administración de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a está contraindicada en pacientes con cirrosis hepática descompensada u otras formas de hepatopatía grave.
Contraindicaciones
Consultar los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a para más información sobre las contraindicaciones de los dos principios activos. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Embarazo (véase Precauciones). Embarazo previsto o posible en las pacientes o en las parejas femeninas de pacientes masculinos tratados. Copegus no debe ser administrado sin que una prueba de embarazo inmediatamente antes del inicio del tratamiento arroje un resultado negativo. Mujeres durante la lactancia materna (véase Precauciones). Antecedentes de cardiopatías preexistentes graves, incluyendo a las cardiopatías inestables o no controladas, durante los seis meses previos (véase Precauciones). Hemoglobinopatías (por ejemplo: talasemia, drepanocitosis). Pacientes con insuficiencia renal crónica o clearance de creatinina < 50 ml/min (excepto que realicen hemodiálisis). Pegasys y la terapia combinada con Copegus están contraindicados en pacientes con descompensación hepática. Está contraindicada la iniciación del tratamiento con peginterferón alfa-2a en los pacientes coinfectados por el VHC y el VIH que tienen cirrosis hepática y Child-Pugh superior a 5, a menos que esta puntuación mayor sea el resultado de una hiperbilirrubinemia indirecta inducida por fármacos como atazanavir o indinavir y que todos los otros puntajes correspondan a una clasificación Child-Pugh igual a 1 (véase el prospecto de envase de peginterferón alfa-2a para la clasificación de Child-Pugh).
Reacciones adversas
Para más información sobre las reacciones adversas, consultar también los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada y no ocasionaron ninguna restricción de orden terapéutico. La naturaleza y frecuencia de estos episodios durante el tratamiento asociado concuerdan con los perfiles de tolerancia conocidos de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a, así como con el perfil de reacciones adversas vinculadas con la administración de ribavirina. Pacientes infectados por VHC con niveles normales de ALT: El perfil de seguridad de Copegus asociado con peginterferón alfa-2a en pacientes infectados por el VHC con tasas normales de ALT fue similar al observado previamente en pacientes con VHC con tasas elevadas de ALT. El tratamiento combinado durante 24 semanas es igualmente tan bien tolerado como el de 48 semanas (véase Tabla 16 columna VHC/ ALT-n). Asociación Copegus/interferón alfa-2a: En la Tabla 14 se detallan las reacciones adversas registradas durante los estudios comparativos (n = 49 en Roferón-A + ribavirina; n = 50 Roferón-A + placebo) en ≥ 4% de los pacientes tratados con ribavirina e interferón alfa-2a.


Las reacciones adversas detalladas a continuación se presentaron con una frecuencia de < 4% en los pacientes que recibieron el tratamiento asociado. Infecciones e infestaciones: Abscesos, infección por herpes simple, infecciones virales y fúngicas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Linfopenia. Trastornos endócrinos: Hipertiroidismo. Trastornos psiquiátricos: Amnesia, trastornos del pensamiento. Trastornos del sistema nervioso: Migraña, neuritis óptica, vértigo. Trastornos cardíacos: Fluctuaciones de la presión arterial, hipotensión. Trastornos vasculares: Enrojecimiento de las mejillas. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea y palpitaciones, rinitis y faringitis, sinusitis, traqueítis. Trastornos gastrointestinales: Queilitis, colitis, flatulencia, gastroenteritis, glositis, hemorroides, colon irritable, proctalgia. Trastornos hepatobiliares: Ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatitis seborreica, foliculitis, eritema, exfoliación cutánea. Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Artritis, artrosis, trastornos en los tendones. Trastornos renales y urinarios: Infecciones urinarias. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Trastornos de la próstata, menorragia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor de espalda, fatiga, edema, rigidez, escalofríos y reacciones inflamatorias en el sitio de la inyección. Asociación Copegus/peginterferón alfa-2a: La Tabla 16 presenta las reacciones adversas más frecuentes que sobrevienen en ≥ 10% de los pacientes tratados con Copegus y peginterferón alfa-2a. Pacientes no respondedores a un tratamiento anterior de la hepatitis C crónica: En un estudio clínico de más de 72 y 48 semanas de duración en pacientes que no habían respondido previamente a interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, el 12% de los pacientes del grupo de 72 semanas interrumpió el tratamiento con peginterferón alfa-2a y el 13% discontinuó Copegus, por efectos indeseables o valores anormales de laboratorio. En comparación, en el grupo de 48 semanas, el 6% suspendió el tratamiento con peginterferón alfa-2a y el de Copegus el 7%. Análogamente, en pacientes con cirrosis, la tasa de interrupción de peginterferón alfa-2a y Copegus fue mayor en