Prospecto CLOFAZIC®

Composición
Cada frasco ampolla contiene: Clofarabina 20 mg. Cloruro de sodio. Agua para inyección c.s.p. 20 ml.
Farmacología
Mecanismo de acción: la clofarabina es un antimetabolito análogo de nucleósido purínico. Se cree que su actividad antitumoral se debe a 3 mecanismos: Inhibición de la ADN polimerasa a, que da lugar a una terminación de la elongación de la cadena de ADN y/o de la síntesis / reparación del ADN. Inhibición de la ribonucleósido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitos celulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP). Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otros factores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos no proliferativos. Clofarabina es citotóxica e inhibe el crecimiento celular para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas tanto hematológicas como de tumores sólidos. Farmacocinética: La farmacocinética de la clofarabina se estudió en 40 pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria. Se incluyó a los pacientes en un estudio de eficacia y seguridad de fase I (n=12) o en dos estudios de eficacia y seguridad de fase II (n=14/ n=14) y se les administraron dosis múltiples de clofarabina mediante perfusión intravenosa. 2 La perfusión intravenosa de 52 mg/m2>D> de clofarabina generó una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de superficie corporal. Sin embargo, la Cmáx es inversamente proporcional al peso del paciente, por lo que en los niños pequeños la Cmáx alcanzada al final de la perfusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 Kg al que se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m2. Por consiguiente, se debe considerar el uso de tiempos más prolongados de perfusión en los niños de peso < 20 Kg. La eliminación de clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y de excreción extrarrenal. Alrededor del 60% de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de 24 horas. Las tasas de aclaramiento de la clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas de filtración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan como mecanismos de eliminación renal. No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de la clofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminación extrarrenal siguen sin conocerse. No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes con LLA y con LMA ni entre varones y mujeres. No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a la clofarabina o a la clofarabina trifosfato y la eficacia o la toxicidad en esta población.
Indicaciones
Tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos de 1 a 21 años de edad, que han presentado una recidiva o son refractarios al tratamiento tras haber recibido un mínimo de dos regímenes de tratamiento previos y para los que no existe ninguna otra opción terapéutica con la que se prevea una respuesta duradera. No se han realizado estudios aleatorizados que demostraran un aumento de la supervivencia u otro beneficio clínico.
Dosificación
La terapia debe ser iniciada y controlada por un médico oncólogo especialista en el tratamiento de pacientes con leucemias agudas. Pacientes Pediátricos (de 1 a 21 años): La dosis recomendada es de 52 mg/m2 de superficie corporal al día, administrados mediante infusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas, durante 5 días consecutivos. El área de superficie corporal se debe calcular utilizando el peso y la estatura real del paciente antes del inicio de cada ciclo. Los ciclos de tratamiento se deben repetir cada 2 a 6 semanas (contado a partir del inicio del ciclo previo) tras la recuperación de la hematopoyesis normal (es decir, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 x 109/l) y de la función orgánica basal. Puede ser necesario disminuir la dosis un 25% en aquellos pacientes que presenten efectos tóxicos significativos (ver más adelante). En la actualidad, existe poca experiencia con respecto al tratamiento de pacientes con más de 3 ciclos terapéuticos. La mayoría de los pacientes que responden a la clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento. Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento. Preparación de la solución: Dosis recomendada: Clofarabina debería filtrarse mediante un filtro para jeringa estéril de 0,2 mm y luego diluirse con Dextrosa al 5% ó cloruro de sodio al 0,9%, antes de la infusión intravenosa (IV) hasta lograr una concentración final de entre 0,15 mg/ml y 0,4 mg/ml. La solución resultante puede almacenarse a temperatura ambiente pero debe emplearse dentro de las 24 horas de preparada.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la clofarabina o a alguno de sus constituyentes. Pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro de la función hepática. Se debe interrumpir la lactancia antes, durante y después del tratamiento con clofarabina.