el grupo tratado por 72 semanas (13% y 15%) que en el grupo tratado por 48 semanas (6% y 6%). Los pacientes que interrumpieron el tratamiento anterior por toxicidad hematológica fueron excluidos de este estudio. Otro estudio incluyó pacientes con fibrosis quística o cirrosis avanzada (puntaje Ishak entre 3 y 6), que no habían respondido a un tratamiento previo. El recuento de plaquetas en estos pacientes al comienzo del estudio había disminuido a menos de 50.000/mm3, y el tratamiento duró 48 semanas. Debido a la alta prevalencia de cirrosis/fibrosis avanzada y el bajo recuento inicial de plaquetas en los pacientes de este estudio, se compararon los hemogramas patológicos durante las primeras 20 semanas y se registraron las siguientes frecuencias: hemoglobina < 10 g/dl en el 26,3%, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 750/mm3 en el 30% y recuento de plaquetas < 50.000/mm3 en un 13% (véase Precauciones). Pacientes coinfectados por VHC y VIH: En los pacientes coinfectados por VHC y VIH, el perfil de efectos adversos clínicos de peginterferón alfa-2a (utilizado solo o en asociación con ribavirina) fue comparable al observado en los pacientes infectados solo por VHC. Se comprobó una disminución del recuento absoluto de células CD4+, que no siempre se produjo junto con una reducción del porcentaje de células CD4+, durante las cuatro primeras semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a. Esta disminución de células CD4+ fue reversible después de la reducción de la dosis o de la interrupción del tratamiento. La utilización de peginterferón alfa-2a no tuvo consecuencias negativas visibles sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento y en el período posterior de seguimiento. Existen datos limitados sobre seguridad (n = 31) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ < 200/ml (véase el prospecto de envase de peginterferón alfa-2a).


Los datos que figuran en la Tabla 16 provienen de tres estudios clínicos diferentes y por lo tanto, no puede establecerse entre ellos una comparación directa. En el estudio sobre el tratamiento asociado de peginterferón alfa-2a y Copegus, los síntomas gripales y los trastornos gastrointestinales fueron registrados como eventos aislados, no así en el estudio sobre la terapia combinada de interferón alfa-2a y Copegus.


Los efectos adversos mencionados a continuación sobrevinieron con una frecuencia ≥ 2%, pero < 10%, en los pacientes con infección por VHC o coinfección por VHC/VIH en tratamiento asociado de Copegus y peginterferón alfa-2a. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Linfadenopatía, anemia, trombocitopenia. Trastornos endócrinos: Hipotiroidismo, hipertiroidismo. Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: Trastornos de la memoria, disgeusia, parestesia, hipoestesia, temblor, distimia, distimia emocional, nerviosismo, agresividad, disminución de la libido, impotencia, migraña, mareo, hiperestesia, pesadillas, síncope, intento de suicidio, psicosis y alucinaciones. Trastornos oculares: Visión borrosa, xeroftalmía, inflamación ocular, dolor ocular (véase Precauciones). Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo, otalgia. Trastornos cardíacos: Palpitaciones, edema periférico, taquicardia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Infecciones de las vías respiratorias, dolor de garganta, rinitis, rinofaringitis, sinusitis, neumonía, sensación de opresión torácica, disnea de esfuerzo, epistaxis, candidiasis bucal, bronquitis. Trastornos gastrointestinales: Gastritis, flatulencia, sequedad bucal, úlcera bucal, hemorragia gingival, gingivitis, queilitis, constipación, estomatitis, disfagia, glositis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Afecciones cutáneas, eczema, psoriasis, urticaria, fotosensibilidad, aumento de la sudoración, sudoración nocturna, síndrome de ruborización (sofocos). Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor óseo, dolor de espalda, dolor en la nuca, calambres musculares, debilidad muscular, dolores de la musculatura esquelética, artritis. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Síntomas gripales, malestar general, escalofríos, rubor, herpes simple, dolor torácico, sed. Al igual que con otros interferones alfa, los siguientes efectos adversos graves se observaron en ocasiones raras en ensayos clínicos en los pacientes tratados con la asociación peginterferón alfa-2a/Copegus o interferón alfa-2a/Copegus: Infección respiratoria baja, infección cutánea, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), manifestaciones autoinmunes (por ejemplo, púrpura trombocitopénica idiopática, tiroiditis, psoriasis, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico), intento de suicidio, psicosis y alucinaciones, neuropatía periférica, retinopatía, neuropatía óptica, pérdida de visión, otitis externa, endocarditis, arritmias, fibrilación auricular, pericarditis, angina de pecho, hemorragia cerebral, neumonía intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar, úlcera gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, trastornos de la función hepática, esteatosis hepática, colangitis, neoplasma hepático maligno, úlcera de la córnea, miositis, sarcoidosis, coma y sobredosis. En un estudio clínico (NV15801), se observaron intenciones suicidas o tentativas de suicidio en el 1% de los pacientes (5/451) que recibieron Copegus asociado con peginterferón alfa-2a. En los pacientes con conductas suicidas se interrumpió el tratamiento. Los siguientes efectos adversos se observaron en pacientes coinfectados por VHC y VIH tratados con peginterferón alfa-2a más ribavirina (frecuencia de ≥ 1%, pero ≤ 2%): Hiperlactatemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad emocional, apatía, acúfenos, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. En casos muy raros, los interferones alfa, peginterferón alfa-2a incluido, pueden provocar una pancitopenia con anemia aplásica, cuando se los emplea en monoterapia o en combinación con ribavirina. Valores de laboratorio: En los estudios clínicos de Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, la mayoría de los resultados de los estudios de laboratorio anormales retornaron a los valores normales luego de la modificación de la dosis (véase Dosificación). El efecto adverso típico de la ribavirina es la hemólisis. Hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con Copegus 1.000/1.200 mg en asociación con peginterferón alfa-2a presenta disminución de la concentración de hemoglobina a < 10 g/dl. Durante el tratamiento combinado con interferón alfa-2a, esta proporción llega hasta el 19%. Cuando se administraron 800 mg de Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, sólo el 3% de los pacientes mostraron niveles de hemoglobina < 10 g/dl. Es poco probable que la disminución de la hemoglobina conduzca a una interrupción del tratamiento. En la mayoría de los casos, la disminución de la hemoglobina se produjo en una fase temprana del tratamiento y se estabilizó simultáneamente con el aumento compensatorio de los reticulocitos. La mayoría de los casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia fueron leves (Grado 1 de la OMS). Se observaron modificaciones en los valores de laboratorio de Grado 2 de la OMS en hemoglobina (4%), leucocitos (24%) y trombocitos (2%). Se registró neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos (RAN): 0,749 - 0,5 x 109/l), así como neutropenia severa (RAN: < 0,5 x 109/l) en el 24% (216/887) y el 5% (41/887) de los pacientes tratados durante 48 semanas con 1.000/1.200 mg de Copegus en asociación con peginterferón alfa 2a. En casos muy raros, los interferones alfa, incluyendo peginterferón alfa-2a, pueden estar asociados a pancitopenia con anemia aplásica, cuando se utiliza en monoterapia o en asociación con ribavirina. Se observó aumento de la concentración de ácido úrico y de los valores indirectos de bilirrubina vinculados con hemólisis en algunos pacientes tratados con Copegus en asociación con peginterferón alfa 2a o interferón alfa-2a. Los valores se normalizaron dentro de las 4 semanas de finalizado el tratamiento. Esta alteración sólo se asoció con síntomas clínicos (gota aguda) en casos infrecuentes (2/755). Valores de laboratorio de pacientes coinfectados por VHC y VIH: Los efectos adversos hematológicos como neutropenia, trombocitopenia y anemia se observaron claramente con mayor frecuencia en pacientes coinfectados con VHC/VIH, pero generalmente fueron controlados con un ajuste de la dosis o la administración de factores de crecimiento. Sólo en raras ocasiones fue necesaria la interrupción del tratamiento. Se verificó una disminución del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm3 en el 13% de los pacientes en monoterapia con peginterferón alfa-2a y en el 11% de los que recibieron terapia combinada. Se comprobó disminución del recuento de plaquetas por debajo de 50.000 células/mm3 en el 10% de los pacientes tratados en monoterapia con peginterferón alfa-2ª y en el 8% de aquellos que recibieron terapia combinada. Se observó anemia (concentración de hemoglobina < 10 g/dl) en el 7% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en el 14% de los tratados con la asociación. Experiencia poscomercialización: En el período poscomercialización, se reportaron muy raramente casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritroblastopenia (aplasia pura de células rojas) y comportamiento agresivo que puede estar dirigido contra terceros (pensamiento homicida), así como convulsiones, pérdida de la capacidad auditiva, parálisis facial, angioedema y reacciones anafilactoides, durante el tratamiento asociado de peginterferón alfa-2a y ribavirina, Raramente se informó deshidratación durante la asociación de Copegus con interferones alfa. Al igual que con la monoterapia, se informó desprendimiento seroso de la retina durante la combinación de Copegus con peginterferón alfa-2a. Al igual que con otros interferones alfa, se han informado casos de rechazo de trasplante renal y hepático con peginterferón alfa-2a en monoterapia o en la terapia combinada con Copegus. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de Copegus al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.