Reacciones adversas
Los efectos adversos más comunes después del tratamiento con clofarabina independientemente de la causalidad fueron síntomas del aparato digestivo (vómitos, náuseas y diarrea) y efectos hematológicos (anemia, neutropenia y neutropenia febril e infección, leucopenia y trombocitopenia). Los que necesitan atención médica. Incidencia más frecuente: Anemia, bacteriemia, celulitis, disnea, neutropenia febril, hematuria, herpes simple, hiperbilirrubinemia, aumento de la TGO y la TGP, hipertensión, hipotensión, infección, ictericia, insuficiencia ventricular izquierda, leucopenia, neutropenia, candidiasis oral, derrame pleural, neumonía, distres respiratorio, sepsis, infección por estafilococos, trombocitopenia, reacción transfusional. Incidencia desconocida: Síndrome de extravasación capilar. Los que necesitan de atención médica solo si continúan o son molestos: Dolor abdominal, anorexia, ansiedad, disminución del apetito, dolor lumbar, constipación, contusión, tos, aumento de la creatininemia, dermatitis, depresión, diarrea, mareos, piel seca, edemas, epistaxis, eritema, fatiga, rash cutáneo, sangrado gingival, cefaleas, hepatomegalia, infección en el sitio de la inyección, irritabilidad, letargo, inflamación de mucosas, mialgia, náuseas, dolor de caderas, eritrodisestesia palmoplantar, petequias, prurito, fiebre, somnolencia, dolor de garganta, temblores, vómitos, disminución del peso.
Advertencias
Clofarabina deberá administrarse bajo la supervisión de un médico calificado especializado en el uso de tratamientos antineoplásicos. Clofarabina es un antineoplásico muy potente que presenta reacciones hematológicas y no hematológicas severas. Por ello es preciso controlar los siguientes parámetros en los pacientes que se encuentren recibiendo tratamiento con clofarabina: Recuentos sanguíneos completos y recuentos plaquetarios completos con regularidad y con mayor frecuencia en aquellos pacientes que desarrollen citopenias. Control de la función hepática y renal antes de y durante el período de tratamiento activo y después de la terapia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con clofarabina en caso de que se produzca un incremento sustancial de los niveles de creatinina o de bilirrubina. Vigilancia del estado respiratorio, la presión arterial, el equilibrio hídrico y el peso durante todo el período de 5 días de administración del fármaco e inmediatamente después del mismo. Deberá tenerse en cuenta la posibilidad de la supresión de la función medular. Ésta suele ser reversible y dosis dependiente. Es probable que con la indicación de clofarabina se aumente el riesgo de infección y sepsis severa como resultado de la disminución de la función medular. Debido a la potente actividad citotóxica de la clofarabina hay una rápida reducción de las células leucémicas periféricas que puede producir los síntomas y signos de lisis tumoral así como también síntomas de liberación de citoquinas (taquipnea, taquicardia, hipotensión y edema pulmonar) que puede desencadenar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), síndrome de extravasación capilar y disfunción orgánica. En estos casos se debe indicar la administración de líquidos para infusión IV durante los cinco días de administración de clofarabina para reducir los efectos de la lisis tumoral y otras reacciones adversas. Debería administrarse allopurinol si se espera hiperuricemia. Clofarabina debería discontinuarse inmediatamente en caso de signos o síntomas clínicamente significativos de SIRS y/o síndrome de extravasación capilar, cualquiera de los cuales puede ser fatal, y se debería considerar el uso de esteroides, diuréticos y albúmina. Clofarabina puede restablecerse cuando el paciente esté estable, generalmente con una reducción de dosis del 25%. En pacientes tratados con Clofarabina, se ha observado supresión severa de médula, incluso neutropenia. Al iniciar el tratamiento, la mayoría de los pacientes en los estudios clínicos tuvo deterioro hematológico como manifestación de leucemia. Debido a la condición inmunocomprometida preexistente de estos pacientes y a la neutropenia controlada que puede resultar del tratamiento con Clofarabina, los pacientes se encuentran con un riesgo incrementado de infecciones oportunistas severas. El monitoreo hematológico cuidadoso durante la terapia es importante y se debería evaluar la función hepática y renal antes del tratamiento con Clofarabina y después de él debido a la excreción predominantemente renal de Clofarabina ya que el hígado es un órgano blanco para la toxicidad producida por Clofarabina. El estado respiratorio y la presión sanguínea deberían monitorearse de cerca durante la infusión de Clofarabina. Insuficiencia hepática y renal: Clofarabina no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática y renal. En dichos pacientes, debería emplearse con la mayor precaución. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Carcinogénesis: Clofarabina no ha sido estudiada en cuanto a su potencial carcinogénico. Mutagénesis: Presenta actividad clastogénica en la prueba de aberración cromosómica in vitro y en la prueba in vivo en el micronúcleo de la rata. No mostró actividad mutagénica. Fertilidad: Estudios efectuados en ratones, ratas y perros han demostrado efectos adversos relacionados con la dosis sobre los órganos reproductores masculinos. En ratones macho que recibieron dosis intraperitoneales (IP) de 3 mg/Kg/día (9 mg/m2/día aproximadamente 17% de la dosis clínica recomendada basada en mg/m2>D>), se informó degeneración testicular y de los túbulos seminíferos y atrofia. Los testículos de ratas que recibieron 25 mg/Kg/día (150 mg/m2/día, aproximadamente 3 veces la dosis clínica recomendada en mg/m2) en un estudio de infusión IV de seis meses mostraron degeneración bilateral del epitelio seminífero con retención de espermátidas y atrofia de las células intersticiales. En un estudio de infusión IV de 6 meses efectuado en perros, se observó degeneración celular de la epidermis y degeneración del epitelio seminífero en los testículos en perros que recibieron 0,375 mg/Kg/día (7,5 mg/m2/día, aproximadamente el 14% de la dosis clínica recomendada basada en mg/m2). En ratones hembra a 75 mg/Kg/día (225 mg/m2/día, aproximadamente 4 veces la dosis humana recomendada basada en mg/m2), la única dosis administrada a ratones hembra, se observó degeneración o atrofia del ovario y apoptosis de la mucosa uterina. Se desconoce el efecto sobre la fertilidad humana. Embarazo: Clofarabina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Clofarabina fue teratogénica en ratas y conejos. La toxicidad del desarrollo (reducción del peso corporal del feto y aumento de la pérdida postimplante) y aumento de incidentes de malformaciones y variaciones (aspectos externos evidentes, tejidos blandos, osificación retardada y esquelética) se observaron en ratas que recibieron 54 mg/m2/día (que equivale aproximadamente a la dosis clínica recomendada basada en mg/m2). No hay estudios bien controlados y adecuados en mujeres embarazadas que utilicen clofarabina. Si esta droga se utiliza durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras toma este medicamento, la paciente debería estar informada acerca del posible daño al feto. Se debería aconsejar a las mujeres en edad reproductiva que eviten el embarazo mientras reciben tratamiento con clofarabina. Lactancia: Se desconoce si clofarabina o sus metabolitos son excretados en leche humana. Debido al potencial para tumorigenicidad demostrado para clofarabina en estudios animales y el potencial para reacciones adversas serias, las pacientes tratadas con clofarabina no deberían amamantar.
Interacciones
No se han realizado estudios formales de interacciones con clofarabina hasta la fecha. No obstante, no se conoce ninguna interacción clínicamente significativa de la clofarabina con otros medicamentos o pruebas de laboratorio. La clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a sus efectos tóxicos. Por ello, se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales, así como de aquéllos que se eliminen mediante secreción tubular, especialmente durante el período de administración de 5 días del fármaco. Asimismo, se debe evitar, siempre que sea posible, el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos. Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardíaca.
Conservación
A temperatura ambiente entre 15°C y 30°C. La solución diluida puede guardarse hasta 24 horas a temperatura ambiente (ver preparación de la solución).
Sobredosificación
No se han descrito casos de sobredosis. No obstante, es de esperar que entre los posibles síntomas de sobredosis se encuentren náuseas, vómitos, diarrea y depresión grave de la médula ósea. Hasta la fecha, la dosis diaria máxima 2 administrada a seres humanos ha sido de 70 mg/m durante 5 días consecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA). Los efectos tóxicos observados en estos pacientes fueron, entre otros, vómitos, hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas y exantema maculopapular. No existe un antídoto específico. Se recomienda suspender inmediatamente la terapia, observar cuidadosamente al paciente e instaurar las medidas de apoyo pertinentes. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666. (011) 4962-2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648. (011) 4658-7777.
Presentación
Envase conteniendo 1 y 4 frascos ampolla de 20 mg en 20 ml de solución.
Revisión
Diciembre 2010.

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