Precauciones
En lo que respecta a Precauciones y advertencias, véanse los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a. Basándose en los resultados de los estudios clínicos, el uso en monoterapia de ribavirina es ineficaz para el tratamiento de la hepatitis C crónica. Copegus no debe ser utilizado solo. Teratogénesis: Véanse Fertilidad, embarazo y lactancia y Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad. Antes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar exhaustivamente al paciente sobre el riesgo teratogénico de ribavirina, la necesidad de emplear continuamente un método anticonceptivo eficaz, la posibilidad de que éste fracase y las consecuencias posibles del embarazo si se produce durante el tratamiento con ribavirina. Pacientes de sexo femenino: Copegus no debe administrarse a las mujeres embarazadas (véase Contraindicaciones). Debe prestarse especial atención para evitar el embarazo de las pacientes. El tratamiento con Copegus no debe iniciarse hasta obtener una prueba de embarazo con resultado negativo inmediatamente antes de iniciar la terapia. Por consiguiente, es decisivamente importante que las mujeres en edad fértil y sus respectivas parejas se sometan a una anticoncepción eficaz, durante todo el tratamiento y en el transcurso de los 6 meses posteriores a su finalización; además, durante ese lapso las pacientes deberán realizarse mensualmente las pruebas de embarazo habituales (véase Fertilidad, embarazo y lactancia). Si el embarazo ocurriera durante el tratamiento o en el lapso de los 6 meses posteriores a la interrupción del mismo, se deberá informar a la paciente en detalle sobre el riesgo significativo de teratogénesis de la ribavirina para el feto. Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas: Se debe prestar especial atención para evitar el embarazo en las parejas femeninas de los pacientes tratados con Copegus. Por consiguiente, se deberá aconsejar a los pacientes y a sus parejas en edad fértil que empleen un método anticonceptivo eficaz, durante el tratamiento con Copegus y en el lapso de los 6 meses posteriores a su finalización. A los pacientes cuyas parejas estén embarazadas se les requerirá que utilicen un preservativo, durante la relación sexual, a fin de prevenir cualquier liberación de ribavirina en la vagina. Carcinogénesis: Los resultados de diversos estudios in vivo e in vitro sobre genotoxicidad indican que ribavirina es mutagénica. Asimismo, tampoco se ha podido descartar la posibilidad del efecto carcinogénico de ribavirina (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Hemólisis: Hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con Copegus 1.000/1.200 mg en asociación con peginterferón alfa-2a mostró una disminución de la hemoglobina a < 10 g/dl. Durante la terapia de combinación con interferón alfa-2a, esta proporción fue del 19%. Cuando se les administró a los pacientes 800 mg de Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, sólo el 3% mostró un descenso de la hemoglobina a < 10 g/dl. Aunque la ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, una anemia potencialmente relacionada con la administración de ribavirina puede conducir a un deterioro de la función cardíaca o a una exacerbación de los síntomas de la enfermedad coronaria, o ambos. Por eso, Copegus debe administrarse con precaución en los pacientes con enfermedad cardíaca preexistente (véase Contraindicaciones). La función cardíaca se debe evaluar antes de iniciar el tratamiento y controlar clínicamente durante el mismo, que se suspenderá en caso de presentarse algún empeoramiento (véase Dosificación). Se reportó aparición de pancitopenia (disminución neta en el número de células en sangre de los glóbulos rojos, neutrófilos y plaquetas) y depresión de la médula ósea, durante las 3 - 7 semanas después del uso concomitante de ribavirina y azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible dentro de las 4 a 6 semanas después de la interrupción de la terapia anti-VHC y azatioprina asociada y los síntomas no reaparecieron durante la reexposición a cada uno de estos tratamientos por separado (véase Interacciones). Trastornos cardiovasculares: Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, y/o isquemia de miocardio o infarto de miocardio y/o arritmias cardíacas preexistentes o concomitantes, deben ser controlados estrictamente. Se recomienda que a los pacientes con cardiopatías simultáneas se les realice un electrocardiograma antes del tratamiento, así como varias veces durante el mismo. Por lo general, las arritmias cardíacas, primordialmente las supraventriculares, responden a la terapéutica convencional; pero es probable que requieran la suspensión del tratamiento anti-VHC. La asociación de Copegus y de peginterferón alfa-2a en pacientes con hepatitis C crónica que no hayan respondido a un tratamiento anterior, no ha sido suficientemente estudiada en los pacientes que discontinuaron la terapia previa a causa de efectos adversos hematológicos. Antes de tratar a estos pacientes, el médico debería considerar cuidadosamente los riesgos y los beneficios de un retratamiento. Receptores de un trasplante de órgano: La seguridad y efica

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